Vom Symptom zur Therapie

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1 6 Vom Symptom zur Therapie J. Gierthmühlen, R. Baron.1 Differenzierung chronischer Schmerzen 68.2 Sensorische Symptome neuro pathischer Schmerzen 69.3 Diagnostik 69.4 Welche pathophysiologischen Mechanismen sind an der Entstehung sensorischer Symptome beteiligt? Brennender Dauerschmerz Einschießende Spontanschmerzen Parästhesien Hitzehyperalgesie/-allodynie Statisch-mechanische Allodynie Kältehyperalgesie/-allodynie 3.4. Dynamische mechanische Allodynie und Pinprick-Hyperalgesie Sympathisch unterhaltener Schmerz Negative sensorische Phänomene 5.5 Das somatosensorische Profil als Therapieansatz 5 Literatur R. Baron (Hrsg), Praktische Schmerzmedizin, DOI / _, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

2 68 Kapitel Vom Symptom zur Therapie jzum Einstieg Schmerzen sind im Akutstadium eine protektive Reaktion des Körpers, um sich vor potenziellen Gewebeschädigungen zu schützen. An dieser protektiven Reaktion sind sowohl sensorische Afferenzen als auch somatische und vegetative motorische Efferenzen beteiligt. Daneben spielen assozi ierte kognitive, affektive und endokrine Komponenten eine Rolle. Akutschmerzen sind häufig vorübergehender Natur und lassen sich einer Ursache zuordnen, die kausal oder symptomatisch behandelt werden kann. Chronische Schmerzen dagegen unterliegen nicht mehr physiologischen protektiven Reaktionen des Körpers. Sie stellen eine eigenständige Schmerzkrankheit dar..1 Differenzierung chronischer Schmerzen Chronische Schmerzen können im Wesentlichen in 2 Formen gegliedert werden: die sog. Nozizeptorschmerzen und die neuropathischen Schmerzen (. Abb..1). Nozizeptorschmerzen sind chronische Schmerzen, bei denen die peripheren und zentralen nozizeptiven Strukturen intakt sind. Nach dem derzeitigen Wissensstand sind diese Schmerzen bei kausaler Behandlung reversibel. Neuropathische Schmerzen dagegen treten nach Schädigung peripherer oder zentraler afferenter Systeme auf, die durch ischämische, entzündliche, vaskuläre, neoplastische, metabolische und traumatische Ursachen bedingt sein können. Als Folge kommt es zu biochemischen, physiologischen und morphologischen Veränderungen peripherer und zentraler nozizeptiver Strukturen, die mit der Zeit irreversibel werden können (Baron et al. 2006, 2010). Unter»mixed pain«werden chronische Schmerzen verstanden, die sowohl eine neuropathische als auch eine nozizeptive Komponente besitzen. Neuropathische Schmerzen sind durch charakteristische sensorische Symptome gekennzeichnet, die eine Differenzierung gegenüber Nozizeptorschmerzen ermöglichen. Die Erfassung dieser sensorischen Symptome dient dabei nicht nur der Diagnostik neuropathischer Schmerzen, sondern kann darüber hinaus wichtige Hinweise auf mögliche zugrundeliegende Pathomechanismen geben... Abb..1 Formen chronischer Schmerzen. Es können 2 Arten chronischer Schmerzen unterschieden werden: Die sog. Nozizeptorschmerzen, bei denen die peripheren und zentralen Nervenstrukturen der Nozizeption intakt sind, und die neuropathischen Schmerzen, die nach Schädigung peripherer oder zentraler afferenter Systeme auftreten. Die Abbildung stellt verschiedene Ätiologien nozizeptiver und neuropathischer Schmerzen dar. Zwischen beiden Gruppen gibt es Überlappungen (»mixed pain«), etwa wenn Tumorschmerzen, die eigentlich in die Gruppe nozizeptiver Schmerzen gehören, durch Infiltration neuronaler Strukturen Schmerzen hervorrufen. Chronische Rückenschmerzen haben ebenfalls zum einen nozizeptiven (Freisetzung entzündlicher Mediatoren im Bereich des Diskus), zum anderen neuropathischen Charakter (Wurzelkompression etc.). Das komplexe regionale Schmerzsyndrom Typ I (CRPS I) zeigt zwar klassische Symptome neuropathischer Schmerzen, geht definitionsgemäß jedoch nicht mit einer (offensichtlichen) Nervenläsion einher.

