Ein feiner Streifen weißen Pulvers

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1 z SUCHT Das süchtige Gehin Das Suchtgedächtnis veschwindet mit dem köpelichen Entzug nicht. Die Efoschung de neuonalen Hintegünde könnte dazu vehelfen, diese Spuen zu tilgen ode zumindest die Rückfallgefah zu schwächen. JANA BRENNING Von Eic J. Nestle und Robet C. Malenka Ein feine Steifen weißen Pulves auf einem kleinen Spiegel. Eine Spitze. Ein Löffel. Fataleweise genügt dem Dogenkonsumenten noch nach Jahen oft schon de Anblick des Zubehös, um nach dem»kick«zu gieen: dem intensiven Glücksausch, in dem sich de Beteffende im absoluten Einklang mit sich und de Welt wähnt, alle Sogen und Schmezen abfallen, die Gedanken und Sinne schaf und kla, die Gefühle stak und wam escheinen. Nu hält de Zustand des»flash«nicht lange an. We nun abe wiedeholt zu de Suchtdoge geift, wid bald meken, dass sich in ihm etwas veändet. Damit die Hochstimmung aufkommt, muss e die Ration steigen. Und allein um sich wie fühe einfach nu nomal zu fühlen und im Alltag zuechtzukommen, baucht e jetzt seine Doge. Ohne sie ist e niedegeschlagen und fühlt sich schwach, ja soga köpelich kank. Das Potenzial, Sucht zu ezeugen, haben IN KÜRZE Obwohl die veschiedenen Suchtstoffe ganz unteschiedliche Gehinmechanismen manipulieen, wiken sie alle übe das Belohnungssystem des Gehins. Im natülichen Zusammenhang bestäkt dieses Lustsystem efolgeiches Vehalten. So gaben sich nomaleweise günstige Stategien im Gehin ein. Bei wiedeholtem Dogenkonsum bilden sich molekulae Anpassungen an die Situation aus. Allein kann das Gehin nun imme schlechte Glücksgefühle und schließlich soga ein nomales psychisches und köpeliches Wohlgefühl ezeugen. De Oganismus»scheit«nach de Doge. Auch nichtstoffliche Suchtfomen, etwa Spielsucht, Esssucht, Abeitssucht, manifestieen sich anscheinend in gleiche Weise im Belohnungssystem. Chonische Missbauch ezeugt auch bleibende Veändeungen. Genaue Kenntnisse de neuonalen Hintegünde von Sucht könnten neue Behandlungswege eöffnen, um den zelluläen und molekulaen Entgleisungen zu begegnen. 34 SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT JUNI 2004

2 nicht nu»hate«dogen wie Heoin ode Kokain, sonden beispielsweise auch»speed«(amphetamine), Alkohol und Nikotin. De Dogensüchtige elebt einen Teufelskeis: Bald veliet e die Kontolle übe den Konsum, und das»caving«de unbezwingbae Dang, sich den Stoff eneut zuzufühen gewinnt nach jedem Tip schnell wiede übehand. Die Doge bestimmt nun das Leben. Auf Daue schädigt sie nicht nu die Gesundheit des Beteffenden, sonden de Süchtige geät auch schnell in finanzielle und soziale Schwieigkeiten. Rauschgifte aktivieen im Gehin das so genannte»lust-«ode»belohnungssystem«. Dabei handelt es sich um tief liegende komplexe neuonale Schaltkeise, die zu dem Wohlgefühl etwa nach einem guten Essen ode nach dem Geschlechtsvekeh beitagen. Auch beispielsweise ein nette Witz, de Anblick eines schönen Gesichts ode de Gedanke an ein goßes Spakonto aktivieen dieses System. Biologisch gesehen hilft das Belohnungssystem des Gehins nomaleweise dem Oganismus, das Richtige zu tun, um zu übeleben und sich fotzupflanzen. Seit Neuobiologen das Lustzentum vo fünfzig Jahen zufällig entdeckten, haben sie schon eine Menge übe die an Sucht beteiligten zelluläen und molekulaen Mechanismen heausgefunden. Imme besse beginnen sie auch zu vestehen, wieso Dogen Sucht ezeugen und wieso sich dies paktisch lebenslang in die Stuktuen des Belohnungssys- Rauschgifte, abe auch Alkohol und Nikotin haben bei Süchtigen bleibende Spuen im Gehin gelegt. Deswegen kann lebenslang schon die geingste Assoziation mit dem Dogenkonsum ein unwidestehliches Velangen nach dem Suchtstoff auslösen. SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT JUNI

