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7 Degeneration viszero- und somatomotorischer Neurone presymptomatic phase symptomatic phase Locus coeruleus a b 1 2 dorsaler motor. Vaguskern presymptomatic phase symptomatic phase presymptomatic phase symptomatic phase Neocortex sek. + prim. Neocortex, Assoziation Mesocortex Mesocortex c Substantia nigra Locus coeruleus dorsaler motor. Vaguskern d Substantia nigra Locus coeruleus dorsaler motor. Vaguskern modifiziert nach: Braak et al., Cell Tissue Res 2004; 318:

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17 Frühsymptome Rücken-, Gelenkschmerz Riechstörungen Depressive Stimmung Feinmotorische Störungen Vegetative Probleme REM-Schlafstörungen Störung der Farbdiskrimination

18 Riechstörungen bei neurodegenerativen Erkrankungen Erkrankung Riechstörung M. Parkinson (IPS) Alzheimer Demenz Demenz mit Lewy-Körperchen (DLBD) Multisystematrophie (MSA) + + Chorea Huntington + Motoneuronerkrankung + Progressive supranukleäre Blickparese 0/+ Kortikobasale Degeneration (CBD) 0 Vaskuläres Parkinson-Syndrom 0 Essenzieller Tremor 0/+ Aus: W. Jost (Hrg.), Diagnostik des Parkinsonsyndroms, Uni-Med Verlag 2008

19 Obstipation als Frühsymptom Obstipation ist ein häufiges Frühsymptom (24%) Obstipierte Personen bekommen häufiger Parkinson Obstipation beim PS bleibt lange asymptomatisch Kolontransitzeit bedarf einer Röntgenaufnahme Röntgen-Abdomenübersicht a. mit deutlich verzögerter Kolontransitzeit b. mit outlet-obstipation Aus: W. Jost (Hrg.), Diagnostik des Parkinsonsyndroms, Uni-Med Verlag 2008

20 REM-Schlafstörungen Die Hälfte aller Patienten mit REM-Schlafstörungen entwickeln ein PS REM-Schlafstörungen und Riechstörungen sind ein guter Indikator für α-synukleinopathien 1 REM-Schlafstörungen korrelieren weiterhin mit motor speed, gestörter Farbdiskrimination, geringer autonomer Störung sowie Gangstörungen, nicht jedoch mit Depression 2 1 Stiasny-Kolster et al., Brain Postuma et al., Neurology 2006

21 Klinisches Vorgehen Feinmotorische Störungen Tremor Gangstörung Depressive Stimmung Obstipation Riechstörungen Unruhiger Schlaf Gelenk- und Muskelschmerz Familiäre Belastung (Nichtraucher) Riechtest Sonographie Szinti/SPECT

22 Welche Diagnostik setzen wir ein? Anamnese Klinischer Befund Riechtest L-Dopa / Apomorphin-Test MRT SPECT PET MIBG-Szintigraphie Sonographie

23 Tremoranalyse Aus: W. Jost (Hrg.), Diagnostik des Parkinsonsyndroms, Uni-Med Verlag 2008

24 MRT Zur Frühdiagnostik zur Zeit wenig hilfreich v.a. zur Differenzialdiagnostik

25 Funktionelle Darstellung: DaTScan Zur Frühdiagnostik evtl. hilfreich keine 100%ige Spezifität und Sensitivität Strahlenbelastung teuer Essentieller Tremor M. Parkinson PSP MSA Aus: W. Jost (Hrg.), Diagnostik des Parkinsonsyndroms, Uni-Med Verlag 2008

26 Funktionelle Darstellung: PET Racloprid nur zur DD Strahlenbelastung teuer 11 C-Racloprid DOPA-PET bessere Auflösung zu teuer Strahlenbelastung F 18 -Dopa PET

27 Empfohlene Diagnostik bei PD Anamnese, klinischer Befund, Ausschlussdiagnostik Diagnose klar Diagnose unklar Therapiebeginn L-Dopa-/Apomorphin-Test SPECT, MIBG, PET

28 Therapieziele: Leitlinien Die Therapie der Parkinson-Krankheit sollte rechtzeitig, altersgerecht und effizient beginnen. Je nach Alter, Erkrankungsdauer und sozialer Situation können folgende Therapieziele relevant werden: Therapie von motorischen, autonomen, kognitiven und kommunikativen sowie psychiatrischen Symptomen der Erkrankung (Impairment)