3 .3 Diagnostik 69.2 Sensorische Symptome neuro pathischer Schmerzen Neuropathische Schmerzen sind durch eine Vielzahl positiver und negativer sensorischer Symptome gekennzeichnet, die einzeln, aber auch in Kombination auftreten können. Daneben können auch autonome und motorische Auffälligkeiten im betroffenen Schmerzareal vorliegen, wie z. B. beim komplex-regionalen Schmerzsyndrom (CRPS). Positive sensorische Symptome sind durch ein verstärktes sensorisches Empfinden gekennzeichnet, d. h. Vorliegen von Parästhesien, Dysästhesien, Spontanschmerzen und/oder evozierten Schmerzen im betroffenen Areal. Ein vermindertes sensorisches Empfinden im Sinne einer Funktionsminderung (z. B. vermindertes Berührungsempfinden Hypästhesie, vermindertes Schmerz empfinden Hypalgesie) oder eines kompletten Funktionsverlustes kennzeichnet negative sensorische Phänomene. Bei neuropathischen Schmerzen wird häufig eine Trias aus brennenden Spontanschmerzen, einschießenden Schmerzattacken und evozierten Schmerzen beobachtet. Unter evozierten Schmerzen werden die verschiedenen Formen der mechanischen (auslösbar z. B. durch einen Wattebausch oder Pinsel) und thermischen (auslösbar z. B. durch Öffnen der Kühlschranktür oder Sauna, Kontakt mit warmem oder kaltem Wasser) Hyperalgesien (ein vermehrtes Schmerzempfinden auf einen auch bei Gesunden schmerzhaften Reiz) und Allodynien (Schmerzempfinden auf einen normalerweise nicht schmerzhaften Reiz) verstanden. Die temporale Summation (»wind-up«) bezeichnet eine Schmerzverstärkung durch repetitive mechanische oder thermische schmerzhafte Reize. Einige neuropathische Schmerzsyndrome sind durch das Symptom des sympathisch unterhaltenen Schmerzes gekennzeichnet (»sympathetically maintained pain«, SMP; Jänig 2006). Die Schmerzen werden in diesem Fall durch sympathische Aktivität verstärkt und können durch Unterbrechung der efferenten sympathischen Fasern, z. B. mittels zervikothorakaler (zur Behandlung der oberen Extremität) oder lumbaler (zur Behandlung der unteren Extremität) Sympathikusblockaden gemildert werden. Profitiert ein Patient nicht oder nur gering von einer Sympathikusblockade, liegt ein sympathikusunabhängiges Schmerzsyndrom (sympathikusunabhängiger Schmerz, SIP) vor. Bei neuropathischen Schmerzen kann sowohl ein SMP als auch ein SIP vorliegen. Sowohl SMP als auch SIP sind damit mögliche Symptome neuropathischer Schmerzen, deren Häufigkeit bei den verschiedenen neuropathischen Krankheitsbildern variiert. Sie sind weder eine eigene klinische Entität, noch sind sie essenziell für die Diagnose neuropathischer Schmerzen. Die verschiedenen positiven und negativen Symptome sind bei jedem Patienten individuell ausgeprägt. Patienten mit derselben Erkrankung, z. B. einer postherpetischen Neuralgie, können somit eine unterschiedliche Symptomkonstellation aus positiven und negativen sensorischen Symptomen das sogenannte somatosensorische Profil aufweisen, umgekehrt können Patienten mit verschiedenen Erkrankungen aus dem neuropathischen Formenkreis ein ähnliches somatosensorisches Profil zeigen (Maier et al. 2012). > > Die unterschiedlichen klinischen Symptomkonstellationen, an denen die jeweiligen Patienten leiden, sind Ausdruck unterschiedlicher zugrundeliegender pathophysiologischer Mechanismen, die zukünftig möglicherweise als individueller Therapieansatz genutzt werden können..3 Diagnostik Eine Untersuchung sensorischer Symptome wird meist in dem am stärksten betroffenen Schmerzareal durchgeführt. Wichtig ist hierbei eine Markierung des Schmerzareals anhand seiner Begrenzungen nach proximal, distal, lateral und medial, um eine Aussage über das Verteilungsmuster treffen zu können (z. B. im Ausbreitungsgebiet eines Nervs/ einer Nervenwurzel, halbseitig als Hinweis auf eine zerebrale Ursache). Auf diese Weise kann eine entsprechende weiterführende Diagnostik eingeleitet werden, z. B. mittels Neurographie, Messung evozierter Potenziale oder bildgebender Verfahren. Die Untersuchung sensorischer Symptome sollte alle afferenten Nervenfaserklassen (Aβ-, Aδ- und C-Fasern) beinhalten. Als standardisiertes Untersuchungsverfahren eignet sich beispielsweise das Protokoll der quantitativsensorischen Testung (QST) des Deutschen Forschungsverbundes Neuropathischer Schmerz ( Kap. 9). Ein Überblick über das Vorliegen oder Fehlen sensorischer Auffälligkeiten kann jedoch auch mittels Bedside-Tests (Wattebausch, Pinsel, Spitz-stumpf-Diskrimination, Reagenzgläser mit warmem und kaltem Wasser) gewonnen werden. Häufig werden die Untersuchungsgebiete mit den Ergebnissen der Gegenseite verglichen. Hiervon ausgenommen ist die Polyneuropathie, die sich oft distal symmetrisch äußert. Neuere tierexperimentelle Studien und Untersuchungen an Patienten mit unilateralen neuropathischen Schmerzen haben allerdings Hinweise darauf ergeben, dass es eine kontralaterale Ausbreitung sensorischer Störungen gibt (Konopka et al. 2012, Oaklander et al. 1998, Oaklander u. Brown 2004). Damit repräsentiert die kontralaterale, nicht betroffene Seite womöglich

