Neurogenetik-Vorlesung SS Mai Epilepsie Epilepsie Sabine Hölter-Koch

Transkript

1 Neurogenetik-Vorlesung SS Mai Epilepsie Epilepsie Sabine Hölter-Koch

2 Struktur der Vorlesung Was ist Epilepsie? Definition Klinische Symptome, EEG Klassifikationen Neurobiologie Ursachen Involvierte Hirnstrukturen Behandlungsmöglichkeiten Beteiligte Gene Humanstudien Tiermodelle Genetische Mausmodelle

3 Definition Epilepsie: aus voller Gesundheit chronisch wiederholend auftretende epileptische Anfälle Begriff ist abgeleitet vom griechischen Wort für erfasst werden Fallsucht Epileptischer Anfall: Hirnfunktionsstörung in Form von abnormen Entladungen der Nervenzellen (gleichzeitige, synchronisierte Erregung einer Vielzahl von Nervenzellen im ZNS) Gewitter im Gehirn

4 Häufigkeit Epilepsie: eine der häufigsten Erkrankungen des ZNS Patienten in Deutschland Neuerkrankungen im Jahr 3,5 % der Bevölkerung erleiden eine Epilepsie mit wiederkehrenden Anfällen bei 2/3 der Patienten medikamentös kontrollierbar bei 1/3 therapieresistent chirurgische Eingriffe Epileptischer Anfall: Über die gesamte Lebensspanne erleiden ca. 10% der Bevölkerung einen einzelnen epileptischen Anfall

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6 Geschichtliches Altertum: heilige Krankheit 1750 v. Chr.: erstmalige Erwähnung (Babylon) 5. Jh. v. Chr.: Hippokrates: Epilepsie - Gehirn 1863 (J.H. Jackson): erste exakte Beschreibung von Anfällen 1870 (G. Fritsch & E. Hitzig): Auslösung epileptischer Anfälle beim Hund durch elektrische Reizung der Großhirnrinde 1924 (H. Berger): Entwicklung der Elektroenzephalographie und verbesserte Differenzierung der Epilepsie Berühmte Persönlichkeiten mit Epilepsie: Caesar, Newton, Flaubert, Dostojewski, Berlioz, Paganini, van Gogh, Nobel, Lenin, Helmholtz

7 EEG Goldstandard zur eindeutigen Identifikation epileptischer Aktivität: Korrelation des beobachteten konvulsiven Verhaltens mit synchronisierter elektrischer Hirnaktivität detektiert relativ unauffällige petit-mal Anfälle detektiert inter-iktuale Ereignisse, die Indikatoren sind für den Zustand der neuronalen Übererregbarkeit kombiniert mit der Gabe von Antikonvulsiva, ist es ein Werkzeug zur Überprüfung der Wirksamkeit des Medikaments

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10 Diagnostik - EEG

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13 Klassifikation epileptischer Anfälle Fokale (partielle) Anfälle: einfach-fokale Anfälle (Bewußtsein erhalten) komplex-fokale Anfälle (Bewußtsein gestört) fokale Anfälle mit sekundärer Generalisierung Generalisierte Anfälle: altersgebundene kleine Anfälle (Petit mal) Grand mal (tonisch-klonisch) Unklassifizierbare epileptische Anfälle

14 Einfache fokale Anfälle charakteristisch: zeigen keine Bewußtseinsstörung haben einen umschriebenen kortikalen Ursprung EEG-Veränderungen sind herdförmig Symptome treten unilateral auf (z.b. motorische, sensible, sensorische ), entsprechen der kortikalen Ausbreitung und können sekundär generalisieren (als Initialsymptom eines tonischklonischen Anfalls werden sie als Aura bezeichnet

15 Einfach fokale Anfälle

16 Komplex-fokale (psychomotorische) Anfälle charakteristisch: gehen mit Bewußtseinsstörung einher (Dämmerzustand) motorische Symptome in Form von Automatismen bzw. stereotypen Bewegungsabläufen (Kauen, Schmatzen, Nesteln, Hantieren) vegetative Symptome (Blässe, Tachykardien, Speichelfluß) EEG: Temporallappenepilepsie für das Anfallsereignis besteht Amnesie