3 SUCHT z tems eingäbt. Das ehellt die scheinbae Widespüchlichkeit zwischen de Gewöhnung an die Substanz de»toleanz«eineseits und de»sensitisieung«(de übeempfindlichen Reaktion auf den Suchtstoff) andeeseits: Zwa benötigt de Betoffene imme meh davon fü die gleiche euphoisieende Wikung, die Nevenschaltkeise stumpfen sozusagen dagegen ab und doch eagiet de Oganismus imme intensive auf die Doge. So kommt es, dass de Dang, sich die Substanz unvezüglich vepassen zu müssen, imme leichte entsteht. Noch nach Jahen kann dieses Bedüfnis beim winzigsten Anlass unwidestehlich hevobechen. Schon schlechte Stimmung kann dazu genügen. Könnte man das Suchtgedächtnis sozusagen wiede leeen ode diese Gedächtnisspeiche veschließen, wüde vielen Dogenopfen zu einem unbeschweteen Leben veholfen. Dogenmissbauch: Angiff auf das Gehin Tiee als beeitwillige Dogenkonsumenten Auf die Spu de Gehinbahn, in de sich Sucht manifestiet, fühten Tiestudien: Ratten konnten einzelne Gebiete ihes Gehins übe eine eingepflanzte Elektode selbst stimulieen, wenn sie eine Taste dückten; einen bestimmten Ot mochten sie offenba besondes gen eizen sie vegaßen daübe soga das Fessen. Seit und viezig Jahen unte suchen Hinfosche dieses System genaue im Zusammenhang mit Rauschmitteln und Suchtdogen alle At. Ratten, Mäuse ode Affen, die duch Dücken auf veschiedene Hebel selbst bestimmen können, ob sie Futte ehalten, übe eine intavenös gelegte Kanüle eine Salzlösung zugefüht bekommen ode abe als ditte Option eine typische Rauschdoge, vepassen sich schon nach ein paa Tagen beeitwillig imme wiede zum Beispiel Kokain, Heoin ode Amphetamine. Nach ihem Vehalten zu uteilen, weden die Tiee dabei bald süchtig. Sie kümmen sich dann meh um die Zufuh de Doge als um nomales Vehalten wie Schlafen ode Fessen. Manche von ihnen wüden dabei vehungen ode an Eschöpfung steben. Hat die Substanz, wie Kokain, ein seh hohes Suchtpotenzial, vebingt die Ratte nötigenfalls viele Stunden täglich am Hebel, wenn sie ihn fü den nächsten Schuss ein paa hundet Mal dücken muss. Zu beobachten ist auch, dass die Tiee sich Lustsystem fest im Giff de Sucht Chonische Missbauch von Dogen veändet eine entscheidende neuonale Bahn des Belohnungs- ode Lustsystems: den Signalweg von de Aea tegmentalis ventalis (ATV) zum Nucleus accumbens (NAc), auf dem de neuonale Botenstoff»Dopamin«eingesetzt wid (mittlee ote Pfeil). Die fabigen Pfeile auf dem Gehinschema zeigen einige de Bahnen, auf denen die beiden genannten Gebiete mit weiteen an eine Sucht beteiligten Hinegionen kommunizieen. päfontale Goßhininde neuonale Botenstoffe (Neuotansmitte): Dopamin Glutamat GABA seh oft in de Nähe de Dogentaste aufhalten. Wid de Suchtstoff nicht meh beeitgestellt, höen Ratten bald auf, den Hebel zu bedienen. Doch soga nach monatelange Abstinenz betätigen sie ihn unvezüglich wiede, sofen sie nu einen Hauch des Stoffs vespüen ode wenn sie sich in dem alten Käfig wiedefinden. Aufschlusseich ist auch, dass die Nage bei unangenehmen Elebnissen und in Stesssituationen in ih altes Suchtvehalten zuückfallen. Das alles einnet an die Reaktionen dogensüchtige Menschen. Mittleweile haben Hinfosche die am Dogenmissbauch beteiligten Gehinegionen katiet. Sie kennen heute die zentale Funktion des Belohnungssystems dabei. Veschiedenste Suchtdogen, und soga andee Suchtescheinungen wie etwa Spiel- ode Esssucht, scheinen sich letztlich in deselben Gehinbahn egelecht einzufessen auch wenn sie sonst duchaus auf unteschiedliche At, und auch an veschiedenen Stellen, in neuonale Pozesse eingeifen. Im Belohnungssystem übenehmen die Dogen das Kommando übe die neuonalen Schaltkeise. Stäke und anhaltende als jedes