4 0 Kapitel Vom Symptom zur Therapie.. Abb..2 Periphere Sensibilisierung bei neuropathischen Schmerzen. Schematische Darstellung zweier peripherer schmerzleitender C-Fasern. Nach einer Nervenläsion kommt es zu phänotypischen Veränderungen der betroffenen und der umgebenden, nichtbetroffenen Nervenfasern: Auf den betroffenen Nervenfasern werden verstärkt embryonale Na-Kanäle (Na(v)1.3), TRPV1- und TRPA1- bzw. TRPM8- Rezeptoren exprimiert, die an der Entwicklung einer ektopen Impulsgeneration und Entstehung einschießender Schmerzattacken sowie einer verminderten Erregungsschwelle gegenüber Kälte- und Hitzereizen (Kälte- bzw. Hitzehyperalgesie/-allodynie) beteiligt sind. Eine Expression von α-rezeptoren ist vermutlich u. a. verantwortlich für den sympathisch unterhaltenen Schmerz. Verschiedene andere Rezeptoren werden auf verletzten Nervenfasern möglicherweise ebenfalls verstärkt exprimiert (ASCI3, H1) und können zum Entstehen evo zierter Schmerzen beitragen. Auch an primär nicht geschädigten Nervenfasern in der Umgebung einer Nervenverletzung finden Veränderungen statt: Es kommt zu einer verstärkten Expression von TRPV1-Rezeptoren, die zur Entstehung einer Hitzehyperalgesie/-allodynie beitragen. Freigesetzte Zytokine aus der Umgebung der Nervenfaser bzw. aus dem Nerv selbst unterstützen die periphere Sensibilisierung. kein geeignetes Kontrollareal, sondern unterliegt selber pathophysiologischen Mechanismen, die zu Veränderungen der Sensorik führen. Weitere zukünftige Untersuchungen müssen diese Beobachtungen jedoch noch bestätigen..4 Welche pathophysiologischen Mechanismen sind an der Entstehung sensorischer Symptome beteiligt? Sensorische Symptome sind Ausdruck pathophysiologischer Mechanismen, die sich nach Irritation oder Schädigung neuronaler Strukturen abspielen. Hierbei sind insbesondere zwei Phänomene die»periphere«und die»zentrale«sensibilisierung zu unterscheiden, deren Erklärungsansätze v. a. auf tierexperimentellen Untersuchungen beruhen. Im Bereich des peripheren Nervensystems löst eine Aktivierung freier Nervenendigungen unmyelinisierter C- Fasern und dünn myelinisierter Aδ-Fasern eine Schmerzempfindung aus. Diese kann durch exogene oder endogene Substanzen wie Bradykinin, Protonen, Prostaglandine, Zytokine, Neurotransmitter wie Histamin oder Wachstumsfaktoren erfolgen (Johanek et al. 2006). C-Fasern sind beim Gesunden an der Vermittlung von Warmreizen sowie schmerzhaften thermischen (Kälte- und Hitzeschmerz) und schmerzhaften mechanischen Reizen (Druckschmerz)

5 .4 Welche pathophysiologischen Mechanismen sind an der Entstehung sensorischer Symptome beteiligt? 1.. Abb..3 Zentrale Sensibilisierung bei neuropathischen Schmerzen. a Dargestellt ist schematisch das Hinterhorn des Rückenmarks. Nozizeptive C-Fasern (rot) projizieren auf Wide-Dynamic-Range-Neurone (WDR-Neurone, orange) im Hinterhorn des Rückenmarks, auf die über Interneurone auch nichtnozizeptive Afferenzen aus Aβ- und Aδ-Fasern (blau) projizieren. Spinale Gliazellen (grau) und deszendierende modulierende Schmerzbahnen (dunkelgrün) stehen ebenfalls in Kontakt mit den WDR-Neuronen. Darüber hinaus stehen WDR-Neurone physiologischerweise unter hemmenden Einflüssen aus GABAergen Interneuronen (hellgrün). b Die Spontanaktivität sensibilisierter peripherer C-Fasern (rot) führt zu einer Freisetzung von Glutamat und Substanz P aus der präsynaptischen Terminale im Hinterhorn des Rückenmarks. Die Freisetzung dieser Neurotransmitter wird u. a. über präsynaptische Ca-Kanäle gesteuert, die nach einer peripheren Nervenläsion verstärkt exprimiert werden. Durch die ständige Freisetzung dieser Neurotransmitter kommt es über verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden etwa das Mitogen-aktivierte-Protein-Kinase-System (MAPK) zu einer Steigerung der Erregbarkeit postsynaptischer WDR-Neurone (orange), was als»zentrale Sensibilisierung«bezeichnet wird. In der Folge können auch primär nicht schmerzhafte Reize aus Aβ-(blau, Berührung) und Aδ- (blau, Pinprick)-Afferenzen