29 Welche Faktoren bestimmen die Therapie? 1. Alter, Gesundheitszustand 2. Schwere der Symptomatik 2a. Ausprägung der motorischen Symptome 2b. Ausprägung der nicht-motorischen Symptome 3. Krankheitsdauer, Progredienz, Prognose 4. Begleiterkrankungen, -medikation 5. Persönliche Situation 6. Verträglichkeit der Medikamente X. Kosten Aus: W. Jost, Therapie des idiopathischen Parkinsonsyndroms, Uni-Med Verlag 2007

30 Welche therapeutischen Möglichkeiten stehen zur Verfügung? Aufklärung, Beratung, Hilfsmittel, Ernährung Physio-, Ergotherapie, Logopädie Medikamente operative Maßnahmen

31 Welche Medikamente stehen zur Verfügung? L-Dopa (+DDCH) Dopaminagonisten Amantadin Budipin COMT-Hemmer MAO-B Hemmer Anticholinergika Sonstige Medikamente (z.b. Clozapin)

32 Angriffspunkte von L-Dopa, Dopamin- Agonisten, Selegilin und NMDA-Antagonisten Präsynaptisches Neuron Dopamin-Agonisten Postsynaptisches Neuron Phenylalanin Tyrosin L-Dopa Aminosäuredecarboxylase Dopamin Dopamin D1-D5-Rezeptor Tyrosinhydroxylase NMDA-Rezeptor L-Dopa- Substitution Selegilin MAO-B Amantadin Budipin DOPAC Glia

33 Welchen Dopamin-Agonisten? COMT 3- OMD Levodopa Decarboxylase-Hemmer COMT- Hemmer AADC Dopamin COMT 3- OMD COMT COMT- Hemmer Blut- Levodopa AADC HVA Hirn-Schranke Dopamin 3- MT Hemmer COMT DOPAC MAO-B COMT- Aus: W. Jost, Therapie des idiopathischen Parkinsonsyndroms, Uni-Med Verlag 2007 L-Dopa: 3,4-Dihydroxyphenyl-L-Alanin 3-OMD: 3-O-Methyldopa 3-MT: 3-Methoxytyramin DOPAC: Dihydroxyphenylacetat HVA: Homovanillinsäure AADC: Aromat. AS-Decarboxyl. MAO-B COMT- Hemmer

34 Leitlinienkonformer Algorithmus für die Therapie des Parkinsonsyndroms Funktionelle Störung Agonist >70 J., Multimorbidität: L-Dopa Agonist + L-Dopa, Amantadin, MAO/COMT-Hemmer Management motorischer und nicht-motorischer Komplikationen Chir.Therapie

35 Aktuelle Therapie-Empfehlungen nach den DGN-Leitlinien < 70 Jahre Stadien Keine wesentliche Komorbidität > 70 Jahre Multimorbidität Therapieeinleitung Erhaltungstherapie Früh H&Y I II Mittel H&Y II III Spät H&Y IV V Dopaminagonist Alternativ (bei leichter Symptomatik): Amantadin, MAO-B-Hemmer Therapieres. tremordom. IPS: Anticholinergika, Budipin Levodopa + Dopaminagonist + COMT-Hemmer + MAO-B-Hemmer (+ Amantadin) Levodopa + Dopaminagonist + COMT-Hemmer + MAO-B-Hemmer (+ Amantadin) Levodopa Alternativ (bei leichter Symptomatik): Amantadin, MAO-B-Hemmer Levodopa + Dopaminagonist + COMT-Hemmer + MAO-B-Hemmer (+ Amantadin) Levodopa (+ Dopaminagonist) + COMT-Hemmer + MAO-B-Hemmer (+ Amantadin)

36 Nicht-motorische Komplikationen Psychiatrische Störungen Depression, Angst Demenz Exogene Psychose

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38 Therapieprobleme bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson Demenz Nicht - dopaminerge Probleme

39 Therapieprobleme bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson Demenz Nicht - dopaminerge Probleme

40 Demenz bei Parkinson - Syndromen Morbus Parkinson -/+ Demenz Multisystematrophie -/+ lower body Parkinsonism (SAE, NPH) ++ Corticobasale Degeneration ++ Progressive supranukleäre Blicklähmung++ Huntington, Hallervorden-Spatz, Creutzfeld-Jakob-Erkrankung (CJD) ++ Lewy-Körper-Demenz +++ Alzheimer-Demenz +++