natüliche Eeignis stimulieen sie deen Aktivität. Die Schlüsselkomponente ist hiebei de Botenstoff»Dopamin«eine de so genannten Neuotansmitte, die Signale zwischen Nevenzellen übemitteln. Den entscheidenden Schaltkeis bezeichnen die Fosche als»mesolimbisches Dopaminsystem«ode einfach»mesolimbisches System«: eine Guppe von Nevenzum ATV 4Dynophin beispielsweise gelangt zum ATV und bewikt, dass dessen Zellen wenige Dopamin feisetzen. Aea tegmentalis ventalis (ATV) Nucleus accumbens (NAc) Mandelken (Amygdala) Hippocampus Nevenzelle des Nucleus accumbens empfänglich fü Dopamin- Signale Dynophin 3Die Poteine diese Gene wiken bei Toleanz und Abhängigkeit mit. 36 SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT JUNI 2004

4 zellen, die von de Aea tegmentalis ventalis (ATV) im Mittelhin an de Hinbasis aus lange eegungsleitende Fotsätze Axone zu Zielegionen im Vodehin schicken, wo sie bei Bedaf Dopamin feisetzen (Schema unten). Zielegion im Vodehin ist insbesondee de Nucleus accumbens (NAc), ein Kengebiet tief untehalb de fontalen Goßhininde. Die Dopaminbahn zwischen diesen beiden Zellguppen ist fü Sucht entscheidend: Tiee mit Läsionen diese Hingebiete inteessieen sich nicht meh fü Suchtdogen. Neuonale Belohnungssysteme sind stammesgeschichtlich seh alt. Schon de im Boden lebende, als Foschungsobjekt beliebte Fadenwum Caenohabditis elegans besitzt eines. Setzt man bei ihm die Hand voll Dopamin liefende Schlüsselneuonen auße Gefecht, kiecht de millimetelange Wum an seinem Leibgeicht, einem Klumpen Bakteien, einfach vobei. Belohnungssystem: mit Gedächtnisstuktuen veknüpft Das Belohnungssystem von Säugen hat einen komplexeen Aufbau. Außedem ist es mit einigen andeen Gehinegionen veschaltet, die Elebnisse mit Gefühlen belegen helfen. Ih Zusammenspiel bestäkt Vehalten, das angenehme Empfindungen ezeugt, wie Fessen, Sex ode Sozialkontakt. So tägt de Mandelken (die Amygdala) dazu bei, die Güte des Elebten zu beweten. E beeinflusst, ob ein Vehalten zukünftig wiedeholt weden sollte ode nicht, und hilft, zwischen Efahungen und Reizen Veknüpfungen zu schmieden. Eine weitee wichtige Hinegion in dem Zusammenhang ist de Hippocampus, de beim Gedächtnis mitwikt und mit dafü zuständig ist, Elebnisse mitsamt dem Kontext im Gedächtnis abzulegen. Die vodee Goßhininde, de päfontale Cotex, schließlich koodiniet und veabeitet all diese Infomationen. Dot wid auch übe das endgültige Vehalten entschieden. Denn die mesolimbische Dopaminbahn fungiet dabei nu als Gadmesse. Sie teilt den andeen Hinzenten lediglich mit, in welchem Maße eine Aktivität sich lohnt. Je höhe de Wet, desto ehe wid de Oganismus sie in gute Einneung haben und wiede zeigen. Dass diese Schaltkeise auch beim Menschen vokommen und unse Ve- Nevenzelle de Aea tegmentalis ventalis Ausläufe gibt Dopamin- Signale CREB Hochschaukeln de Toleanz 1Bei einem Dopamin- Signal steigen in de Zelle die Konzentationen von camp, einem innezelluläen Botenstoff, und von Kalzium-Ionen. 2Seh schnell wid nun CREB aktiviet. Dieses Potein aktiviet seine seits bestimmte Gene. Dopamin Dopaminezepto delta- FosB CREB camp Kalzium- Ionen Zellken Gen fü Dynophin Rasche Anpassung und Daueschäden Aktivitätsgad Dogengabe CREB delta-fosb dauehafte Sensitisieung und»caving«1bei wiedeholten Dopamin-Signalen entsteht allmählich imme meh delta-fosb, ein Potein, das sich anhäuft. 