Das Versagen des Immunsystems -

Transkript

1 Das Versagen des Immunsystems Das Versagen des Immunsystems - Pathogene / Parasiten Immundefizienzen

2 Gliederung I Pathogene umgehen oder nutzen die Mechanismen des Immunsystems II Angeborene Immunschwächen / Immundefizienzen III Erworbene Immunschwäche (AIDS)

3 I Pathogene umgehen oder nutzen die Mechanismen des Immunsystems

4 Koevolution Koevolution Pathogene und Immunsystem entwickeln sich parallel in einer Art Wettrüsten Pathogene verändern ( verbessern ) sich laufend das Immunsystem (einer Spezies) muss Schritt halten Situationen in denen das Immunsystem versagt Personen erkranken schwer / chronisch Personen versterben

5 Versagen des Immunsystem Wie schaffen es Pathogene eine lang andauernde, wiederkehrende oder chronische Infektionen Persistenz zu erreichen? Keine effiziente Aktivierung des Immunsystems Mechanismen um gezielt dem Immunsystem zu entkommen z.b. Immunsupression Verhinderung der Zerstörung durch Phagozytose

6 Antigenvariation I Adaptives Immunsystem sorgt für die effiziente Bekämpfung schwerwiegender Infektionen T und B Zellen benötigen spezifische Antigene um aktiv zu sein Änderung ihrer Antigene (Antigenvariation) keine effiziente Immunantwort Mechanistisch 3 Formen der Antigenvariation

7 AV I Varianten Streptococcus pneumoniae Bakterien die z.b. Lungenentzündung und Gehirnhautentzündung verursachen 84 Varianten die sich nur in der Polysaccharidkapsel unterscheiden Für das Immunsystem = 84 verschiedene Pathogene Reinfektionen möglich

8 AV II Antigendrift Influenzavirus RNA-Virus Erreger der echten Grippe Sterblichkeit bedingt durch sekundäre bakterielle Infektionen Hohe Mutationsrate in den Genen für Oberflächenproteine Hemaglutinin und Neuraminidase Anigendrift relativ schnelles Auftreten von Varianten, die nicht mehr effizient erkannt werden Immungedächtnis greift nicht sehr effizient

9 AV II Antigenshift Antigenshift Individuum mit zwei verschiedenen Influenzaviren gleichzeitig infiziert Event. Bildung eines neuartigen Erregers Neuartig für das Immunsystem Pandemiegefahr

10 AV III - Genrearrangements Programmierte Genrearrangements Trypanosomen ; Protozoen (=Parasiten) meist durch Tse Tse Fliege übertragen Trypanosoma brucei - Erreger der Schlafkr. Extrazellulären Raum - Antikörper Genom codiert für1000 Variant specific glykoprotein(vsg) Expression von nur einem VSG Immunantwort tötet die meisten Parasiten bis auf die, die das VSG rekombiniert haben Vermehrung Neue Immunantwort

11 Persistenz Persistenz von Viren Replizierender Virus = virale Proteinsynthese = Erkennung durch das Immunsystem Latenz Der Virus ruht (im Genom integriert oder episomal) und repliziert nicht keine Erkennung möglich Bsp.: Herpes simplex replizierend in Epithelzellen Latenz in sensorischen Neuronen, häufige Reaktivierung Bsp.: Herpes zoster (Windpocken / seltene Reaktivierung führt zu Gürtelrose) Sensorische Neuronen geringe MHCI Expr. Bsp.: Epstein Barr Virus (EBV) Primärinfektion asymptomatisch (selten Infektiöse Mononukleose) lebenslange Persistenz

12 Persistenz - Virale Strategien Hemmung der Antigenpräsentation Hemmung des Komplementsystems Hemmen der Entzündungsreaktion Induktion genereller Immunsupression