41 Therapie der Parkinson-Demenz Rivastigmin (Exelon ) (zugelassen) Medikamente, für die kein wissenschaftlicher Wirkungsnachweis besteht: Memantine (z. B. Akatinol ) Hinweise auf eine verminderte Pflegebedürftigkeit bei Menschen mit schwerer Demenz Piracetam (z. B. Normabrain ) Nimodipin (z. B. Nimotop ) Ginkgo biloba Vitamin E (Report of the Quality Standards Subcommittee of the AAN. Neurology 2001; )

42 Evidenz basierte Medizin bei demenziellen Syndromen (Cochrane Library ) Cholinesterasehemmer Tacrin (Cognex ): wegen NW nicht mehr verwendet Donepezil (Aricept ): 10 mg/d Rivastigmin (Exelon ): 6-12 mg/d Galantamin (Reminyl ): 16 mg/d zeigen eine Verbesserung von Kognition und globalen Scores, Aktivitäten des täglichen Lebens und Verhalten; The practical importance of these changes to patients and careers is unclear.

43 Therapieprobleme bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson Demenz Nicht - dopaminerge Probleme

44 Med. bedingte Folgeerkrankungen Halluzinationen Psychosyndrom Dyskinesien Depression "Freezing"

45 Halluzinationen ei M. Parkinson unter Dopaminergika Prävalenz: %, visuell >> auditorisch Risikofaktoren: Kognitive Defizite Dauer der Erkrankung / Behandlung Exzessive Tagesmüdigkeit Umkehrung des Nacht - Tag - Rhythmus Depression Schlechter Visus (Akkomodationsstörungen) Halluzinationen können ein frühes Symptom einer dementiellen Entwicklung sein, z. B. bei Levy - Körperchen - Demenz. Barnes et David JNNP 2001, Holroyd et al. JNNP 2001, Fénelon et al. BRAIN 2000, Aarsland et al. Arch Neurol 1999

46 Psychosyndrom bei M. Parkinson unter Dopaminergika Therapie Korrektur auslösender Faktoren (z. B. Infekte, Flüssigkeitsersatz) Absetzen / Reduzieren, wenn möglich langsam Anticholinergika Budipin, Amantadin MAO-B Hemmer Dopaminagonisten COMT-Hemmer L-Dopa

47 D4 Antagonist Stellenwert Clozapin Ausgeprägter antipsychotischer Effekt bereits bei niedrigen Dosen (<25mg / d) Rascher Wirkungseintritt NW: Leukopenie, Mundtrockenheit, Granulozytopenie, Thermoregulationsstörung, Epilepsie, Akkomodationsstörung, Thrombopenie, Tachykardie, Schwindel, orthostatische Hypotonie, Müdigkeit, Erhöhung der Leberwerte, Kopfschmerzen, Gewichtszunahme Nachteil: 6 Monate lang wöchentliche, dann zweiwöchentliche Blutbildkontrollen

48 Therapie Depression bei M. Parkinson unter Dopaminergika Ausreichend Dopaminergika Kleine kontrollierte Studien zu Imipramin, Nortriptylin und Desipramin SSRIs am häufigsten bei M. Parkinson (Umfrage-Ergebnisse, Neurology 98) Mirtazapin, Reboxetin, Moclobemid

49 Schlafstörungen Ursachen I Nächtliche Miktionen Unfähigkeit sich im Bett umzudrehen Schmerzhafte Beinkrämpfe Restless Legs Syndrom Lebhafte Träume und Albträume Unfähigkeit allein aufzustehen Dystone Bewegungsstörungen

50 Schlafstörungen Ursachen II Rückenschmerzen, Zuckungen Optische Halluzinationen Schlaf - Apnoe - Syndrom REM - Schlaf - Verhaltensstörung

51 Atemstörungen Rigidität der Atemmuskulatur verminderte Atemexkursion Akinese Verminderte Sauerstoffzufuhr Erhöhte Atemfrequenz in Ruhe Stimm- und Sprechstörungen Atemnot Beklemmungsgefühle Nächtliche Dsypnoe Apnoesyndrom Tagesmüdigkeit

52 Atemstörung Therapeutische Ansätze Optimierung der Parkinsonente Atemtraining, Logopädie Inhalationen, Sekretolytika Atemmaske CPAP-Beatmung