2delta-FosB hemmt die Dynophin-Synthese und aktiviet andee Gene nicht die gleichen wie CREB letzte Dogengabe Tage 3Die nun hegestellten Poteine ehöhen die Sensitivität auf den Suchtstoff: Die Reaktion daauf fällt stäke aus; schon geinge Reize lösen den Dang nach de Doge aus. delta-fosb Die Konzentation zweie Moleküle bestimmt mit, ob die Toleanz gegenübe de Doge übehand hat ode ob die Sensitisieung übewiegt. CREB behescht das Geschehen wähend des akuten Missbauchs. Solange dieses Potein dominiet, leidet de Süchtige unte Entzugsescheinungen und velangt nach meh Stoff. Diese Effekt veliet sich nach einigen Tagen Enthaltsamkeit. Delta-FosB akkumuliet sich nu langsam, bleibt abe mindestens wochenlang ehalten. Es löst Stuktuveändeungen aus, die fü die lebenslange Rückfallgefah veantwotlich sein könnten. 4Das Potein CDK5 etwa könnte bleibende Stuktuve än de ungen in den Zellen des Nucleus accumbens hevoufen. TERESE WINSLOW duch CREB aktiviete Gene von delta- FosB gehemmt von delta- FosB aktivietes Gen CDK 5 SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT JUNI

5 SUCHT z Das Gehin Kokainsüchtige Hotspots nach dem Konsum ALLE SCANS: HANS C. BREITER, MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL Nucleus accumbens Amygdala Ausläufe de Amygdala Aea tegmentalis ventalis päfontale Goßhininde HANS C. BREITER, MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL Gefühlsintensität 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 0 Infusion von Kokain Flash (Rauschelebnis) 5 10 Zeit in Minuten Caving (Velangen nach meh) Gehinaufnahmen von Kokainsüchtigen bestätigen, dass sich die Aktivität viele Hinegionen diekt nach de Dogenzufuh veändet. Hie sind nu einige davon makiet: Je helle die Fabe, desto meh ist das Gebiet beeinflusst. Die Teilnehme de Studie gaben wähend des Vesuchs an, wie stak jeweils das Rauschelebnis und de Dang nach meh Dogenkonsum in den Minuten nach de Gabe waen. Die Aea tegmentalis ventalis und de Ausläufe de Amygdala sind demnach fü den»flash«wichtig, die Amygdala sowie de Nucleus accumbens fü»caving«(gafik). De Dang nach meh Stoff steigt, wenn das Rauschelebnis abflaut. halten ähnlich wie bei andeen Säugen steuen, egaben in den letzten zehn Jahen Gehinaufnahmen, auf denen die augenblickliche Aktivität einzelne Hingebiete zu beobachten ist. Auch das menschliche Belohnungssystem spicht nicht nu an, wenn duch ein natüliches Vehalten eine angenehme Empfindung aufkommt, sonden ebenfalls bei Dogenkonsum. Bei Kokainsüchtigen beispielsweise flacket de Nucleus accumbens wo das Dopamin ankommt scheinba egelecht auf, sobald man ihnen die Doge anbietet (siehe Bilde oben). Eine kuze GLOSSAR Mesolimbisches Dopaminsystem: wichtige Teil des Belohnungs- ode Lustsystems; Neuonen de Aea tegmentalis ventalis (ATV) schicken den neuonalen Botenstoff Dopamin unte andeem zum Nucleus accumbens (NAc) CREB; delta-fosb: zwei Poteine fü die Genegulation Toleanz: vemindete Wikung de gleichen Dogenmenge Abhängigkeit: physiologische Anpassung bei akutem Konsum; Gund fü Entzugsescheinungen Sensitisieung: gesteigete Reaktion auf die gleiche Dosis Filmsequenz vom Kokain-Schnupfen, ja nu ein Foto von den Utensilien hat dieselbe Wikung. Gleichzeitig eagieen auch de Mandelken sowie einige Regionen de Goßhininde. Dieselben Regionen spingen bei Spielsüchtigen an, denen Fotos von Glücksautomaten gezeigt weden. Demnach scheint die mesolimbische Bahn auch bei nichtstofflichen Suchtfomen eine Schlüsselfunktion einzunehmen. Gleiche Wikung auf viele Weise Abgesehen von ihe Wikung auf das Belohnungssystem ezeugen die veschiedenen Suchtstoffe sonst teilweise duchaus unteschiedliche köpeliche Effekte. Kokain steiget beispielsweise stak den Hezschlag, wikt also als Stimulans, und das Opiat Heoin lindet Schmezen und wikt sedieend. Totzdem sogen beide dafü, dass de Nucleus accumbens mit Dopamin übeflutet wid, beziehungsweise sie täuschen dot eine Dopaminschwemme vo (siehe Kasten S. 40). Wie übetönen Dogen den köpeeigenen Belohnungseffekt? Nomaleweise wüden die dopaminhaltigen Zellausläufe den Botenstoff feigeben, wenn