Nierenzellkarzinom (RCC)

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1 Nierenzellkarzinom (RCC)

2 Merkmale des RCC! Das RCC ist eine Krebserkrankung, die im Drüsenepithel der Niere entsteht (d. h. ein Adenokarzinom), meist in der Nierenrinde! Das RCC macht 85 % aller malignen Nierentumore aus 1! Die übrigen 15 % sind Wilms-Tumore, Übergangszellkarzinome, Sarkome und andere seltenere Tumore Die vier Haupttypen des RCC werden nach der Morphologie eingeteilt, 2 der häufigste Subtyp ist das klarzellige RCC Klarzellig Papillär Chromophob Sammelrohr Anderer Typ <1% <1% 4% 83% 12% Adenokarzinom = im Drüsengewebe entstehender maligner Tumor 1 Motzer RJ et al. NEJM 1996; 335: Cheville JC et al. Am J Surg Pathol 2003; 27:

3 Merkmale des RCC: Lokalisierung Primäre Ursprungsstellen der histologischen Typen des RCC Klarzelliges und papilläres RCC Rinde Bowman- Kapsel Chromophobes RCC Mark Nierenkörperchen Proximaler Tubulus Glomerulus Distaler Tubulus Sammelrohr Sammelrohr- RCC Henle-Schleife

4 Merkmale des RCC: Verschiedene histologische Typen Klarzellig Papillär Chromophob Sammelrohr Modifiziert nach Linehan WM et al. J Urol 2003; 170:

5 RCC: Risikofaktoren! Genetische Risikofaktoren 1 VHL-(von Hippel-Lindau-)Syndrom! VHL Tumorsuppressor Chromosom 3p24-25 Hereditäres papilläres Nierenkarzinom (HPRC)! c-met Protoonkogen Chromosom 7q31-34 Hereditäre Leiomyomatose RCC (HLRCC)! Fumarathydratase (FH) Gen Chromosom 1q Birt-Hogg-Dubé-(BHD-)Syndrom! BHD Tumorsuppressor Chromosom 17p11.2! Weitere Risikofaktoren für die Entwicklung eines RCC 2 sind Adipositas Rauchen Hypertonie Nierentransplantation und Dialyse Bestrahlung 1 Linehan WM et al. J Urol 2003; 170: Vira MA et al. BJU Int 2007; 99: Lipworth L et al. J Urol 2006;176 :

6 Epidemiologie des RCC! Häufigkeit: Nierenzellkarzinome sind in Deutschland die dritthäufigsten Tumore des Harn- und Geschlechtssystems (Urogenitalsystem)! Altersverteilung: Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 60 und 80 Jahren! Inzidenz: In Europa treten etwa Neuerkrankungen pro Jahr auf In Deutschland wird die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen bei Frauen auf etwa und bei Männern auf etwa geschätzt! Geschlechtsverteilung: Männer erkranken fast doppelt so häufig wie Frauen

7 Epidemiologie des RCC: Inzidenz Die 10 häufigsten in der EU diagnostizierten Krebserkrankungen, % 3% 3% 4% 4% 5% 12% 27% 13% 14% 13% Andere Brust Prostata Kolorektal Lunge Blase Uterus/Zervix Magen Niere NHL Mund 1 Ferlay J et al. Ann Oncol 2007; 18:

8 Epidemiologie des RCC: Mortalitätsraten Geschätzte Krebstodesfälle, EU Lunge 26,3 % Kolorektal 11,4 % Prostata 10,4 % Magen 5,2 % Pankreas 4,8 % Leber 4,2 % Blase 4,1 % Leukämie 3,3 % Ösophagus 3,2 % Leukämie 3,0 % NHL 2,6 % Niere 2,5 % Andere 19 % Männer Frauen ,7 % Brust 12,7 % Kolorektal 12,5 % Lunge 6,3 % Pankreas 5,6 % Ovarien 4,6 % Uterus/Zervix 4,6 % Magen 3,5 % Leukämie 3,1 % NHL 2,9 % Leber 2,0 % Niere 1,8 % Blase 23,7 % Andere 1 Ferlay J et al. Ann Oncol 2007; 18:

9 Diagnose des RCC: Klinisches Bild! Erstdiagnose: 30% der Patienten haben metastasierte Erkrankung, 25 % ein lokal fortgeschrittenes RCC und nur 45 % einen lokalisierten Tumor 1! Die häufigsten Symptome sind Hämaturie tastbare Raumforderung Bauchschmerzen! Diese als klassische Trias bezeichneten Symptome werden heute aber nur bei 10 % der Patienten festgestellt Symptom oder Zeichen % Patienten Hämaturie 59 Abdominale 45 Raumforderung Schmerzen 41 Gewichtsverlust 28 Anämie 21 Klassische Trias 9 Fieber 7 Hyperkalzämie 3 1 Corgna et al. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:

