HTK Neuroonkologie Hirnmetastasen: was nun? - F896

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1 AN1 Mannheim 23. September 2010 HTK Neuroonkologie Hirnmetastasen: was nun? - F896 Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen NCT Heidelberg Abteilung Neuroonkologie Wolfgang Wick

2 Folie 1 AN1 General comments: 1. Can we put the slides on the template being used for the meeting? This is a flat blue, unbranded background 2. Can we edit the slides for English at a later stage? 3. Would you like us to redraw and restyle figures and diagrams? 4. In general, to align with regulatory considerations and ensure there are no issues with publishing data, we would prefer that all references used are to published articles rather than 'in press' or 'in preparation' Andy Noble;

3 Hirnmetastasen solider Tumoren : Epidemiologie Inzidenz: >170,000 Pat. in den USA/Jahr Primärtumor Häufigkeit (%) Intervall (Mo.) kleinzellig ,5 Adeno-Ca Plattenepithel-Ca 30 0,2 Mamma-Ca Melanom Nierenzell-Ca Bronchial-Ca Kolorektales Ca

4 Hirnmetastasen solider Tumoren parenchymatöse Metastasen nicht-adhärente leptomeningeale Metastasen solide leptomeningeale Metastasen

5 Hirnmetastasen solider Tumoren: therapieund prognoserelevante Befunde bei 2/3 ist der Primärtumor bekannt bei 1/3 ist die ZNS-Metastase Teil der Erstmanifestation bei 50% der Patienten liegt nur eine Hirnmetastase vor bei Mamma-Ca (v.a. HER2/Neu+ und ER-; OR 2,84 (Pinder et al. ASCO 2007) und Nierenzell-Ca kommen häufig solitäre Hirnmetastasen vor Prognosefaktoren (Gaspar et al. 1997, Morris et al. 2004, Nieder & Metha 2009) <65 J., KPS 70%, kontrollierter syst. Tumor: mülz 7.1 Monate KPS <70%: mülz 2.3 Monate Alle anderen: mülz 4.2 Monate

6 Hirnmetastasen solider Tumoren: Therapieentscheidungen gemäß Histologie Zahl der Metastasen Kontrolle der systemischen Erkrankung Neurologische Funktion Modalitäten Operation Radiotherapie Medikamentöse Systemtherapie

7 Belastung durch Hirnmetastasen Schwerwiegende physische, kognitive und psychische Symptome Neurologische und kognitive Defizite Persönlichkeits- und Stimmungsänderungen Epileptische Anfälle Allg. Symptome erhöhten intrakraniellen Drucks, z.b. Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit/Erbrechen Vermiderte Lebensqualität durch die (neue) Manifestation der Grunderkrankung, ihre Komplikationen und die unerwünschten Therapiefolgen Geringe therapeutische Optionen

8 Studien zur lokalen Therapie mittels Resektion singulärer Metastasen Tumor Pat.-Zahl Therapie Diverse (kont.) WBRT vs. WBRT + OP mülz (Mo.) J-ÜLZ (%) Vorteil für Komb. Autoren 5 Patchell et al Diverse (kont.) WBRT vs. WBRT + OP Vecht et al Melanom (unkont.) WBRT WBRT + OP OP Fife et al Diverse (kont.) WBRT vs. WBRT + OP Mintz et al Weitere nicht-randomisierte Studien, die einen Vorteil der zus.resektion nahelegen Cochrane Review 2005: zusätzliche OP verlängert Überlebenszeit Fazit: Mehrheit der Daten und Metanalyse sprechen für den Wert einer Kombination aus Resektion und Ganzhirnbestrahlung

9 Randomisierte Studien zur Therapie mit Radiochirugie/stereotaktischer Radiotherapie Max. tolerierte Dosen 24 Gy (kleiner 2 cm), 15 Gy (3-4 cm) Mit einer WBRT gut kombinierbar (Fuller et al., 1992) Tumor Pat.-Zahl Therapie Diverse Diverse WBRT vs. WBRT + RC WBRT vs. WBRT + RC mülz (Mo.) Rez.rate nach 1 Jahr (%) Vorteil für Komb Autoren Kondziolka et al Andrews et al Fazit: die Daten sprechen für den Wert einer Kombination aus fokaler Einzeit-RT und Ganzhirnbestrahlung Fokale RT und Operation bisher nicht direkt verglichen