sie an de Kontaktstelle zum nächsten Neuon ein Signal ihe Zelle übetagen sollen. Dann duchquet das Dopamin dot den schmalen synaptischen Spalt zu dem Neuon, wo es an ein passendes Rezeptomolekül andockt, und das Neuon empfängt das Signal. Späte schafft ein Tanspotsystem das Dopamin wiede zuück in den Zellausläufe zu Wiedevewendung. Die Suchtdogen vestäken ode simulieen, jede auf ihe Weise, die Dopaminwikung. Kokain und ein paa andee Stimulanzien hemmen voübegehend das beteffende Potein fü den Abtanspot des Signalmoleküls. So ezeugen sie an den Zellen des Nucleus accumbens einen Dopaminübeschuss. Die Opiate hingegen, also auch Heoin, bewiken eine Dopaminschwemme eineseits daduch, dass sie sich an hemmende Nevenzellen im ATV binden, dem Mittelhingebiet, wo auch die dopaminpoduzieenden Neuonen liegen. Nomaleweise können diese hemmenden Nevenzellen die Dopaminneuonen abschalten, was die Opiate abe vehinden. Daneben wiken Opiate auch im Nucleus accumbens selbst, denn sie imitieen köpeeigene Moleküle, die so genannten Endophine, die dot ebenfalls als euphoisieende Botenstoffe fungieen (siehe Kasten S. 40). Leide ist beim Dogenkonsum das unmittelbae Hochgefühl, welches als Belohnung und Bestäkung elebt wid, nicht die einzige Folge de Dopaminübeflutung. Bald, besondes bei wiedeholtem Gebauch de Substanz, beginnt sich das Belohnungssystem an den Zustand anzupassen. Das leitet die Sucht ein. 38 SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT JUNI 2004

6 Fü fühe Suchtstadien sind Toleanz und als dessen Folge Abhängigkeit chaakteistisch. Toleanz meint, dass sich de Oganismus an die Doge gewöhnt hat, also meh davon vekaftet und vo allem auch meh benötigt, um noch die gleiche Wikung etwa auf Stimmung ode Konzentationsvemögen zu vespüen: ein Pozess, de sich steiget. Zwangsläufig ezeugt die Gewöhnung mitsamt de zunehmenden Dosieung des Suchtstoffs Abhängigkeit von de Doge. De Köpe hat sich nun umgestellt und kommt ohne sie nicht meh zuecht. Wid sie ihm jetzt voenthalten, bedeutet das entsetzlich quälende seelische und oft auch köpeliche Zustände. NACHDRUCK AUS: S. D. NORRHOLM ET AL., NEUROSCIENCE BD. 116, 2003; MIT FREUNDL. GENEHMIGUNG VON ELSEVIER o Ehalten Vesuchstiee Dogen, die nicht süchtig machen, weisen die signalempfangenden Fotsätze von Neuonen im Nucleus accumbens (ganz oben) die nomale Dichte von Donen auf (Mitte). Wenn die Tiee kokainsüchtig sind, sitzen die Donen viel dichte (unten). Dieses Phänomen könnte de Gund fü die Sensitisieung und stete Rückfallgefah bei eine Sucht sein. Wie sich das Belohnungssystem auf den Dogenkonsum einstellt Beides, Toleanz wie Abhängigkeit, ist eine vetackte Auswikung davon, dass wiedeholte Dogenkonsum die nomalen Abläufe im Belohnungssystem des Gehins imme meh abschwächt. Das System vesucht nämlich gewissemaßen, de unnatülichen Übeschwemmung mit Dopamin entgegenzuwiken. Dabei hilft das Potein»CREB«mit, das als ein so genannte Tanskiptions fakto die Aktivität bestimmte Gene eguliet. CREB selbst wid von einem kleinen Signalmolekül aktiviet, dessen Menge in den Nucleus-accumbens-Zellen duch das Dopamin-Signal steigt. Nun stimuliet CREB die Synthese bestimmte Poteine, welche das Belohnungssystem dosseln (siehe Kasten S. 36/37). Unte andeem entsteht Dynophin, ein Potein mit opiatähnlichen Eigenschaften. Dieses Molekül hemmt die Dopamin liefenden Zellen des ATV übe eine neuonale Rückwätsschleife. Das bedeutet: Das System liefet jetzt von selbst nicht meh genug des Botenstoffs Dopamin, um dem Köpe angenehme Rückmeldungen zu geben. Also velangt e dingend nach de Doge e ist von ih abhängig. Die hemmende Rückkopplung eklät zudem die steigende Toleanz gegenübe dem Suchtstoff also dessen sinkende Belohnungskaft