Schmerzen hervorrufen. Dies äußert sich klinisch im Vorliegen einer mechanischdynamischen Allodynie oder Pinprick-Hyperalgesie. Viele weitere Rezeptoren und Kanäle spielen bei der zentralen Sensibilisierung eine Rolle, u. a. präsynaptische Opioidrezeptoren sowie postsynaptische Noradrenalin-, Serotonin-, GABA-Rezeptoren und Na-Kanäle. Zusätzlich wird eine Schmerzchronifizierung durch einen Funktionsverlust GABAerger Interneurone (hellgrün) und absteigender hemmender Schmerzbahnen (dunkelgrün) begünstigt. c Die Spontanaktivität sensibilisierter peripherer C-Fasern (rot) aktiviert auch spinale Gliazellen (grau), die durch Freisetzung von u. a. Zytokinen zusätzlich die Erregbarkeit der WDR-Neurone erhöhen. (5-HT 5-Hydroxytryptamin (Serotonin), GABA γ-aminobuttersäure, NA Noradrenalin, AMPA α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure, KA Kainat) beteiligt. Aδ-Fasern vermitteln Kaltreize und schmerzhafte mechanische Reize (Pinprick- und Druckschmerz). Nach Schädigung eines peripheren Nerven kommt es zum Einwandern von Entzündungszellen sowie phänotypischen Veränderungen der betroffenen und der umgebenden Nervenfasern (. Abb..2). Diese Veränderungen können zu Spontanentladungen und einer gesteigerten Erregbarkeit der Nervenfasern führen, bezeichnet als»periphere«sensibilisierung. Klinisch äußert sich die periphere Sensibilisierung durch Spontanschmerzen, erniedrigte Erregungsschwellen für mechanische und/oder thermische Stimuli (Allodynie) und eine gesteigerte Entladung auf überschwellige Reize (Hyperalgesie; Nickel et al. 2011, von Hehn et al. 2012). Die Überaktivität peripherer afferenter Nervenfasern führt sekundär zu einer Milieuänderung multirezeptiver

6 2 Kapitel Vom Symptom zur Therapie Neurone im Hinterhorn des Rückenmarks (Wide-Dynamic-Range-Neurone, WDR-Neurone), in deren Folge es ebenfalls zu einer verstärkten Erregbarkeit dieser Neurone kommt, was als»zentrale«sensibilisierung bezeichnet wird (. Abb..3; mod. nach Baron 2006). Neben diesen Veränderungen spielen zwei weitere Mechanismen bei der zentralen Sensibilisierung eine Rolle: Veränderungen der inhibitorischen intraspinalen und der deszendierenden Bahnen. Physiologisch stehen Hinterhornneurone unter inhibitorischer Kontrolle durch GABAerge Interneurone. Bei chronischen Schmerzen kommt es zu einem Funktionsverlust dieser Interneurone, in dessen Folge eine Schmerzfortleitung und zentrale Sensibilisierung erleichtert wird. Bislang wurde der Funktionsverlust über eine Apop tose dieser Neurone nach peripherer Nervenläsion erklärt. Neuere tierexperimentelle Untersuchungen zeigen jedoch, dass die Anzahl GABAerger- Interneurone im Hinterhorn nicht abnimmt (Polgar et al. 2004), sondern molekularbiologische Veränderungen den Funktionsverlust bedingen (Coull et al. 2003). Neben der intraspinalen Hemmung stehen Hinterhornneurone auch unter dem Einfluss noradrenerger und serotonerger absteigender Bahnen aus supraspinalen Zentren (Ossipov u. Porreca 2006, Pertovaara u. Almeida 2006). Frühere Theorien sprachen den absteigenden Bahnen v. a. hemmenden Charakter zu (»Gate-control-Theorie«), und eine zentrale Sensibilisierung und Schmerzchronifizierung wurde durch einen Funktionsverlust dieser absteigenden Bahnen bei chronischen Schmerzpatienten erklärt. Darüber hinaus konnte auf diese Weise die Wirksamkeit von trizyklischen Antidepressiva bei neuropathischen Schmerzen erklärt werden (Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake- Hemmer). Heute ist bekannt, dass die absteigenden Bahnen auch aktivierenden Charakter haben (Ossipov u. Porreca 2006). Wann und wodurch die hemmenden und aktivierenden Eigenschaften jedoch zum Tragen kommen, ist noch unklar. Klinisch lässt sich die zentrale Sensibilisierung durch eine Allodynie oder Hyperalgesie sowie eine Vergrößerung der neuronalen rezeptiven Felder (Ausdehnung der Symptomatik in primär nicht betroffene Areale) feststellen (Nickel et al. 2011, von Hehn et al. 2012). Sowohl die periphere als auch die zentrale Sensibilisierung sind durch eine Vielzahl pathophysiologischer Veränderungen charakterisiert, die im Folgenden symptom orientiert dargestellt werden. Andauernde brennende Spontanschmerzen sind ein typisches Symptom neuropathischer Schmerzen. Sie sind einerseits Folge der oben beschriebenen Mechanismen der peripheren und zentralen Sensibilisierung (Spontanentladungen und gesteigerte Erregbarkeit durch Änderung des Phänotyps der beteiligten nervalen Strukturen), andererseits kann auch eine Zytokinfreisetzung aus