10 Typischer Diagnoseprozess bei RCC Anamnese und körperliche Untersuchung Labortests Bildgebende Untersuchungen Hämatologie, Biochemie, Urinanalyse Ultraschall, CT USA: Biopsie (In Deutschland nur in Ausnahmefällen falls klinisch indiziert) FNA-Biopsie Tumor-Staging

11 Nierenzellkarzinom und Tumorgröße 287 Nierentumoren* < 4 cm Größe n pt3a M+ < 2 cm ,1-3 cm ,1-4 cm (8,4%) *56 (19,5%) benigne, keine Korrelation zur Größe Remzi et al. 2006

12 RCC: Radiologische Untersuchungen! Im Rahmen der Differenzialdiagnose bei Verdacht auf RCC werden verschiedene bildgebende Untersuchungen durchgeführt CT-Scan MRT Ultraschall! Das CT ist eine sehr aussagefähige Untersuchung zur Beurteilung von Einzelheiten zur Dichte, Größe, Kontrastmittelverhalten und Ausdehnung des Tumors von Hinweisen auf eine Beteilung von Nebennieren, Nierenvene, Vena cava oder Lymphknoten! CT und Ultraschall sind die zur Charakterisierung von Nierentumoren am häufigsten verwendeten Verfahren, wobei das CT eine Sensitivität von ~ 90 % hat

13 V.a. Nierenzellkarzinom 52 Jahre männlich asymptomatisch, guter AZ keine Mikrohämaturie Sono: Inhomogene Raumforderung 7 cm Durchmesser verdrängendes Wachstum

14 Diagnose des RCC: Bildgebende Verfahren CT-Scan mit fortgeschrittenem RCC im unteren Pol der linken Niere Abbildungen heruntergeladen von

15 Staging des RCC: Gruppierung der AJCC-TNM-Stadien Aorta Stadium Gerota- Faszie Nebenniere Niere I Beschreibung Tumor 0-4 cm Stadiendefinition T1a, N0, M0 und 4-7cm T1b, N0, M0 Vena cava inferior II Auf Niere begrenzt Tumor > 7cm < 10cm Tumor > 10 cm T2a, N0, M0 T2b, N0, M0 Auf Niere begrenzt III Beliebige Tumorgröße T1 oder T2, N1, M0 Ausbreitung in perirenales Fettgewebe, Nierenvene oder Nebennieren, aber nicht über die Gerota-Faszie hinaus T3a, N0 oder N1, M0 Lymphknoten Ausbreitung in V. cava unter Zwerchfell T3b, N0 oder N1, M0 Ausbreitung in V. cava über Zwerchfell, oder Befall Venenwand T3c, N0 oder N1, M0 IV Tumorausbreitung über die Gerota-Faszie in benachbarte Bereiche, Fernmetastasen oder > 1 Lymphknoten T4, beliebiges N, M0 Beliebiges T, N2, M0 Beliebiges T, beliebiges N, M1 Modifiziert nach Cohen HT, McGovern FJ. NEJM 2005; 353: UICC, 7. Auflage 2009.

16 Prognose des RCC! 5-Jahres-Überlebensraten nach dem AJCC-TNM-Stagingsystem Stadium 5-Jahres- Überlebensrate I 66 % II 64 % III 42 % IV 11 % Zisman A et al. J Clin Oncol 2001; 19:

17 Stadieneinteilung und Überleben n = 495; mediane Nachsorge 42 Monate 93% 81% 67% 57% Mediane Zeit bis zum Rezidiv pt1-2 vs. pt3a-b = 26 vs. 12 Monate Stephenson et al. 2004

18 Offene partielle Nephrektomie (PN) n = 485 mediane Nachbeobachtung 47 Mon. Tu-Größe: < 2,5 cm; 2,5-4 cm; 4-7 cm; > 7 cm p = 0,001 Hafez et al. 1999

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22 Radikale Nephrektomie vs. Partielle Nephrektomie Retrospektive Analyse, T1-Tumoren; 499/2608 (19%) gutartig; mediane Nachsorge 50 Monate Gesamtüberleben Gesamtmortalität [HR] R N PN P-Wert 2,5 1 <0,0001 Weight Ch. et al. Eur. Urol. 58, ; 2010

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24 Vena cava-befall

25 Vena cava-befall n = 153; retrospektive Untersuchung; Nachbeobachtung 60 Monate n JÜZ [%] JÜZ [%] Moinzadeh and Libertino 2004

26 Prognosefaktoren Motzer Score Niedriger Karnofsky-Performance-Status (< 80 %) Hohe Laktatdehydrogenase (>1,5-fach über der oberen Normgrenze) Niedriges Serumhämoglobin (< der unteren Normgrenze) Hohes korrigiertes Serumcalcium (>10 mg/dl) Zeit zwischen Nephrektomie und Therapiebeginn < 1 Jahr Prognos'sche Faktoren Risikokategorie Mediane Überlebenszeit 3- Jahres- Überlebens- rate 0 Güns'g 19,9 Monate 31 % 1 oder 2 Intermediär 10,3 Monate 7 % 3 5 Ungüns'g 3,9 Monate 0 % Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002; 20:

27 RCC Immer mehr therapeutische Optionen Metastatic RCC 2011 Axitinib IFNα HD IL2 Sunitinib Bevacizumab +INFα Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus 6 neue kompetitive Substanzen innerhalb von nur 5 Jahren!