10 Indikationen für lokale Therapie bis zu 3 (?) Metastasen guter AZ, stabiler oder behandelbarer extrakranieller Befund (RPA 1 nach Gaspar et al. 1997); Lebenserwartung mind. 6 Monate bei mehreren Metastasen wenn Lebensqualitätsverbesserung erwartet werden kann Kein äußerst strahlen-/chemosensibler Tumor (z.b. Lymphom, SCLC)

11 Hirnmetastasen solider Tumoren: Rolle der medikamentösen Therapie? Steroidtherapie ist wichtig zur Symptomkontrolle (2-3 x 8 mg Dexamethason für 5 d, dann reduzieren) Antiepileptische Medikation nur nach Anfall, nicht prophylaktisch; Therapie vorzugsweise mit nicht-enzyminduzierenden AEDs (Levetiracetam, Gabapentin) Grundsätze der Chemotherapie bei soliden Primärtumoren Chemotherapie spielt (noch) eine untergeordnete Rolle nur sinnvoll bei ausreichendem Allgemeinzustand und Lebenserwartung Einsatz im Rezidiv nach OP und RT oder im Rahmen der Therapie systemischer Tumoren

12 Wahl der Chemotherapie: pathophysiologische Überlegungen Blut-Hirn-Schranke NICHT intakt Liquorspiegel von Pharmaka ohne prädiktive Bedeutung für das Ansprechen von Hirnmetastasen Blutgefäße der Hirnmetastasen exprimieren im Gegensatz zu normalen Hirngefäßen kein Multidrug-Resistance-Gen, das Resistenz gegen Doxorubicin, VP16 und andere Chemotherapeutika vermittelt >>> Behandlung mit Chemotherapeutika, die auch bei Metastasen des gleichen Tumors außerhalb des Gehirns eingesetzt werden; Wahl eines Medikaments NUR wg. ZNS-Gängigkeit nicht sinnvoll

13 Chemotherapie: Zielgerichtete Therapie NSCLC EGFR-Blocker Erlotinib zugelassen Einzelne Berichte auch über Ansprechen von Hirnmetastasen (RR 10%; mpfs 3 Mo mit Gefitinib; Ceresoli et al. 2004) Her2/Neu-positives Mamma-Ca gehäuftes Auftreten von Hirnmetastasen unter Herceptin (Bendell et al. 2003; Gabos et al. 2006) mit Lapatinib weniger Hirnmetastasen als ohne (4:11); in erster Hirnmetastasen-Studie Stabilisierung nur bei 18% der Patienten im Rezidiv nach RT (Lin et al. 2008) plus weitere Studien Nierenzellkarzinom Temsirolimus (Torisel) in der Zulassungsstudie mit Hirnbeteiligung (Hudes et al. 2007) >>Aktuelle Studien mit Sunitinib und Sorafenib bei Hirnmetastasen div. Tumoren

14 Chemotherapie: Zielgerichtete Therapie II Metastasierung von Mamma-Ca und Lungen-Ca geht mit Neoangiogenese einher VEGF als wichtigster Mediator ist im Liquor von Patienten mit Meningeosis neoplastica deutlich erhöht (Herrlinger et al. 2004) Einsatz von VEGF(R)-Blockern (Antikörper oder TK- Inhibitoren) sinnvoll; VEGF(R) im Serum als Surrogatparameter >>Aktuelle Studien zur Wirksamkeit von Sunitinib (VEGFR-, PDGFR-Blocker) bei Hirnmetastasen

15 Ganzhirnradiotherapie Op+WBRT vs. OP: Rezidivrate reduziert (70% gegenüber 18%) und geringere Inzidenz von neurologisch verursachten Todesfällen (Patchell et al. JAMA 1998) Schlußfolgerung: WBRT könnte die Lebensqualität und die neurologische Funktion verbessern? Fraktionierung: 30 Gy (10 x 3 Gy), mit guten progn. Faktoren 40 Gy (20 x 2 Gy) Indikationen: Palliation Konsolidierung um neurol. Morbidität zu verringern? Prophylaktisch bei NSCLC/Brustkrebs bei kurativem Ansatz Ausnahme: Lymphome Ausgangslage für die EORTC 22952/26001 und die NOA-06 Studie

