Kalorische Restriktion und Intervallfasten in der Diabetesprävention Ergebnisse aus Mausstudien

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1 Kalorische Restriktion und Intervallfasten in der Diabetesprävention Ergebnisse aus Mausstudien Annette Schürmann, Department of Experimental Diabetology DIfE Member of the Leibniz Association

2 Zunehmendes Problem der Adipositas in den letzten Jahren Nahrungsaufnahme Aktivität Aktuell: Adipositas: Übergewicht: Normalgewicht: Untergewicht 20.8% 37.4% 40.4% 1.4%

3 Zunahme der Zahl Übergewichtiger geht einher mit dem Anstieg an Typ-2-Diabetikern Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1, ): Diabetesdiagnose: 7.2 % der Erwachsenen (18 79 Jahre) Absolute Zunahme von 2 % zum letzten nationalen Survey (1998) Dunkelziffer: 2 7 %

4 Die wichtige Rolle von Insulin für die Regulation des Zuckerstoffwechsels Insulin Glucose Glucose Glucose GLUT2 Kir6.2 K + Glucokinase Langerhans- Insel Glucose ATP ADP Glycogen Ca 2+ LEBER G6P Glucose Glucokinase Glucose Insulin PANCREATISCHE -ZELLE Glucose Glucose

5 Insulinwirkung in Muskel und Fettzellen Insulin rezeptor Insulin P P PI3-K P IRS1/2 IRS1/2 PDK1 P PKB/Akt Glucose GLUT4- vesikel P FKHR P GSK3 GLUT4- vesikel FKHR Genexpression Glycogen-Synthese

6 Als Folge von Adipositas entstehen Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes Life style Hepatic glucose production Hyperplasia Islet cell apoptosis β-cell loss Lipolysis Fatty acids Adipokines VLDL-TG Hepatokines Islet cell proliferation Insulin resistance Type 2 diabetes Genetic predisposition Fatty acid oxidation Glucose uptake Joost and Schürmann, Mamm Genome (2014)

7 Wichtige Rolle der Leber bei der Entstehung der Insulinresistenz und des Typ-2-Diabetes Insulin IRS-1/2 Fettsäuren Fettsäuretransporter DAG PKCε Lipolyse de novo Lipogenese Fettspeicherung (Triglyceride) Hepatisch Glucoseproduktion Dysfunktion der Langerhans-Inseln

8 Die New Zealand Obese (NZO) Maus, ein Modell zur Untersuchung des Metabolischen Syndroms Adipositas Hyperglykämie Körpertemperatur Insulinresistenz Futteraufnahme Energieverbrauch + Freiwillige Aktivität Dyslipoproteinämie Gewicht ENERGIE BILALANZ + Gewicht Hypertonie Typ-2-Diabetes Ortlepp et al., Eur. J. Clin. Invest. 30: (2000)

9 Faser-haltige Diäten vermindern das Körpergewicht und die Blutgluosekonzentrationen der NZO-Maus 60 Ist die um ca. 10% reduzierte Futteraufnahme verantwortlich für die positiven Effekte? Body weight (g) Blood glucose (mmol/l) Age (weeks) control cellulose resistant starch beta-glucan control cellulose resistant starch beta-glucan Age (weeks)

10 Kalorische Restriktion und Intervallfasten schützen vor Typ-2-Diabetes Food access Cal.Restr.(-10%) Ad libitum Intermittent Fasting Cal.Restr.(-10%) AL CR IF Light Dark Light Time (h) Dark 6 Diabetes Prevalence (w 14): AL 43% CR 0% IF 0% Baumeier et al., BBA (2015)

11 Kalorische Restriktion und Intervallfasten steigern die metabolische Flexibilität Respiratory Quotient Carbohydrate Oxidation Lipid Oxidation Control Cal.Restr.(-10%) Intermittent Fasting Baumeier et al., BBA (2015)

12 Kalorische Restriktion und Intervallfasten erhöhen den Lipidstoffwechsel RQ Glycerol / Fat Mass (µg ml -1 g -1 ) *** ** *** AL CR IF Time after CL 316,243 injection (min) * * ** * * AL CR IF Time after CL 316,243 injection (min) ** Baumeier et al., BBA (2015)

13 Verbesserung der Insulinsensitivität durch Intervallfasten Oral glucose tolerance test Fasting Insulin (µg/l) AL: ad libitum CR: caloric restriction IF: intermittent fasting Baumeier et al., BBA (2015)

14 Intervallfasten erhöht die Fettoxidation im glykolytischen Muskel und reduziert so die Menge an toxischen Metaboliten Baumeier et al., BBA (2015)

