Block: Infektionen, Entzündungen und. Autoimmunerkrankungen Autoimmunerkrankungen

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1 Block: Infektionen, Entzündungen und Autoimmunerkrankungen Autoimmunerkrankungen Albrecht Bufe Autoimmunisierung Autoimmunisation gegen körpereigene antigene Substanzen (sog. Autoantigene) gerichtete Immunisierung mit Bildung von Autoantikörpern und spezifisch sensibilisierten B- und T-Lymphozyten. Ursachen: Aufhebung der normalerweise gegenüber körpereigenen Geweben bestehenden Immuntoleranz infolge von Störungen der Selbst -Erkennung bzw der Kontroll- und Regulationsmechanismen des Immunsystems zur Begrenzung von Autoimmunreaktionen. 1

2 Typ-I Autoimmunreaktion (Sofortreaktion) Typ-II Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-III Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-IV Autoimmunreaktion (Spätreaktion) Typ-I Autoimmunreaktion (Sofortreaktion) Typ-II Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-III Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-IV Autoimmunreaktion (Spätreaktion) 2

3 Typ-II Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Phagozytose Komplementreaktion Zytolyse Erythrozyt oder Thrombozyt Autoimmune thrombozytopenische Purpura Thrombozyt Autoantigen: Integrin GpIIb:IIIa Autoantikörper erkennen das Integrin auf Thrombozyten und lösen eine Komplementreaktion aus. Thrombozyten werden zerstört und die Patienten entwickeln eine Purpura, d.h. vor allem Petechien, und neigen zu einer verlängerten Blutungszeit. 3

4 Myasthenia Gravis Synapse Autoantigen: Acetylcholinrezeptor, Antikörper erkennen den Acetylcholinrezeptor, es folgt Endozytose des Antikörper-Rezeptor-Komplexes und Abbau im Lysosom. Zusätzlich verstärkter Abbau des Acetylcholins durch die Esterase, keine Aktivierung der Postsynapse durch Neurotransmitter und verminderte Signalübertragung an der Synapse. FOLGE: schlaffe Lähmung. Typ-I Autoimmunreaktion (Sofortreaktion) Typ-II Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-III Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-IV Autoimmunreaktion (Spätreaktion) 4

5 Typ-III Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Komplementreaktion Autoantigene Immunkomplexe Lokale oder systemische Entzündungsreaktion Patientenvorstellung Es stellt sich eine 22 jährige Asiatin vor. Sie leidet in unregelmäßigen Perioden unter Fieber und Abgeschlagenheit. Zudem weißt die Haut an Gesicht und Rumpf Erytheme auf. Wobei auffällt, das die Beschwerden häufig nach intensivem Sonnenkontakt auftreten. Wenig später stellen sich Gelenkbeschwerden ein (systemisch,diffus). Während der Untersuchung bemerken Sie das die Endglieder des Mittel- und Ringfingers sehr blass bis bläulich erscheinen. 5

6 Augenscheinliche Auffälligkeiten Systemischer Lupus erythematodes Immunkomplexe Autoantigene: DNA, Histone, Ribosomen, Antikörper erkennen verschiedene Autoantigene aus unterschiedlichsten Zellen und bilden Immunkomplexe. Weil DNA, Histone und Ribosomen in vielen Zellen bei dieser Erkrankung ständig zur Verfügung stehen, können sich auch ständig Immunkomplexe bilden. Diese lagern sich in Gelenken, in den Nierengefäßen und in anderen Organen ab, induzieren eine Komplementreaktion und die resultierende Entzündungsreaktion. 6

7 Typ-I Autoimmunreaktion (Sofortreaktion) Typ-II Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-III Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-IV Autoimmunreaktion (Spätreaktion) 7

8 Typ-IV Autoimmunreaktion (Spätreaktion) IFN-g, Chemokine, TNF-a, IL-3, GM-CSF Zytokine TNF-Rezeptor CD40 Lokale Entzündungsreaktion Antigenspezifische Th1-Zellen Insulinabhängiger Diabetes mellitus Zytotoxische oder Th1-Zellen Autoantigene: Insulin produzierende b-zellen Es haben sich spezifische, zytotoxische aber auch Th1 Zellen gebildet, die entweder die b-zellen direkt lysieren oder eine Entzündungsreaktion durch die Freisetzung von Mediatoren auslösen. Sind 80% der b-zellen zerstört, fällt der Insulinspiegel soweit ab, dass der Blutzucker nur noch unzureichend verstoffwechselt werden kann und eine Hyperglykämie entsteht. Diese führt kurzfristig zum Schock, langsfristig zur Schädigung verschiedener Organe wie der Augen, der Nieren, des Herzens und der Haut. 8

9 Insulinsekretion Typ-I Diabetes Hauptsächlich Störung der Insulinproduktion Hyperglykämie Glukoseverwertung Typ-II Diabetes Primär: Störung der Glukoseverwertung Sekundär: Störung der Insulinproduktion K+ Ca 2 + ATP-sensitiver K+ Kanal Depolarisation Ca 2 + Membranpotential abhängiger Ca 2 + Kanal ATP/ADP Insulinsekretion Mitochondrium Pyruvat Kern Transkriptionsfaktoren GLUT2 Glucose Glucose-6-Phosphat Glucokinase Glucose Glukose induziert Insulinsekretion in den ß-Zellen des Pankreas 9