16 EORTC 22952/26001 Einschlußkriterien General performance status 2 on WHO-scale (at randomization) Single or up to 3 brain metastases, confirmed by an enhanced MRI (which was recommended to be done within 3 weeks) before radiosurgery or surgery Histological confirmation of brain metastasis and/or primary tumor or other metastases outside the brain Two categories of patients Stable systemic cancer for the last 3 months, independent how stabilisation has been achieved and defined as absence of symptomatic and/or radiologic progression outside the brain Asymptomatic synchronous primary tumour without metastases outside the CNS or patients with unknown primary tumour Patients who received surgery Complete surgical resection Patients who will receive radiosurgery The diameter of metastases before radiosurgery not exceeding 3.5 cm if single and 2.5 cm if multiple In case of absence of tumor outside the brain (unknown primary tumor) or if the primary tumor or other metastases were diagnosed more than 4 years ago, a stereotactic biopsy of the brain metastasis must be performed

17 EORTC 22952/26001 Statistische Annahmen Primary endpoint: Time to deterioration of the WHO performance status to WHO > 2 Secondary endpoints: OS, PFS, time to intra-/extracranial progression, QoL To demonstrate that WBI improves survival with PS 2 rate at 6 months by 11% (HR=0.714); i.e. from 50% to 61% 280 events were needed to provide 80% power for demonstrating such difference with a 2-sided 5% significance level However, as the event rate in the control arm was lower than anticipated (60% event free instead of 50% anticipated), the total number of patients was reviewed when the study accrual was close to completion and was increased from 340 originally in the protocol to 359 (to observe a sufficient number of events).

18 EORTC 22952/26001 Schlußfolgerungen Kein Unterschied im mül mit PS 2 (p>0.1) Kein Unterschied im mül Längeres PFÜ mit WBRT (p=0.002, stratifiziert für Op. vs RT) Reduktion der intrakraniellen Progression (Gray Test: p<0.0001) für aktuelle und neue Metastasen Diskussion Primärer Endpunkt verfehlt WBRT für alle Subgruppen nicht mehr gerechtfertigt Risiko-adaptierter Ansatz Wie gut sind die neurokognitiven Untersuchungen? Korrelation Neurokognition mit Progression Notwendigkeit einen einfachen, schnellen validierten Neurokognitionstest zu implementieren

19 EORTC 22952/26001 Perspektiven Subgruppenanalyse der Studie erforderlich Systemtherapien vereinzelt Aktivität bei: Temozolomid, RSR13, Motexafingadolinium sowie Lapatinib Zielgerichtete Therapie: Brustkrebs-ZNS-Metastasen: Paclitaxel und Bevacizumab (Labidi et al. 2009) Kolorekatale Tumore: Berichte zu Bevacizumab (Bashkara und Eng 2008) Melanome: in der N047A Phase II Studie wöchentliches Paclitaxel und 14-tgl. Bevacizumab starb ein Patient nach 8 Zyklen (Perez et al. 2009) Aktuelle Cediranib-Studie bei Lungentumoren (inkl. NSCLC) Medical need unbestritten?kombinationstherapien Herausforderungen an die neuroradiol. Bildgebung wegen der mögl. Verschleierung der Befunde und der Diagnose durch antiangiogene (=BBB-abdichtende) Therapien

20 Zusammenfassung: Metastasentherapie Behandlungsziel: Palliation, Verbesserung des neurologischen Status Therapie: Richtet sich nach der Gesamtprognose des Patienten Wert der bisherigen Studien fraglich: Therapie eines Symptoms nicht einer Krankheitsentität fehlende Kontrollen Lokale Therapie (und Ganzhirnstrahlentherapie) sind die wichtigsten Bausteine Bei gutem AZ ist auch im Rezidiv eine Chemotherapie sinnvoll. Die Wahl der Substanz sollte sich primär nach der Wirksamkeit beim jeweiligen Primärtumor richten.