15 Intervallfasten vermindert die hepatische Fettakkumulation und die Aktivierung der Protein kinase Cε 16:0 16:0 16:0 16:1 16:0 18:0 16:0 18:1 16:0 18:2 16:1 18:2 18:0 18:0 18:0 18:1 18:1 18:1 18:1 18:2 20:4 16:0 20:1 18:0 20:1 18:1 22:3 16:0 20:4 18:0 22:5 16:0 22:6 16:0 40:1 40:2 40:3 40:4 40:5 40:6 40:7 DAG (nmol / g tissue) DAG (nmol / g tissue) Insulin AL CR IF AL: ad libitum CR: caloric restriction IF: intermittent fasting PKCε E-Cadherin Akt/PKB downstream signals PI3K IRS-1/2 PKCε Ceramides FA oxidation DGAT MGAT DAG MAG LcACoA Baumeier et al., BBA (2015) TAG FA ATGL HSL Glycerol

16 Kalorische Restriktion und Intervallfasten verändern die Proteinzusammensetzung von Fetttropfen AL CR IF LD MIF FABP5 LD: lipid droplet AL: ad libitum CR: caloric restriction IF: intermittent fasting Baumeier et al., BBA (2015)

17 Positive Effekte von Fasten auf das Diabetes-Risiko Toxische Lipidintermediate in der Leber Diabetes-Risiko HOCH Genetische Prädisposition und Lebensstil Kalorische Restriktion und Fasten Diabetes-Risiko GERING Lipidtropfenzusammensetzung Lipidtropfenassoziierte Proteine Lipidtropfen Metabolische Flexibilität Baumeier et al., Adipositas (2015)

18 Rolle von Estrogen auf das Diabetesrisiko Diabeteprävalenz in Woche SD HFD 74% SD: 3% Fett HFD: 15% Fett 40 (60% Fett) 20 0% 5% 2-5% OVX E 2 SHAM Worin unterscheiden sich NZO-Weibchen, die einen T2D entwickeln von denen, die gesund bleiben? Vogel et al., Horm Metab Res (2013)

19 Gibt es Unterschied in der Fettverteilung? SD (9% fat) vs. HFD (60% fat) CT [weeks] Hitachi-Aloka LCT-200 Subcutane ous fat Subcutaneous fat Abdominal muscle Visceral fat Mouse abdominal area in the region of lumbar vertebra Lubura et al. Am. J. Physiol (in press)

20 Die Fettverteilung von diabetischen und nicht-diabetischen Tieren unterscheidet sich nicht 0,50 Total fat 0,40 Visceral fat Total fat [g] 0,40 0,30 0,20 0,10 Visceral fat [g] 0,30 0,20 0,10 0,00 SD HFD diabetic HFD non diabetic 0,00 SD HFD diabetic HFD HFD non diabetic transiently hyperglycemic week 10 week 16 week 22 0,08 Subcutaneous fat Subcutaneous fat [g] 0,06 0,04 0,02 0,00 SD HFD diabetic HFD HFD non diabetic transiently hyperglycemic Lubura et al. Am. J. Physiol (in press)

21 Mit der Kenntnis des Leberfettgehalts in Woche 10 lässt sich das Diabetesrisiko in Woche 22 voraussagen diabetic non diabetic Lubura et al. Am. J. Physiol (in press)

22 NZO-Weibchen mit Diabetesrisiko zeigen erhöhte Diacylglycerol- Konzentrationen in der Leber Diabetesresistant (DR) Diabetes prone (DP) Relative expression to Tbp CD36 Relative expression to Tbp MGAT1 Fatty acids CD36 LcACoA Glycerol MGAT MAG DGAT DAG TAG Lubura et al. Am. J. Physiol (in press)

23 Bedhandlung mit Estrogen reduziert den Leberfettgehalt und schützt vor einer Hyperglykämie DP Control DP Estrogen Diabetes prone control (DP C) Diabetes prone estrogen (DP E) Oral glucose tolerance test (week 18) Lubura et al. Am. J. Physiol (in press)

24 Zusammenfassung Fettakkumulation in der Leber vermindert die Insulinsensitivität und erhöht das Diabetesrisiko Insulin IRS-1/2 PKCε FABP5 MIF,? Fatty acids CD36 LcACoA MGAT MAG DAG DGAT TAG Glycerol β-zellverlust Estrogen Kalorische Restriktion Intervallfasten Typ-2-Diabetes

25 Acknowledgements Matthias Blüher (Leipzig) Jörg Heeren (Hamburg) Hans-Georg Joost (DIfE) Reinhart Kluge (DIfE) Matthias Tschöp (Munich) Department of Experimental Diabetology Christian Baumeier Deike Hesse Marko Lubura Mandy Stadion Robert Schwenk Heike Vogel NEUROTARGET