28 Angriffspunkte zielgerichteter Therapie VEGF Wachstumsfaktor Bevacizumab Angriffspunkte zielgerichteter Therapie PDGFR TGF-α EGFR VEGFR VEGF PDGF TGF-α TGF VEGF PDGF Proliferation Überleben PI3K AKT mtor RAS RAF MEK ERK Sunitinib Sorafenib Pazopanib Sorafenib VEGFR PDGFR RAS RAF MEK ERK EGFR PI3K AKT mtor HIF-α HIF-β VHL Temsirolimus Everolimus Proteinsynthese Zellwachstum Angiogenese Tumorzelle Endotheliale Zelle oder Perizyt

29 Präparate zur Therapie des fortgeschrittenen RCC Medikament Target PFS [Monate] Gesamtüberleben [Monate] Bevacizumab (Avastin i.v.) VEGF 10,2 vs. 5,4 sign. 23,3 vs. 21,3 n.s. Sunitinib (Sutent oral) Sorafenib (Nexavar oral) VEGFR, PDGFR, c-kit, Flt-3 VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, c-kit, Flt-3, RET, RAF-1 11 vs. 5 sign. 26,4 vs. 21,8 n.s. 5,5 vs. 2,8 sign. 17,8 vs. 15,2 n.s. Temsirolimus (Torisel i.v.) mtor 3,8 vs. 1,9 sign. 10,9 vs. 7,3 sign. Everolimus (Afinitor oral) mtor 4,9 vs. 1,9 sign. nicht bekannt Pazopanib (Votrient oral) VEGFR, PDGFR, c-kit, Flt-3 11,1 vs. 2,8 sign. nicht bekannt Escudier et al., Lancet 2007; 370: ; Motzer et al., N Engl J Med 2007;356:115-24; Escudier et al., JCO 2009, 20, Hudes et al. N Engl J Med 2007; 356; Motzer et al., Cancer 2010, 116, ; Sternberg et al. JCO 2010 DOI /JCO

30 unerwünschte Ereignisse (%) in 1st-line RCC-Studien keine direkten Vergleichsstudien Pazopanib 1 Sunitinib 2 Beva + IFNα 3 Behandlung Median 7,4 Mo 5.6 Mo 9,7 Mo Diarrhoe Hypertonie Farbänd. der Haare Übelkeit Anorexie Erbrechen Fatigue Asthenie Proteinurie 8 18 Hautausschlag 7 27 Kopfschmerzen Hand-Fuß-Syndrom 6 21 Blutung Stomatitis+Mucositis : Sternberg et al. JCO 2010 DOI /JCO : Sutent USPI 3: Escudier et al., Lancet 2007; 370:

31 Behandlung des metastasierten RCC: Leitlinien EAU-Guidelines von 2010 Krankheitstyp und Behandlungslinie Klarzelliges RCC First-line Klarzelliges RCC Second-line Nicht-klarzelliges RCC Therapie Situation Geringes/ mittleres Risiko Hohes Risiko Nach Zytokin Nach VEGFR TKI Nach mtor Therapie Bevacizumab + IFN-alpha Sunitinib Pazopanib Torisel Sorafenib, Sunitinib oder Pazopanib Everolimus Sunitinib Unbekannt Torisel Sunitinib oder Sorafenib Mod. nach: Ljungberg B et al. Eur Urol. 2010;58:

32 Behandlung des RCC: Therapieoptionen in Abhängigkeit vom Tumorstadium Stadium Therapieziel Therapieoptionen Stadium I/II/III Chirurgische Heilung Nierenteilresektion Radikale Nephrektomie Stadium IV Potenziell chirurgisch resezierbare Solitärmetastasen Potenziell chirurgisch resezierbarer Primärtumor und guter Funktionsstatus Chirurgisch nicht resezierbar Verlängerung der Überlebenszeit Krankheitsstabilisierung, Palliation Nephrektomie und Resektion von Metastasen Resektion von Metastasen Systemische Therapie bei Rezidiv Partielle/radikale Nephrektomie bei ausgewählten Patienten vor einer systemischen Therapie Systemische Therapie NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2008.