sowie das Vekaften gößee Substanzmengen in de Phase chonischen Dogenmissbauchs: Das System dosselt die Dogenwikung, indem es eigene Moleküle dagegensetzt. Vesucht de Konsument den dämpfenden Effekt mit meh Suchtstoff zu übetönen, poduzieen die Zellen noch meh eigene hemmende Moleküle. De geschildete Pozess düfte die Symptome in de akuten Phase des Dogenkonsums mitbestimmen. Dass Dogensüchtige auch Jahzehnte nach dem Entzug noch ückfallgefähdet sind, muss alledings mit andeen Mechanismen zusammenhängen. Denn CREB wid bei Dogenvezicht schon nach ein paa Tagen wiede inaktiviet. Dann schwindet auch die Toleanz. Sie macht jetzt dem gegenteiligen Effekt Platz, de Sensitisieung: In Zukunft ist de Oganismus fü den Suchtstoff übeempfindlich, was die Rückfallgefah zu einem wesentlichen Teil bedingt. De kleinste Auslöse, soga schon de Gedanke an die Doge weckt fotan das unwidestehliche Velangen das»caving«nach dem Stoff. In diesem Zusammenhang stießen die Fosche auf einen weiteen Tanskiptionsfakto,»delta-FosB«genannt. Dieses Potein ist ungewöhnlich stabil. Es entsteht Tiestudien zufolge nach Dogenkonsum in Neuonen des Nucleus accumbens und einigen andeen Hinegionen und bleibt dot einige Wochen bis Monate aktiv. Daduch eichet es sich bei wiedeholte Dogengabe allmählich an, nimmt also bei chonischem Missbauch imme meh zu. Und die hohe Konzentation kann noch lange nach dem letzten Dogenkonsum die genetische Aktivität de Nevenzellen weite beeinflussen. Bleibende Spuen de Sucht Mäuse, die dieses Potein wegen eine genetischen Mutation im Nucleus accumbens im Übemaß bilden, neigen von allein zu Übeempfindlichkeit auf Dogen. Sie weden nach dem Entzug auch besondes leicht ückfällig. Inteessanteweise poduzieen die Nucleus-accumbens-Zellen de Nage das Potein delta- FosB auch bei andeen wiedeholten angenehmen Eeignissen, zum Beispiel wenn die Tiee ausgiebig in einem Laufad ennen düfen ode Süßigkeiten ehalten ein Hinweis, dass diese Tanskiptionsfakto auch bei Suchtfomen andee At mitwikt. Es könnte sein, dass das Potein geneell gebildet wid, wenn man etwas als wohltuend elebt ode genaue gesagt, dass de Fakto beteiligt ist, wenn wi ein positiv bestäktes Vehalten gen wiedeholen. Alledings wid auch delta-fosb nach einigen Monaten Dogenenthaltsamkeit wiede auf ein Nomalmaß heuntegedosselt. Wieso die Sensitisieung danach nicht veschwindet, könnte ein est küzlich entdecktes Phänomen ehellen. Hinfosche wissen, dass die Zellen des Nucleus accumbens bei chonischem Missbauch von Kokain und andeen Dogen deutlich meh so genannte den- SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT JUNI

7 z SUCHT ditische Donen zum Auffangen von Signalen ausbilden. Diese knospenatigen Stuktuen sitzen dicht bei dicht auf den vezweigten Ästen de Neuonen, die dem Signalempfang dienen. Nun zeigte sich bei Nagen, dass einige Monate nach Ende des Dogenkonsums noch imme neue Donen ausknospen (siehe Bilde S. 39). Ist dafü die noch vohandene ehöhte Konzentation von delta-fosb veantwotlich? Noch wissen wi nicht siche, ob auch die fotdauende übesteigete Empfänglichkeit des Gehins fü Dogeneize mit den zusätzlich entstandenen denditischen Donen zusammenhängt. Es wüde bedeuten, dass die Stuktuen nun bleibend extem sensible Signalantennen haben. Vielleicht ist das tatsächlich de Schlüsselmechanismus dafü, dass ein ehemals Abhängige seine Sucht lebenslang nicht los wid. Vestäkte Stimuli aus andeen Hinegionen Am Dogengedächtnis beteiligen sich, wie beeits angedeutet, weitee Hinstuktuen, vo allem Mandelken, Hippocampus und vodees Stinhin. Diese Gebiete stehen mit dem Nucleus accumbens und dem ATV in engem wechselseitigem Austausch. Ihe Anweisungen signalisieen sie dem Belohnungssystem duch den