Schwann-Zellen verletzter Nerven und eingewanderten Makrophagen den Sensibilisierungsprozess aufrechterhalten (Shamash et al. 2002, Sommer 2001;. Abb..2). Den Zytokinen, insbesondere TNF α und IL-1, wird eine bedeutende Rolle bei der Entstehung ektoper Aktivität (Spontanschmerzen), aber auch bei der Auslösung evozierter Schmerzen (Allodynie und Hyperalgesie) zugeschrieben (Luo et al. 2001, McMahon et al. 2005, Sommer 2001). Neben den Zytokinen können eine Reihe anderer Faktoren wie ein anhaltend saures Milieu ebenfalls Nozizeptoren reizen und eine Schmerzchronifizierung begünstigen..4.2 Einschießende Spontanschmerzen Patienten mit neuropathischen Schmerzen berichten häufig auch über Sekunden andauernde, einschießende Schmerzexazerbationen. Ursächlich für die Ausbildung von Spontanaktivität bzw. ektoper Impulsbildung in peripheren Aδ- und C-Fasern sind Veränderungen verschiedener Kalium-, Natrium- und Calciumkanäle, die zum Teil nach einer Nervenverletzung neu exprimiert werden und die Erregungsschwelle senken (von Hehn et al. 2012). Neben einer verstärkten Expression von Na(v)1.8 und Na(v)1.9, die auch physiologisch auf nozizeptiven Afferenzen exprimiert werden, werden auch embryonale Na- Kanäle, sog. Na(v)1.3, neu exprimiert (. Abb..2; Lai et al. 2003, Omana-Zapata et al. 199, Wood et al. 2004) und tragen zur ektopen Impulsbildung bei. So konnten in mikroneurographischen Einzelfaserableitungen aus Amputationsneuromen ektope Aktivität und spontane Entladungen nachgewiesen werden, die mit dem Auftreten eines brennenden Spontanschmerzes und einschießenden Schmerzattacken verbunden waren (Nystrom u. Hagbarth 1981). Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass bei Patienten mit familiärer Erythromelalgie eine Mutation des SCN9A-Gens beobachtet wurde, das den Na(v)1. kodiert und zu einer Aktivierung desselben führt (Dib-Hajj et al. 2005). Dies könnte zumindest teilweise die anfallsartigen Schmerzen und die Begleitsymptomatik bei Patienten mit Erythromelalgie er klären. Eine Mutation des SCN9A-Gens, in deren Folge es zu einer Funktionsminderung des Na(v)1. kommt, führen zu einer kongenitalen Unempfindlichkeit gegenüber Schmerzen (Cox et al. 2006)..4.1 Brennender Dauerschmerz.4.3 Parästhesien Analog zu den mikroneurographischen Einzelfaserableitungen zum Nachweis einer ektopen Impulsbildung in schmerzleitenden C-Fasern (Symptom: einschießende Schmerzattacken) konnte ektope Aktivität auch in mye

7 .4 Welche pathophysiologischen Mechanismen sind an der Entstehung sensorischer Symptome beteiligt? 3 linisierten mechanosensitiven A-Fasern nach Nervenläsionen, bei Engpasssyndromen oder Radikulopathien nachgewiesen werden, die mit dem Auftreten von Pa rästhesien korrelierte (Ochoa et al. 1982). Eine ektope Aktivität myelinisierter Fasern könnte damit das pathophysiologische Korrelat nichtschmerzhafter positiver sensorischer Phänomene darstellen..4.4 Hitzehyperalgesie/-allodynie Die Hitzehyperalgesie/-allodynie ist ein typisches Symptom neuropathischer Schmerzen. Patienten berichten z. B. häufig, dass es zu einer Schmerzverstärkung im betroffenen Areal kommt, etwa wenn sie in die Sauna gehen oder heiß duschen. Eine Hitzeschmerzempfindung wird physiologisch ab etwa 43 C über Vanilloid-(TRPV1-)Rezeptoren auf nozizeptiven Afferenzen vermittelt (Caterina et al. 2000). Diese Rezeptoren lassen sich auch durch Protonen und den Inhaltsstoff der scharfen Chilischote (Capsaicin) erregen. Nach einer peripheren Nervenverletzung führen aus verletzten Nervenfasern freigesetzte Proteine zu einer veränderten Kanal- und Rezeptorexpression sowohl an der betroffenen als auch an umgebenden, primär nicht geschädigten Nervenfasern (. Abb..2; Hudson et al. 2001). Die Expression hitzesensitiver Vanilloid-(TRPV1-)Rezeptoren wird auf verletzten Nervenfasern insbesondere bei der diabetischen Neuropathie herabreguliert, nimmt jedoch auf nichtverletzten C- und A- Faserafferenzen zu (Hong u. Wiley 2005, Hudson et al. 2001). Bei anderen Formen der Nervenverletzung wurde dagegen auch eine verstärkte Expression von TRPV1 auf verletzten Nervenfasern beobachtet (Facer et al. 200). Insgesamt wird somit der veränderten Expression von TRPV1-Rezeptoren eine große Rolle bei der Entstehung der Hitzehyperalgesie/-allodynie zugeschrieben. Dennoch spielen vermutlich weitere Mechanismen ebenfalls eine Rolle..4.5 Statisch-mechanische Allodynie Die statisch-mechanische Allodynie ist definiert als ein Schmerzempfinden auf nichtbewegte, mechanische Reize (z. B. Druck auf das Schmerzareal