13 Verhinderung der Zerstörung I Wenn Pathogene zwar das Immunsystem aktivieren aber hierdurch nicht zerstört werden können Bsp.: Mycobakterium tubercolosis Tuberkulose Phagozytose von MP- Verhinderung der Verschmelzung von Phagosomen und Lysosomen Ca. jeder Dritte ist infiziert aber nur bei 5-10% bricht Tuberkulose aus Bsp.: Listeria monocytogeunes Phagozytose von MP- Entkommt aus den Phagosomen ins Zytoplasma und über Aktinskelett von Z. zu Z. kommen ohne in den extrazellulären Raum zu gelangen

14 Verhinderung der Zerstörung II Wenn Pathogene zwar das Immunsystem aktivieren aber hierdurch nicht zerstört werden können Bsp.: Treponema pallidum Syphilis Verhindert eine effiziente Erkennung durch Kapern von körpereigenen Proteinen mit denen es seine Oberfläche fast vollkommen bedeckt

15 Generelle Immunsupression Staphylococcal aureus Manche Pathogene induzieren eine generelle Immunsupression Bsp.: Staphylococcal aureus Endotoxin induziert Toxic shock syndrome Superantigen für T-Z. - toxischer Schock T-Z. begehen Apoptose Immunsupression Bsp.: Bacillus anthracis Milzbranderreger - Anthrax lethal toxin MP + DC begehen Apoptose Immunsupr. Sporen von Bacillus anthracis Bsp.: Masernviren Fast alle Todesfälle bei Maserninfektionen gehen auf bakterielle Sekundärinfektionen zurück

16 Zusammenfassung I Koevolution von Pathogenen und (Spezies-) Immunsystem Jeder Mensch der an einer Infektion verstirbt, war immundefizient für diesen Erreger Mechanismen: Antigenvariation: AG-Shift, AG-Drift, Rearrangements (Grippe, Trypanosomen) Unsichtbar machen mit körpereigenen Proteinen (Syphillis) Virale Persistenz: Ruhephase, schlecht erkennbar für das IS (Herspes simplex, EBV) Verhinderung der Zerstörung (Tuberkuloseerreger) Induktion genereller Immunsuperession (Masern, Bacillus anthracis, AIDS)

17 II Angeborene Immunschwächen / Immundefizienzen

18 Immundefizienzen (ID) I Immundefizienzen - Defekte des angeborenen oder adaptiven Immunsystems Primäre ID = angeborene ID selten/sehr selten Sekundäre ID = erworbene - häufig Diagnose meist durch / nach wiederkehrenden bakteriellen Infektionen Primäre ID- Rezessive Genmutationen, häufig X- chromosomal

19 Immundefizienzen (ID) II Primäre/angeborene Sek./erworbene Adaptive Angeborene Humoral Zellulär Zellulär Signalling Kompl T Zellen Phagozyten Zytokine Antikörer. B-Zellen Neutrophile Zytokinrez. Signalling Fehlernährung Krebs HIV Masern

20 Zeitlich begrenzte humorale ID in Babys Babys besitzen maternales IgG wird abgebaut Eigene IgG Bildung fängt erst mit ca. 6 Monaten an Transienter Mangel an IgG

21 Humorale ID Hyper IgM Syndrom Hyper IgM Syndrom - Mehr oder ausschließlich IgM Erhöhte Anfälligkeit für pyrogene Bakterien Behandlung monatliche IgG Gabe B-Zelle NEMO Molekulare Ursachen: CD40 CD40L NEMO AID NFκB

22 Humorale ID common variable ID (CVID) 1: Common variable Immunodeficiency (CVID) Wenig oder kein IgM / IgG / IgA Gruppe von verschiedenen Krankheiten B und T Zellen in Ihrer Aktivierung betroffen Bakterielle Infektionen, manchmal Autoimmunerkrankungen Viele milde Verlaufsformen Behandlung mit IgG Gaben Molekulare Grundlage Defizienz in B-Zellaktivierungssignalwegen TACI / ICOS

23 Humorale (+ zelluläre) ID XLA 1: X linked Agammaglobulinämie Erhöhte Anfälligkeit für extrazelluläre Bakterien (teilweise für Viren) Bsp.: XLA (X-linked Agammaglobulinamie) Defekt in der BZR-Signalkaskade (Brutons tyrosine kinase), keine bis kaum B-Zellen