Botenstoff»Glutamat«(siehe Kästen unten und S. 36/37). Wenn Rauschgifte das Belohnungssystem mit Dopamin übeschwemmen, veändet das fü mehee Tage auch die Empfindlichkeit von Nucleus accumbens und ATV gegenübe Glutamat. Auf Gund dessen wid Tieexpeimenten zufolge wohl eineseits im Nucleus accumbens meh Dopamin feigesetzt weden, und zusätzlich scheinen auch die dotigen Nevenzellen stäke auf Dopamin anzuspechen. Beides abe födet die Aktivität de beim Dogenkonsum vehängnisvollen Tanskiptionsfaktoen CREB und delta-fosb. Was vielleicht das Dogengedächtnis noch meh beeinflusst: Die ehöhte Sensitivität auf Glutamat könnte jene neuonalen Bahnen stäken, die Einneungen an den Dogenkonsum mit Lustgefühlen veknüpfen. Ganz kla ist noch nicht, wie Dogen die Glutamat-Sensitivität von Neuonen Nevenfotsätze von Hininde, Amygdala und Hippocampus Botenstoff Glutamat Gleiche Kenpozesse bei Süchten alle At? Dopamin als zentale Botenstoff So veschieden die einzelnen Rauschgifte wiken: Diekt ode indiekt tagen sie alle dazu bei, dass im Nucleus accumbens (NAc) meh Dopamin vohanden ist und zu Suchtentwicklung beitägt. Glutamat- Rezepto Nikotin stimuliet ATV- Neuonen, sodass deen Ausläufe im Nucleus accumbens Dopamin ausschütten. Kokain und vewandte Stimulanzien vestäken Dopamin-Signale im Nucleus accumbens: Sie blockieen die Wiedeaufnahme des Signalmoleküls beziehungsweise steigen dessen Feisetzung. Kokain Dopamin- Tanspote ATV- Neuon fü Dopamin hemmendes Neuon im ATV Dopamin Viele Dogen, daunte Kokain, Amphetamine (Speed), Mophium und Alkohol, können die Glutamat-Sensitivität de Neuonen in NAc und ATV lang anhaltend veänden. CREB delta- FosB Neuon im Nucleus accumbens Dopamin- Rezepto Rezepto fü Opiate Suchtgifte aus de Guppe de Opiate ezeugen in Zellen des Nucleus accumbens teilweise ähnliche Wikungen wie Dopamin. gehineigene neuonale Botenstoff mit Opiateigenschaften Alkohol und Opiate (wie Opium und Heoin) vestäken die Dopamin-Ausschüttung, indem sie Nevenzellen hemmen, die nomaleweise iheseits die Dopamin-Neuonen im ATV hemmen. 40 SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT JUNI 2004

8 im Belohnungssystem veänden. Gedächtnisfosche kennen abe im Hippocampus einen Mechanismus fü eine bestimmte Fom des Lenens, de vielleicht ähnlich funktioniet. Dot düfte de Vogang an de Gedächtnisbildung beteiligt sein. Und zwa steigt die Empfindlichkeit de Zellen fü Glutamat fü mehee Stunden, nachdem sie wiedeholt kuz angeegt wuden offenba weil voübegehend Rezeptopoteine fü Glutamat aus Speichen im Zellinnen an die äußee Zellmemban vefachtet weden. Rauschgifte beeinflussen im Belohnungssystem ebenfalls den Tanspot von Glutamat-Rezeptoen. Es gibt Anzeichen, dass sie auch auf die Hestellung einige diese Rezeptoen Einfluss nehmen. Ansätze fü Theapien Ein (noch nicht vefügbaes) Anti-Kokain-Medikament könnte vehinden, dass Kokain den Dopamin- Tanspote blockiet. Ein (noch nicht vefügbaes) Beitband-Medikament könnte CREB ode delta-fosb beeintächtigen. Ein (noch nicht vefügbaes) Beitband-Medikament könnte bewiken, dass Glutamat den Dogeneffekt nicht vestäkt. Beeits vefügbae Opiat-Antagonisten wie Naltexon (sie blockieen Opiat-Rezeptoen) weden auch bei Alkoholismus und Nikotin-Abhängigkeit eingesetzt. Beide Dogen stimulieen die Feisetzung hineigene Opiate. TERESE WINSLOW Was besagen die geschildeten Befunde? Hinfosche beginnen zu vestehen, wie Dogen das Belohnungssystem veänden und den Oganismus süchtig machen. Zwa bleiben viele Zusammenhänge noch offen, abe man kennt schon molekulae Pozesse, die bei chonischem Dogenkonsum zunehmende Gewöhnung und Abhängigkeit ezeugen, sowie auch Moleküle, die noch lange nach dem Dogenentzug wiken und vielleicht das Gehin dauehaft pägen. Diese