Fortbildungskurs Klinische Diabetologie der DDG 8. Oktober2012 Insulin: Physiologie und Pathophysiologie des Kohlenhydratstoffwechsels

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1 Fortbildungskurs Klinische Diabetologie der DDG 8. Oktober2012 Insulin: Physiologie und Pathophysiologie des Kohlenhydratstoffwechsels Thomas Meissner Universitäts Kinderklinik Düsseldorf DDG Kurs 2012

2 Gliederung anstieg nach Kohlenhydrataufnahme Glukagonund Insulin als wichtige Regulatoren des Kohlenhydratstoffwechsels Kohlenhydratstoffwechsel: Postprandial und Fasten Insulinwirkung Pathogenese des Typ 2 Diabetes Disposition Index Hypoglykämie im Kindesalter Differentialdiagnosen der Hypoglykämie

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5 Gastric emptying rate is an important determinant of postprandial glycemia. Aronoff S L et al. Diabetes Spectr 2004;17: Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.

6 Insulin and glucagon secretion: nondiabetic and diabetic subjects. Aronoff S L et al. Diabetes Spectr 2004;17: Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.

7 Postprandial glucose flux in nondiabetic controls. Aronoff S L et al. Diabetes Spectr 2004;17: Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.

8 Insulin & Glukagon als wichtige Regulatoren Postprandial: Insulin überwiegt Fasten: Glukagon dominiert Oxidation Glykogen Synthese Lipogenese Protein Synthese Glykogenolyse Glukoneogenese Ketogenese

9 Stoffwechsel im Fastenzustand Glukoneogenese Lipolyse Plasma Glukagon Basales Insulin aufnahme in die Peripherie

10 Stoffwechsel postprandial Glykolyse Freie FS Lipogenese Glukagon Plasma Postprandiales Insulin aufnahme in die Peripherie

11 Wichtige Stoffwechselwege GLUT4 G 6 P Acetyl CoA Pyruvat GLUT2 FS Synthese Lipolyse Freie FS Lipogenese Triglyzeride Glykogensynthese Glykogen Glykogenolyse Laktat Ketogenese Ketolyse G 6 P Pyruvat Aminosäuren glukoplastische Acetyl CoA Glukoneogenese Citratzyklus Freie FS Protein Aminosäuren (AS) GLUT4 Ketonkörper Glykogen Protein AS G 6 P G 1 P

12 Wichtige Stoffwechselwege Insulinwirkung GLUT4 G 6 P Acetyl CoA Pyruvat TG Lipase GLUT2 Insulin Freie FS FS Synthese Freie FS Triglyzeride Aminosäuren (AS) GLUT2 AS Protein Alanin Glykogen Acetyl CoA G 6 P Cholesterin Pyruvat Aminosäuren (AS) GLUT4 FS-Synthese Glykogen Protein AS G 6 P G 1 P

13 Insulinwirkung auf Zellen: Insulin ist das Hormon des Überflusses Hauptorgane sind: Leber Skelettmuskel Fettgewebe Sinn: Speicherung von Energie(Wachstum)

14 Anabole Wirkung des Insulins Aminosäuren Insulinrezeptor Freie Fettsäuren Aminosäuren Protein Triglyzeride Freie Fettsäuren Glykolyse/Oxidation Glykogen Insulin fördertdie Syntheseund Speicherungvon Kohlenhydraten, Lipidenund Protein Stimulation Hemmung

15 Regulation des stoffwechsels im Hepatozyten Glut2 Insulin Rezeptor Glukokinase Glykogen G 6 P G 6 Pase Glykogen synthase SREBP F 1,6 Pase PFK Stimulation PEPCK PK GENEXPRESSION Zellkern Pyruvat Hemmung HNF/FoxA PGC1 Mitochondrium Citrat Citrat Lyase Acetyl CoA Malonyl CoA Acyl CoA ACC FAS Regulation durch Synthese von Enzymen und Steigerung der Enzymaktivität: Insulin stimuliert die Expression von Genen der Glykolyse und Fettsäuresynthese (in blau) Insulin inhibiert die Expression der glukoneogenetischen Enzyme (in rot) Effekte werden über Transcriptionsfaktoren und Cofaktoren vermittelt: Sterol regulatory element binding protein(srebp) 1, Hepatic nuclear factor(hnf) 4, Forkhead protein family(fox), PPARγ Co activator 1 (PGC1) Regulation der Enzymaktivität durch Phosphorylierung: Glykogensynthase und Citratlyase(in grün)