24 Humorale ID Complement System

25 Humorale ID Complement System MBL Defizienz in 5% der Bevölkerung Milde Immundefizienz vor allem in der Kindheit

26 Immundefizienzen Primäre/angeborene Sek./erworbene Adaptive Angeborene Humoral Zellulär Zellulär Signalwege Kompl. T Zellen Phagozyten Zytokine Antikörper B-Zellen Neutrophile Zytokinrez. Andere Fehlernährung Krebs HIV Masern

27 Zelluläre ID Neutropenie Erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen Keine komplette Abwesenheit von Neutrophilen (wäre letal) Neutropenie Schwere dominant oder rezessiv, Neutrophile ca. 40x verringert, Kinder brauchen sehr früh KMT Zyklische dominant vererbt, Zahl der Neutrophilen fluktuiert im 21 Tage Rhythmus Defektes Elastase Gen (toxisches Produkt)

28 Zelluäre ID - Phagozytenfunktion Defekt in der NADPH oxidase ROS formation

29 Immundefizienzen Primäre/angeborene Sek./erworbene Adaptive Angeborene Humoral Zellulär Zellulär Signalwege Kompl. T Zellen Phagozyten Zytokine Antikörper B-Zellen Neutrophile Zytokinrez. Andere Fehlernährung Krebs HIV Masern

30 ADAPTIVE zelluläre ID Severe combined ID (SCID) Funktionell betroffen

31 ADAPTIVE zelluläre ID Severe combined ID (SCID) X

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33 ADAPTIVE zelluläre ID Severe combined ID (SCID)

34 Zelluläre ID T Zelldefekte Signalling - CD3 γ chain, ZAP70 Wiskott Aldrich Sydrome (WAS) WASP Synapsenbildung Wenig T-Zellen, gestörte NK-Zellfunktion Signalgebu ngaktivieru ng FoxN1 gestörte Thymusbildung DiGeorge s Syndrome Defekt in T-Box1 (TF), keine funktionelle Thymusbildung, keine T-Zellen Thymus, Bildung von T-Zellen Bare lymphocyte syndrome Keine MHCII Expr., keine positive Selektion der CD4 T-Zellen MHCI Defizienz Positive Selektion der T-Zellen

35 Immundefizienzen Primäre/angeborene Sek./erworbene Adaptive Angeborene Humoral Zellulär Zellulär Signalwege Kompl. T Zellen Phagozyten Zytokine Antikörper B-Zellen Neutrophile Zytokinrez. Andere Fehlernährung Krebs HIV Masern

36 Zytokine und Rezeptoren Infizierte Makrophagen / DC schütten IL12 aus NK Zellen / T-Zellen produzieren IFN g und rekrutieren damit viele Makrophagen Eine Th1 Antwort wird induziert Defizienzen im IL12 / IFN γ System oder Signalweg Patienten leiden an schwer therapierbaren Mycobakterien- Infektionen Fehlende Th1 Antwort

37 Immundefizienzen Primäre/angeborene Sek./erworbene Adaptive Angeborene Humoral Zellulär Zellulär Signalwege Kompl. T Zellen Phagozyten Zytokine Antikörper B-Zellen Neutrophile Zytokinrez. Andere Fehlernährung Krebs HIV Masern

38 Übersicht Symptome bei ID SCID (T,B,NK) Lebensgefährliche Infektionen in früher Kindheit T-Zelldefizienzen ID im humoralen AK System Komplementsystem, bei Phagozyten Neutrophilen Wiederkehrende opportunistische Infektionen Wiederkehrende Infektionen mit pyrogenen und Gram (-) Bakterien ID im angeborenen IS Variabel, von sehr schwach bis schwere lebensbedrohende Infektionen

39 Sekundäre (erworbene) ID Fehl- (Unter-) ernährung hat einen direkten negativen Einfluss auf die Immunkompetenz Mechanismus nicht ganz geklärt Masern, Tuberkulose Lymphome oder Leukemie Je nach Art z.b. Neutropenie oder Neutrophilie Erhöhte Anfälligkeit für Bakterien und Pilze Chemotherapie Immunsupression AIDS