Mechanismen lassen beeits eahnen, wieso ehemals Dogenabhängige so leicht ückfällig weden wieso sie schon bei winzigsten Substanzmengen wiede nach dem Suchtstoff gieen und schon kleinste Einneungsfetzen den Dang zum Rauschgift unbezwinglich machen. Mit Sicheheit ist das molekulae und zelluläe Geschehen hinte eine Sucht noch viel facetteneiche als hie beschieben. Sowohl im Belohnungssystem wie in andeen Hingebieten weden Neuowissenschaftle weitee wichtige Zusammenhänge entdecken. Schon jetzt liefen die beeits ekannten Vogänge Ideen fü neue Medikamente, um Suchtkanken zu helfen. Medikamente zu Heilung von Dogensucht? De Bedaf an innovativen Theapien ist auch in soziale und gesellschaftliche Hinsicht enom. Medizinisch gesehen bewikt de Missbauch von Alkohol, Nikotin und andeen Dogen nicht nu die unmittelbaen köpelichen und psychischen Suchtschäden, sonden gehöt zu den Hauptusachen fü enste Kankheiten übehaupt, von de Lebezihose bis zum Lungenkebs ode Aids. Allein die ökonomischen Kosten fü solche Folgeekankungen betagen viele Milliaden. Hinzuechnen muss man gesundheitliche und andee Auswikungen andee Zwangskankheiten wie Ess- ode Spielsucht. Die heutigen Behandlungsmöglichkeiten theapieen kaum die Sucht selbst. Bestimmte Medikamente vehinden zwa, dass die Doge ihen Zielot im Gehin eeicht, alledings fodet de Oganismus die Substanz weitehin. Andee Mittel imitieen Dogenwikungen, was das Velangen vemindet und den Entzug eleichtet. Das esetzt abe vielleicht nu einen Zwang duch einen andeen. Die etablieten Rehabilitationspogamme sind oft wiklich hilfeich, doch auch sie können das Rückfallisiko nu veminden, abe nicht veschwinden lassen. Von Foschungsekenntnissen wie den hie dagestellten vespechen wi uns neue Theapieansätze. Wi echnen damit, dass es eines Tages Medikamente geben wid, die Langzeiteffekten des Dogenmissbauchs auf das Belohnungssystem des Gehins entgegenwiken ode sie kompensieen. Das könnten beispielsweise chemische Vebindungen sein, die spezifisch mit den Glutamatode Dopamin-Rezeptoen im Nucleus accumbens inteagieen, ode Moleküle, die vehinden, dass in dessen Neuonen die Tanskiptionsfaktoen CREB ode delta-fosb aktiv weden (siehe Kasten links). Wünschenswet wäe auch, besondes suchtanfällige Menschen fühzeitig zu ekennen, um gezielt vosogende Maßnahmen einleiten zu können. Siche spielen beim Dogenmissbauch die psychischen und sozialen Umstände eine goße Rolle. Familienstudien deuten abe daauf hin, dass das Suchtisiko etwa zu Hälfte auf genetische Disposition beuht. Alledings muss man beteiligte Gene est noch finden. Weil beim Dogenkonsum Gefühle und soziale Beziehungen involviet sind, können Medikamente allein nicht alles leisten. Doch die Hoffnung besteht, dass zukünftige Theapien zumindest die enomen inneen Käfte zu dämpfen vemögen, welche eine Sucht anteiben: die Abhängigkeit und das stake Velangen nach de Doge. l Eic J. Nestle und Robet C. Malenka efoschen die neuobiologischen Gundlagen de Dogenabhängigkeit. Nestle leitet am Southwesten Medical Cente de Univesität von Texas in Dallas die Abteilung fü Psychiatie. Malenka hat an de medizinischen Fakultät de Stanfod Univesity (Kalifonien) eine Pofessu fü Psychiatie und Vehaltenswissenschaften. Incentive-sensitization and addiction. Von Tey E. Robinson und Kent C. Beidge in: Addiction, Bd. 96, Heft 1, S. 103, Janua 2001 Molecula basis of long-tem plasticity undelying addiction. Von Eic J. Nestle in: Natue Reviews Neuoscience, Bd. 2, Heft 2, S. 119, Febua 2001 Weblinks zu diesem Thema finden Sie bei www. spektum.de unte»inhaltsvezeichnis«. AUTOREN UND LITERATURHINWEISE SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT JUNI

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