mit einem Wattebausch), die normalerweise nicht als schmerzhaft empfunden werden. Sie wird, wie auch die Hitzehyperalgesie/-allodynie, durch sensibilisierte C-Fasern erklärt (. Abb..2; Ochoa et al. 1993). Analog zu den pathophysiologischen Vorgängen der Hitzehyperalgesie-/allodynie könnte eine veränderte ASIC3-(»acid-sensing ion channels«-)rezeptorenexpression im Bereich verletzter Nervenfasern zum Auftreten einer statisch-mechanischen Allodynie führen, da diesen Rezeptoren eine Rolle bei der Detektion mechanischer Stimuli zugeschrieben wird (Price et al. 2001)..4.6 Kältehyperalgesie/-allodynie Patienten mit einer Kältehyperalgesie-/allodynie berichten häufig über eine Schmerzverstärkung im Schmerzareal z. B. durch Öffnen der Kühlschranktür oder durch einen kalten Windhauch. Für die Kaltempfindung scheinen zwei Rezeptor-Kanal-Komplexe von besonderer Bedeutung: Der kalt- und mentholsensitive TRPM8-Kanal sowie der kaltsensitive TRPA1-Kanal (McKemy et al. 2002, McKemy 2005). Nach peripheren Nervenläsionen konnte im Tiermodell eine verstärkte Expression von TRPA1 in den entsprechenden Spinalganglienzellen nachgewiesen werden (. Abb..2; Obata et al. 2005), sodass das Auftreten einer Kältehyperalgesie/-allodynie ebenfalls durch eine periphere Sensibilisierung erklärt werden könnte. Allerdings ist unklar, ob diese im Tiermodell nachgewiesenen Mechanismen auch bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen eine Rolle spielen. Neben der peripheren Sensibilisierung gibt es auch Hinweise auf eine zentrale Disinhibition als zugrunde liegendem Mechanismus der Kälteallodynie (Craig u. Bush nell 1994). Bei noxischen Kaltreizen, d. h. solchen, die zu einer Kälteschmerzempfindung bei Gesunden führen, kommt es neben einer Aktivierung kälteleitender Aδ-Afferenzen auch zu einer Aktivierung schmerzleitender C-Fasern (. Abb..4). Afferenzen aus schmerzleitenden C-Fasern projizieren über den medialen Thalamus zum Cingulum. Kaltreize aus Aδ-Afferenzen werden normalerweise über den lateralen Thalamus an den somatosenso rischen Kortex weitergeleitet. Dabei wird auch die Insel aktiviert, die ihrerseits hemmende Impulse zum medialen Thalamus schickt und dort eine Fortleitung der afferenten Impulse aus den C-Fasern zum Cingulum hemmt (zen trales inhibitorisches System). Auf diese Weise wird bei Gesunden erst ab etwa 15 C eine Kälteschmerzempfindung ausgelöst. Kommt es jedoch zu einer Schädigung des zentralen inhibitorischen Systems, z. B. durch Funktionsminderung von Aδ-Faserafferenzen bei einer Small-fiber-Neuropathie oder durch eine Schädigung im Bereich des lateralen Thalamus bei Schlaganfall oder multipler Sklerose, kann sich durch die fehlende Inhibition klinisch eine Kältehyperalgesie manifestieren. Vermutlich spielen beide Mechanismen die periphere Sensibilisierung und die zentrale Disinhibition eine Rolle bei der Entstehung der Kältehyperalgesie/-allodynie..4. Dynamische mechanische Allodynie und Pinprick-Hyperalgesie Die dynamische mechanische Allodynie beschreibt Schmerzen auf leichte, sich bewegende mechanische Reize (z. B. Bestreichen mit einem Pinsel), während die Pinprick-

8 4 Kapitel Vom Symptom zur Therapie.. Abb..4 Zentrales inhibitorisches System (a) und zentrale Disinhibition (b). a Physiologische Darstellung der an der Kälteschmerzempfindung beteiligten neuronalen Strukturen. Die Kälteempfindung wird über Aδ-Fasern vermittelt, die über den lateralen Thalamus zum somatosensorischen Kortex ziehen. Die Insel ist in diesen Aktivierungsweg eingebunden und sendet hemmende Impulse zum medialen Thalamus, wo die C-Faserafferenzen für die Kälteschmerzempfindung eintreffen. Auf diese Weise wird bei nur schwachen noxischen Kaltreizen eine Weiterleitung der Impulse an das Cingulum verhindert (zentrale Inhibition). Sind die Kaltreize jedoch sehr stark, so reicht die Hemmung über das laterale Thalamussystem nicht mehr aus, und es kommt zur Kälteschmerzempfindung. b Schwächere Kaltreize können bei Funktionsminderung des hemmenden lateralen Thalamussystems z. B. durch Schädigung von Aδ-Fasern im Rahmen einer Small-fiber- Neuropathie oder eine Läsion im Bereich des lateralen Thalamus nach Schlaganfall ebenfalls zur Kälteschmerzempfindung führen (zentrale Disinhibition). Klinisch liegt dann eine Kältehyperalgesie/-allodynie vor. Hyperalgesie eine verstärkte Schmerzempfindung auf mechanische Reize (z. B. spitze Nadeln verschiedener Stärke) bezeichnet. Beides sind häufige Symptome neuropathischer Schmerzen (Maier et al. 2012), die durch eine zentrale