17 Komplex-fokale (psychomotorische) Anfälle

18 Generalisierte Anfälle Grand-mal (tonisch-klonisch) Anfälle Altersgebundene kleine Anfälle (Petit-mal) BNS-Krämpfe akinetische (myoklonisch-astatische) Anfälle Absencen (Pyknolepsie) Myoklonische Anfälle charakteristisch: sind von Bewußtseinsverlust begleitet motorische Symptome treten bilateral auf EEG-Veränderungen treten über beiden Hemisphären auf für das Anfallsereignis besteht Amnesie

19 Altersgebundene kleine Anfälle

20 Absencen

21 Generalisierter Anfall

22 Fragen Welche Anfallstypen unterscheidet man? Was unterscheidet einen Petit-mal von einem Grand-mal Anfall? Wie kann man einen epileptischen Anfall erkennen?

23 Struktur der Vorlesung Was ist Epilepsie? Definition Klinische Symptome, EEG Klassifikationen Neurobiologie Ursachen Involvierte Hirnstrukturen Behandlungsmöglichkeiten Beteiligte Gene Humanstudien Tiermodelle Genetische Mausmodelle

24 Ursachen für epileptische Anfälle unspezifische prädisponierende Faktoren: individuelle Schwelle (genetische Faktoren, Alter, zirkadiane Rhythmen, Drogen, Alkohol ) spezifische epileptogene Faktoren: pathologische Synchronisation von Neuronen (genetische Störungen, Läsionen, Tumoren, Fehlbildungen) Anfallstrigger: endogene oder exogene Stimuli

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27 Ursachen epileptischer Anfälle

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35 Fragen Welche neurobiologischen Grundlagen können epileptische Anfälle haben? Wie kann man Epilepsien behandeln? Welche möglichen Ursachen gibt es für pharmakoresistente Epilepsien?

36 Struktur der Vorlesung Was ist Epilepsie? Definition Klinische Symptome, EEG Klassifikationen Neurobiologie Ursachen Involvierte Hirnstrukturen Behandlungsmöglichkeiten Beteiligte Gene Humanstudien Tiermodelle Genetische Mausmodelle

37 Epilepsie - Genetik genetische Faktoren spielen eine Rolle bei der Pathogenese von ca. 50% aller Epilepsie-Fälle einige Gene für seltenere, monogene Epilepsieformen sind bereits identifiziert (humane Bindungs- oder Assoziationsstudien) epileptogene Faktoren sind konserviert in Säugetieren, so daß Mausmodelle sehr gut beitragen können zu: Identifikation oder Überprüfung von Kandidatengenen für Epilepsie Entwicklung antikonvulsiver Medikamente

38 Epilepsie - Genetik alle bisher identifizierten humanen Epilepsie-Gene sind autosomal dominant und kodieren missense Mutationen (Ausnahme: SCN1A - Nullmutation) Patienten sind i.d.r. heterozygot für das Krankheitsgen knock-in der missense Mutation in Mausmodell Überprüfung der Epilepsie-Symptomatik und neurobiologische Analyse homozygote Mäuse können weitere Informationen liefern für das Verständnis des pathologischen Mechanismus

39 von: Y. Yang & W. N. Frankel in: Recent Advances in Epilepsy Research 2004

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41 von R.S. Puranam & J.O. McNamara: Seizure disorders in mutant mice: relevance to human epilepsy

42 von R.S. Puranam & J.O. McNamara: Seizure disorders in mutant mice: relevance to human epilepsy

43 Epileptische Anfälle bei der Maus Beobachtbare Verhaltensweisen während eines Anfalls: spontaner partieller Anfall spontaner generalisierter tonisch-klonischer Anfall Anfallsaktivität ist: -episodisch, d.h. unterbrochen von normaler Aktivität -nicht unterbrechbar durch externe Stimuli a) exzessives Putzen ( Paddeln mit den Pfoten) b) Aufrichten und Umfallen c) exzessiver Speichelfluß oder Koten d) dorsale oder ventrale Nackenbeugung e) tonisch-klonische Kieferoder Extremitätenstreckung f) wildes Rennen und Springen g) tonische Streckung der Hinterbeine, bisweilen endend mit dem Tod