10 Insulinrezeptor Glucose Phosphorilierung Translokation GLUT4 Glucose Hexokinase II Glucose-6-Phosphat Protein 3-Kinase Signaltransduktion Proteinsynthese Glykogensynthese Glucosetransport Methabolismus und Speicher Insulin induziert Stoffwechsel und Glukoseverwertung in verschiedenen Zellen, z.b. Muskelzellen ß-Zell Masse Immunologischer oder infektiologischer TRIGGER Typ-I Diabetes 100 % Genetische Prädisposition Autoimmunreaktion Progressiver Verlust der Insulinproduktion Offener Diabetes 50 % 20 % KEIN Diabetes Diabetes Geburt Lebenszeit 10

11 HLA-Genotyp und Anfälligkeit für Autoimmunerkrankung Krankheit Rel. Risiko HLA-Allel Spondylitis ankylosans 87, 4 % B27 Goodpasture Syndrom 15,9 % DR2 SLE 5,8 % DR3 Diabetes Mellitus 3,4 % DR3 und DR4 Myasthenia gravis 2,5 % DR3 Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464 Genstruktur des humanen HLA-Systems 11

12 Virusinfektion Insulinsekretion - Insulin - Glutamat Decarboxylase - Tyrosin Phosphatase - Phogrin (Insulin Granulaprotein) ß-Zelle Zerstörung der ß-Zellen und Freisetzung von Autoantigenen Antigen Präsentierende Zelle (APZ) Antigen Proteasen APZ T-Zell-Peptide MHC-Moleküle T-Zelle 12

13 Mechanismen der peripheren Toleranz Nicht aktivierte T-Zelle Aktivierte T-Zelle Apoptose Cytokine Cytokine CD28 CD4 CD28 CD80 CD4 Barriere (anatomisch) CD80 CD28 CD80 FAS FAS- Ligand Normal Ignoranz Deletion Mechanismen der peripheren Toleranz Nicht aktivierte T-Zelle Nicht aktivierte T-Zelle IL-10 TGF-ß CD152 CD4 CD4 CD80 CD4 T-regulatorische Zelle (Tr-Zelle) Inhibition Supression 13

14 Aufhebung der Toleranz Freisetzung von großen Mengen Antigen durch Zellzerstörung, z.b. bei einer Virusinfektion Aktivierung von einer großen Population von Th1 Zellen durch Superantigen Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a) durch mikrobielle Produkte Virus, Toxine oder Chemikalien zerstören ß-Zellen, die damit Antigene freisetzen Antigene werden von APZ aufgenommen, T-Zellen präsentiert; Th1-Zellen aktivieren Monozyten und NK-Zellen, die ihrerseits die ß-Zellen zerstören (Granzyme, INOS) TNF-a und IL-1 lösen eine lokale Entzündung aus. Tc-Zellen zerstören ß-Zellen direkt über Zytotoxine oder Aktivierung der Apoptose (über FasL) 14

15 Insulitis Tc-Zelle (CD8+) Th1-Zelle (CD4+) Inverse Beziehung zwischen Infektionen und Autoimmunerkrankungen oder Asthma (Bach J.F NEJM ) Inzidenz Infektionen Inzidenz Autoimmunerkrankungen Hepatitis A Morbus Crohn Typ-I Diabetes 50 Masern Tuberkulose 200 Rheumatisches Fieber Multiple Sklerose Asthma

16 Faktoren, die eine Entwicklung von Autoimmunerkrankungen begünstigen Gene (HLA) Autoimmunerkrankung Immunregulation (Toleranz) Umwelt (Infektionen, Antigene) Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Primär gestörte Negativselektion im Thymus (T-Zellen) oder im Knochenmark (B-Zellen) 16

17 Im Thymus findet die Reifung und die Selektion der Thymozyten, der späteren T-Zellen statt. Thymozyten Corticoepitheliale Zellen Niedrige Affinität, Überleben, Positive Selektion Cortex MHC I & II Keine oder hohe Affinität, Apoptose, Negative Selektion Niedrige Affinität, Überleben, Positive Selektion Medulla MHC I & II + Autoantigene Hohe Affinität, Apoptose, Negative Selektion Reifer Lymphozyt Dendritische Zellen Klonale Selektion Autoantigene Beseitigung (Apoptose) unreifer B-Zellen, die mit SELBST-Antigenen reagieren, durch klonale Selektion Fremdantigen Fremdantigen 17

18 Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Störungen der peripheren Toleranz Fehlende Expression Überexpression Inhibition fehlt Aktivität verstärkt Davidson, A. (2001) N Engl J Med. 345:

19 Defekte bei Zytokinexpressionen, die mit Autoimmunität assoziiert sein können Davidson, A. (2001) N Engl J Med. 345: Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope 19