40 Zusammenfassung II Primäre (selten), sekundäre (häufig) Transiente ID bei Babys Rezessiv, dominant, autosomal, häufig X-chromosomal Alle zellulären humoralen Komponenten der angeborenen und adaptiven Immunität können betroffen sein Humoral AK: Hyper IgM, XLA, CVID T-Zelldefizienzen SCID Angeborene Immunität: Keine ID, in der bestimmte Zelltypen vollständig fehlen (letal), Neutropenie und Phagozytenfehlfunktion Zytokinsignale Art der Immunantwort

41 III Erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS)

42 AIDS Das HI Virus RNA Virus, integriert DNA Kopie ins Genom Gradueller Verlust der Immunkompetenz, opportunistische Infektionen 1959 in Kinshasa, Kongo 3 unabhängige Erstinfektionen übertragen von best. Affenarten Starke genetische Variabilität

43 AIDS - Verbreitung

44 AIDS - Altersabhängigkeit

45 AIDS Infektion über Epithelien Körperflüssigkeiten (Blut, Sperma, Vaginalflüssigkeit) Infiziert CD4+ T- Zellen, MP und DC Benötigen Korezeptor z.b. CCR5 Latent in ruhenden Memory T-Z, MP Memory T-Zellen - HWZ = 44 Monaten - Reservoir der Infektion Replikation nur in aktivierten T-Zellen

46 AIDS - Verlauf

47 AIDS Die Immunantwort

48 AIDS Opportunistische Infekte AIDS Patienten erkranken und versterben an opportunistischen Infekten, die für immunkompetente Menschen keine (kaum) eine Gefahr darstellen) Auftreten von Lymphomen, (häufig Virus induziert)

49 AIDS Ausnahmen des normalen Verlaufs Leute mit bestimmen Korezeptorvarianten sind resistent oder zeigen einen langsameren, schnelleren Verlauf Wenige infizierte Personen sind nachweislich HIV positiv, erkranken jedoch nicht an AIDS Wenige Personen mit nachgewiesener Exposition mit HIV und nachweisbaren HIV spezifischen T- Zellklonen scheinen HIV negativ zu sein (erfolgreiche Immunantwort) Sehr interessante Kandidaten für Therapie und Impfung

50 AIDS Hohe Mutationsrate Hohe Mutationsrate generiert konstant Varianten 3x10 5 bp / Replikation Resistente Viren entwickeln sich schnell nach der Gabe eines Medikaments Medikamentencocktail bevorzugt

51 Zusammenfassung III Retrovirus, hohe Mutationsrate Infiziert CD4+ T-Zellen CD8 Antwort, direkte Viruswirkung, Apoptoseneigung der infizierten Zellen Langlebiges Reservoir in Memory T-Zellen AIDS erst nach langer symptomfreier Zeit Mechanismus unklar Opportunistische Infektionen Medikamentencocktail auch hier Resistenzen Impfung?

52 Übungsfragen Nennen Sie drei grundsätzliche Mechanismen, mit denen Pathogene versuchen eine erfolgreiche Infektion zu erzielen Was versteht man unter Antigenvariation und nennen sie ein Beispiel Warum ist (wie im Moment) ein Übertritt z.b. der Schweinegrippe auf den Menschen so kritisch? Wie schaffen es Trypanosomen eine chronische Infektion zu erzielen? Welches Pathogen induziert eine generelle Immunsupression? Was versteht man unter Persistenz eines Virus? Was sind primäre und sekundäre Immundefizienzen Welche Bestandteile des Immunsystems können betroffen sein? Nennen Sie drei ID, in denen die humorale adaptive Immunität betroffen ist. Wofür steht SCID, welche Zelltypen können betroffen sein und welche molekularen Grundlagen kennen Sie? Wie gelangt HIV in den Körper und welche Zellen werden infiziert In welchen Zelltypen repliziert der Virus und in welchen ruht er? Welchen Einfluss hat dies auf eine mögliche Therapie von AIDS? Was versteht man unter opportunistischen Infektionen? Wieso ist eine Therapie von AIDS so schwierig?