44 Induzierte Anfälle bei der Maus bei Mausmutanten mit erhöhter Anfallsneigung können Anfälle z.t. bereits durch das Handling hervorgerufen werden zur Quantifizierung der Anfallsneigung werden folgende Methoden verwendet: ECT: Electroconvulsive Threshold Chemokonvulsiva - exzitatorische Aminosäuren (z.b ) - Gamma-Hydroxybutyrat (GHB) - Beta-Carboline - Nikotin - Pentylentetrazol (PTZ) - Bicucullin Audiogenic Seizures (AGS)

45 Induzierte Anfälle bei der Maus: PTZ PTZ: nicht-kompetitiver GABA A -Rezeptor Antagonist PTZ-induzierte Anfälle: beliebtestes pharmakologisches Antikonvulsiva-Testmodell reduziert neuronale Inhibition verursacht keinen Zelltod induziert wahrscheinlich sekundäre Epilepsien muß nicht metabolisiert werden, um zu wirken hat eine schnelle Umsatz-Rate

46 Induzierte Anfälle bei der Maus: PTZ subkutan injiziert, verursacht PTZ eine dosisabhängige Progression der Verhaltensweisen: myoklonische Zuckungen minimale klonische Anfälle tonische Extension der Vorder- und Hinterbeine PTZ beschleunigt typischerweise den Beginn eines Anfalls oder verstärkt ihn PTZ-Dosis-Wirkungskurve liefert ein quantifizierbares Maß für die Detektion verringerter Krampfschwellen in genetischen Mausmodellen für Epilepsie

47 von: Y. Yang & W. N. Frankel in: Recent Advances in Epilepsy Research 2004

48 KCNQ2 und KCNQ3 kodieren für die Haupt-Untereinheiten des M-Kanals M-Kanal: spannungsabhängiger Kalium-Kanal inhibierbar durch Aktivierung muskarinerger Acetylcholin-Rezeptoren (Name!) aktivierbar bei einem Membranpotential unterhalb der Feuerschwelle daher besonders interessant, weil offensichtlich wichtig für die Kontrolle der neuronalen Erregbarkeit Aktivität stabilisiert das Membranpotential und verhindert spiking Mutationen führen zu BFNC: benign familial neonatal convulsions häufige Krampfanfälle in den ersten Lebenswochen, die nach einigen Wochen verschwinden Risiko für im Jugend- und Erwachsenenalter wiederkehrende Anfälle: ca %

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50 KCNQ2 Mutanten

51 KCNQ2 Mutanten

52 KCNQ2 Mutanten

53 Schlußfolgerungen KCNQ2 das Mausmodell reproduziert die Haupt-Phänotypen des humanen Phänotyps bei BFNC es zeigt die Bedeutung von KCNQ/M-Kanälen für BNFC es zeigt die Bedeutung von KCNQ/M-Kanälen für die charakteristischen elektrophysiologischen Eigenschaften hippokampaler Pyramidenzellen die höchstwahrscheinlich wesentlich sind für hippokampus-abhängiges Lernen der Unterschied zwischen Mutanten und WDW-Mutanten zeigt, daß die Hyperaktivität und die häufigen partiellen Anfälle im Zusammenhang stehen mit morphologischen Veränderungen im Hippokampus (Mutanten), während die Lern- und Gedächtnisdefizite abhängig sind von morphologisch unauffälligen, nur elektrophysiologisch meßbaren Defekten in der hippokampalen Netzwerk-Aktivität (WDW-Mutanten)

54 Schlußfolgerungen Erkenntnisse aus der Epilepsie-Forschung mit Hilfe von Mausmodellen: Identifizierung der großen Anzahl von Epilepsie-relevanten Genen in der Maus liefert eine lange Liste von Kandidatengenen für Epilepsie-relevante Gene beim Menschen Fehlfunktionen in Proteinen mit einer enormen funktionellen Diversität können zu neuronaler Übererregbarkeit führen viel mehr als erwartet Größere genetische Heterogenität als erwartet: bereits 5 Gene sind bekannt, die zu dem relativ eng definierten Phänotyp der Absence-Anfälle führen

55 Fragen Welche genetischen Faktoren können zur Epilepsie führen? Wie können Krampfanfälle im Tiermodell ausgelöst werden? Was sind M-Kanäle?

56 The End