16 Schema der Pathogenesis der diabetischen Ketoazidose (DKA) und der hyperglykämischen hyperosmolaren Entgleisung (HHS). Relativer Insulinmangel verminderte Insulinwirkung Absoluter Insulinmangel Peripheres Gewebe (Muskel) Protein Aminosäuren (AS) Proteolyse Glukagon Cortisol Katecholamine Wachstumhormon Freie FS Lipolyse Triglyzeride Fettgewebe Glykogen Ketonkörperbildung Glukoneogenese/ Glykogenolyse Hyperglykämie Hyperketonämie Osmotische Diurese Ketoazidose HHS DKA

17 Pathogenese des Typ 2 Diabetes Fettsäuren Glyzerin Adipokine Vergrößerte intraabdominale Fettdepots Vermehrte Lipolyse Adipokine Fettsäuren Leber: Vermehrte Glukoneogenese Insulinresistenz Fettsäuren Dauerstimulation Muskel: verminderte aufnahme Pankreas: gestörte Insulinsekretion Typ 2 Diabetes

18 Natürlicher Verlauf des Typ 2 Diabetes Gestörte toleranz Diabetes Insulinsekretion Betazellfunktionsstörung Normales Insulin Postprandiale Blutglukose Normale Blutglukose 4 7 Jahre Diagnosestellung des Diabetes

19 Disposition Index Hyperbolisches Verhältnis zwischen Insulinsekretion und Insulinsensitivität Normale toleranz (grün) Gestörte toleranz (gelb) T2D (rot) Insulinsekretion passt sich der Insulinsensitivität an, um die Werte im Normbereich zu halten (folgt dem weißen Pfeil). Erhöhtes Risiko für T2D: Übergang von normaler toleranz zum T2D ist durch eine abnorme Nüchternglukose und/oder gestörte toleranz gekennzeichnet (schwarze Pfeile).

20 Hypoglykämie im Kindesalter

21 Ursache von Hypoglykämien im Säuglings-und Kindesalter und deren Leitsymptome Ursache Endokrinologische Störungen Hyperinsulinismus Hypopituitarismus Nebennierenrindeninsuffizienz Kohlenhydratstoffwechselstörungen Leberglykogenosen Glykogensynthasemangel Hereditäre Fruktoseintoleranz Fettsäurestoffwechselstörungen Fettsäureoxidationsstörungen Störung der Ketolyse Ketotische Hypoglykämie Leitsymptom Rez. hypoketotische Hypoglykämie Hormonmangel, z.b. Kleinwuchs, Hypothyreose, etc. M. Addison; Allgemein Abgeschlagenheit, Schwäche Hypoglykämie, Hepatomegalie Nüchternhypoglykämie, Ketose, Hyperglykämie postprandial Erbrechen, Koma, Krampfanfälle, Hepatopathie nach fruktosehaltiger Kost Hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Rhabdomyolyse Ketoazidose, hyperketotische Hypoglykämie Limitierte Fastentoleranz, ketotische Hypoglykämie

22 Dauer des Fastentests nach Alter Alter <6 Monate 6-8 Monate 9-12 Monate 2. Lebensjahr 3-7 Jahre >7 Jahre Dauer 8h 12h 16h 18h 20h 24h Orientierende Diagnostik in der Hypoglykämie Blutgasanalyse, Freie Fettsäuren β Hydroxybutyrat Laktat Ammoniak Acylcarnitine Insulin, Cortisol, Wachstumshormon Weitere Laborparameter je nach klinischem Verdacht: Blutbild, CRP, Elektrolyte, Phosphat, Leber und Nierenwerte, CK, Harnsäure, Triglyceride Aminosäuren im Plasma Ggf. toxikologische Untersuchungen.

23 Hypoglykämie (<45 mg/dl) + Ketonkörper oder nicht adäquat Ketonkörper Lactat (>2 mmol/l) Hepatopathie FFS Lactat FFS FFS normal FFS isolierte Hepatomegalie ohne Hepatomegalie Hyperinsulinismus Hypopituitarismus (< 1. Lebensjahr) NNR Insuffizienz Störungen der FS Oxidation oder der Ketogenese Carnitinmangel Glykogenose Typ III Hypopituitarismus (> 1. Lebensjahr) ketotische Hypoglykämie Glykogenosen Typ VI und 0 Glykogenose Typ I Organoazidopathien Glukoneogenesedefekte Fruktose 1,6 Bis phosphatase Mangel Ketolysedefekte Atmungskettendefekte Organoazidurien Hereditäre Fruktoseintoleranz Oxidationsstörungen langkettiger FS Tyrosinämie Typ I Synopsis von möglichen Erkrankungen bei typischen Laborkonstellationen in der Hypoglykämie, Abkürzungen: erniedrigt, erhöht, FFS freie Fettsäuren, FS Fettsäuren, NNR Nebennierenrinde

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