20 Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope Antikörper gegen ß-hämolysierende Streptokokken erkennen auch ein Antigen auf Herzzellen Herz Akutes rheumatische Fieber nach einer Mandelentzündung durch Streptokokken Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope Antikörper gegen OspA auf Borrelia burgdorferi kreuzreagieren mit LFA-1a auf aktivierten T-Zellen T-Zelle Outer surface protein A (OspA) Die Lyme Arthritis entsteht Monate nach einer erfolgreich behandelten Borreliose. Es sind keine Borrelien mehr nachzuweisen, aber es kommt zu einer lokalen Entzündungsreaktion in verschiedenen Geweben, vor allem aber in den Gelenken (Synovia). LFA-1a 20

21 Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope Es gibt gleichzeitig auch spezifische Th1 Zellen gegen OspA-LFA-1a Mimotope (T-Zell-Peptide) Cytokine TNF- Rezeptor CD40 Cytokine TNF- Rezeptor CD40 OspA-Peptide Borrelien LFA-1a- Peptide LFA-1a Spezifische OspA-Th1-Zellen werden durch mimotope LFA-1a Peptide aktiviert, die während der Entzündungsreaktion des Gelenks verstärkt anfallen. Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Rolle der MHC/HLA Moleküle bei Autoimmunreaktionen 21

22 HLA-Genotyp und Anfälligkeit für Autoimmunerkrankung Krankheit Rel. Risiko HLA-Allel Spondylitis ankylosans 87, 4 % B27 Goodpasture Syndrom 15,9 % DR2 SLE 5,8 % DR3 Diabetes Mellitus 3,4 % DR3 und DR4 Myasthenia gravis 2,5 % DR3 Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464 Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Einfluß von Umweltfaktoren 22

23 Einfluß von Umweltfaktoren Auto-Antikörper gegen Typ IV Kollagen erkennen Antigene in Niere, Lunge, im Innenohr. Niere Rauchen Lunge Goodpasture Syndrom: befällt bei Rauchern vor allem die Lunge, weil Rauchen Bronchialzellen schädigt und damit die Basalmembran für die Autoantikörper zugänglich macht. Einfluß von Umweltfaktoren Auto-Antikörper gegen Anti- Neutrophiles-Cytoplasma-Antigen (ANCA) = Serin-Protease in Neutrophilen. Infektion Neutrophiler Granulozyt Aktivierung der Erkrankung Wegnersche Granulomatose: Ist eine Entzündung der Gefäße, die im Rahmen von Infektionen erst aktiviert wird. Die Autoantikörper können vor einer Infektion nachgewiesen werden, ohne dass sie Symptome hervorrufen. 23

24 canca Neutrophiler Granulozyt Infektion Aktivierung der Erkrankung TNF-a und IL-1 Autoantikörper Serin- Protease 24

25 IL-1 & IL-8 Fas IFN-g Fas-Ligand VCAM-1 IL-1 TNF-a APOPTOSE canca-fluoreszenz-nachweis 25

26 Sinusitis Maxillaris Purpura 26

27 Gangrän Folge der c-anca Vaskulitis ist die Bildung von GRANULOMEN in der Lunge 27

28 Organisation der Granulome in der Lunge von Patienten mit Wegener s Granolomatose Immunkomplexe Symptome bei Wegener Granulomatose Nasenschleimhaut (90%): Ulcera, Blutungen, parasinusidal Schmerzen Lunge (95%): Husten; Hämoptysis (Bluthusten); Dyspnea (restriktive Ventilationsstörung); später Fibrose und Dystelectasen Haut (46%): Purpura, Papeln, Vesikeln, subkutane Knoten Niere (77%): Glomerulitis, Hämaturie, Proteinurie, später Störung der Nierenfiltration 28

29 CT der Lunge mit multiplen, cavitären Infiltraten Therapie und Prognose Therapie: 1-2 mg/kg KG Glukokortikoide 2mg/kg KG Cyklophosphamid 0,2 2,5 mg/kg KG Methotrexat Prognose: früher fatal, heute > 90% erleben eine Verbesserung, 75% eine komplette Remission 29

30 Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Rolle der T-Zellprogrammierung (Tregs und TH17-Zellen) Efffektor Zellen T-naive Th1 Zelluläre Abwehr, Inflammation T-naive Th2 Humorale Abwehr, Inflammation T-naive Treg Toleranz, Anti-inflammation 30

31 T-Zellsubtypen und Funktionen Tc1-Zelle Th1-Zelle Th2-Zelle Cytotoxine Cytokine TNF- Rezeptor TNF- Rezeptor CD40 Virusinfizierte Zelle Intrazelluläre Bakterien Antigen-spezifische B-Zelle T-regulatorische Zellen T-naive Treg IL-10 und TGFß Inhibition Th1 Th2 31

32 Th17 Zellen IL-1ß/TGFß/IL23 T-naive Th17 IL-17, IL-21 und IL22 Neutrophiler Granulozyt 32

33 Homing bei Multipler Sclerose Inflammation Blut-Hirnschranke Homing- Rezeptor Ronsohoff RM. Nov Nature 462:41-42 Th17-Zellen 33