Sensibilisierung erklärt werden. Wie bereits weiter oben beschrieben, führt eine Überaktivität peripherer Afferenzen sekundär zu einer zentralen Sensibilisierung sog. Wide-Dynamic-Range-(WDR-)Neurone im Hinterhorn des Rückenmarks. Dabei projizieren sowohl afferente nozizeptive Reize aus C- und Aδ-Fasern als auch afferente, primär nichtnozizeptive Reize aus Aβ-Fasern (über Interneurone) auf WDR-Neurone. Doch was genau initiiert die zentrale Sensibilisierung im Hinterhorn des Rückenmarks, und welche Mechanismen spielen eine Rolle? Die Spontanaktivität sensibilisierter peripherer C-Fasern führt zu einer Freisetzung von Glutamat und Substanz P aus der präsynaptischen Terminale im Hinterhorn des Rückenmarks (. Abb..3). Die Freisetzung dieser Neurotransmitter wird u. a. über präsynaptische Ca-Kanäle gesteuert, die nach einer peripheren Nervenläsion verstärkt exprimiert werden (Luo et al. 2001). Durch die ständige Freisetzung dieser Neurotransmitter kommt es über verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden wie das Mitogen-aktivierte-Protein-Kinase-System (MAPK; Ji u. Woolf 2001) zu einer Veränderung (Sensibilisierung) des postsynaptischen WDR-Neurons, in dessen Folge embryonale Na(v)1.3-Kanäle exprimiert werden (Hains et al. 2004). Ist diese zentrale Sensibilisierung im Sinne einer Steigerung der Erregbarkeit der WDR-Neurone erst einmal erfolgt, können auch primär nicht schmerzhafte Reize aus Aβ- (Berührung) und Aδ- (Pinprick-Reize)-Afferenzen Schmerzen hervorrufen (Tal u. Bennett 1994). Dies äußert sich klinisch im Vorliegen einer dynamischen mechanischen Allodynie bzw. Pinprick-Hyperalgesie. Welche weiteren molekularbiologischen Mechanismen hinter dem Phänomen der zentralen Sensibilisierung stehen, ist Gegenstand aktueller Studien. Viele Studienergebnisse lassen jedoch vermuten, dass pathophysiologisch Entzündungsmechanismen mit Freisetz ung von Zytokinen wie Interleukin-1 (IL-1), IL-6 und TNF α aus Makrophagen u. a. in der Umgebung von Hinterwurzelganglien evozierte Schmerzen hervorrufen und zu einer Schmerzchronifizierung beitragen können (DeLeo u. Yezierski 2001, Milligan et al. 2001, Sommer 2001). Dabei scheinen auch spinale Gliazellen an der Sensibilisierung beteiligt zu sein (Coull et al. 2005, Marchand et al. 2005). Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Astrozyten und Gliazellen durch Substanz P und Glutamat aktiviert werden und ihrerseits Mediatoren wie proinflammatorische Zytokine freisetzen können, die wiederum zentrale nozizeptive Neurone aktivieren (Watkins et al. 2001a,b, Wieseler-Frank et al. 2004). Auch die oben beschriebenen kontralateralen somatosensorischen Veränderungen werden aktivierten Astrozyten zugeschrieben, die möglicherweise eine Ausbreitung der Schmerzen über»gap junctions«ermöglichen (Wieseler- Frank et al. 2004).

9 .5 Das somatosensorische Profil als Therapieansatz Sympathisch unterhaltener Schmerz Nach peripheren Nervenverletzungen kann es zu einer Kopplung zwischen sympathischen Efferenzen und C-Faserafferenzen kommen, die zum Phänomen des sympathisch unterhaltenen Schmerzes (SMP) führen. An der Entstehung dieser Schmerzen sind α 1 - und α 2 -Adrenorezeptoren beteiligt. Wie diese sympathisch-afferente Kopplung aussieht, ist noch unklar. Im Wesentlichen werden zwei Theorien diskutiert (Jänig et al. 2008): 1. Analog zu Veränderungen thermosensitiver Rezeptoren nach peripherer Nervenläsion könnte es zu einer Expression von Adrenorezeptoren auf nozizeptiven Afferenzen kommen (. Abb..2), sodass jede Aktivierung des sympathischen Nervensystems mit Ausschüttung adrenerger Botenstoffe zu einer Aktivierung schmerzleitender C- Fasern führt; 2. es könnte eine indirekte Kopplung über eine sympathisch vermittelte Entzündungsreaktion mit nachfolgender Sensibilisierung nozizeptiver Afferenzen dem SMP zugrunde liegen. Beide Theorien sehen jedoch die periphere Sensibilisierung als ursächlich für den SMP an..4.9 Negative sensorische Phänomene Werden Spontanschmerzen und das Vorliegen einer Allodynie ausschließlich einer peripheren und zentralen Sensibilisierung nozizeptiver Strukturen zugeschrieben, so ist die klinische Beobachtung, dass Patienten mit neuropathischen Schmerzen häufig gleichzeitig unter Spontanschmerzen und negativen sensorischen Phänomenen leiden (Hypästhesie, Hypalgesie), schwer zu erklären. Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist jedoch bekannt, dass der komplette afferente Verlust eines spinalen Segmentes zu einer Spontanaktivität von Hinterhornneuronen führt (Fields et al. 1998, Lombard u. Larabi 1983). Eine Spontanaktivität spinaler Neurone konnte auch bei einem Patienten mit Verletzung der Cauda equina nachgewiesen werden, der über Schmerzen im Bereich des anästhetischen Areals klagte (Loeser et al. 1968). Eine Deafferenzierung scheint also ebenfalls Spontanaktivität nozizeptiver Strukturen bedingen und chronische Schmerzen generieren zu können. Andererseits können Schmerzen auch zu einer sog. schmerzinduzierten Hypästhesie führen. Patienten mit chronischen Schmerzen und Probanden mit experimentell induzierten Schmerzen zeigten eine Kombination aus einer taktilen Hypästhesie und einer mechanischen Hyperalgesie, die unabhängig von der Akutschmerzstärke war (Geber et al. 2008). Dies wurde durch eine zentrale Plastizität auf spinaler und supraspinaler (z. B. kortikaler) Ebene erklärt. Zentrale Plastizität beinhaltet u. a. eine präsynaptische Hemmung der Weiterleitung nichtschmerzhafter Reize und eine Veränderung der kortikalen Erregbarkeit und Organisation durch Aktivierung von C-Fasern..5 Das somatosensorische Profil als Therapieansatz Aus der klinischen Beobachtung ist bekannt, dass verschiedene Krankheitsursachen gleiche Symptome hervorrufen und umgekehrt unterschiedliche Symptome bei einer Krankheit vorliegen können. So können entzündliche Erkrankungen wie die postherpetische Neuralgie (PHN) oder eine traumatische Nervenverletzung zum Auftreten einer Kälteallodynie führen oder Patienten mit einer PHN einerseits eine Sensibilisierung von C-Fasern mit Hyperalgesie und Allodynie, andererseits eine Degeneration mit Spontanschmerzen und thermischer Hypästhesie aufweisen (Fields et al. 1998). Wie bereits bei der Pathophysiologie sensorischer Symptome beschrieben, ist meist nicht nur ein Mechanismus für die Entstehung chronischer Schmerzen verantwortlich, sondern es tragen verschiedene pathophysiologische Veränderungen peripherer und zentraler neuronaler Strukturen dazu bei. Daraus hat sich die Überlegung ergeben, dass nicht ein Symptom allein, sondern eine Symptomkonstellation am ehesten auf die beim Patienten vorliegenden Pathomechanismen hinweisen kann. Diese Symptomkonstellation lässt sich durch Anamnese und Untersuchung verschiedener sensorischer Qualitäten (Nervenfasertypen) hinsichtlich Sensibilisierung oder Funktionsverlust erfassen und ermöglicht die Erstellung eines»somatosensorischen Profils«( Kap. 9.6). Dieses ermöglicht zum einen Rückschlüsse auf die individuell beim jeweiligen Patienten vorliegenden Pathomechanismen, zum anderen eine gezielte, mechanismenbasierte Therapie (. Tab..1). Möglicherweise erklären unterschiedliche Pathomechanismen bei Patienten auch das unterschiedliche Ansprechen auf die in der Therapie verwendeten Medikamentengruppen. Viele klinische Studien mit neuen, aus tierexperimentellen Untersuchungen vielversprechenden Medikamenten haben sich in der Anwendung bei Patienten als wirkungslos erwiesen. Dies könnte auch daran liegen, dass in den Studien häufig Patienten mit gleichen Krankheitsursachen eingeschlossen werden, die jedoch ganz unterschiedliche Symptome und damit zugrundeliegende Pathomechanismen aufweisen. Eine Patientenauswahl nach zugrundeliegenden Pathomechanismen wäre zukünftig sinnvoll, da diese Einfluss auf die Wirksamkeit eines Medikamentes haben könnten (Baron et al. 2012). Bislang sind nur wenige wissenschaftliche Studien verfügbar, die diese Thematik berücksichtigt haben. Beispielsweise zeigte sich in einer Untersuchung, dass bei Patienten mit diabetischer Neuropathie diejenigen am besten von Duloxetin profitierten, die eine eingeschränkte absteigende Schmerzhemmung besaßen (Yarnitsky et al. 2012). Duloxetin gehört in die Gruppe der selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und unterstützt durch seinen Mechanismus der Wiederaufnahmehemmung die vom Hirnstamm deszendierenden hemmenden Schmerzbahnen, die u. a. Norarenalin und Serotonin als Transmitter verwenden. Weitere Untersuchungen werden jedoch nötig sein, um eine mechanismenbasierte, individuelle Therapie anbieten zu können.

10 6 Kapitel Vom Symptom zur Therapie.. Tab..1 Mechanismenbasierte Schmerztherapie Symptom Mechanismen und beteiligte Strukturen Mögliche Therapieoptionen Negativsymptome Hypästhesie von Aβ-Fasern Pallhypästhesie von Aβ-Fasern Hypalgesie von C-Fasern (thermisch, mechanisch) + Aδ-Fasern (mechanisch) Positivsymptome Spontane Emp findung/ Spontanschmerz Therm hypästhesie Parästhesie von C-Fasern (Wärme) + Aδ-Fasern (Kälte) Periphere Sensibilisierung von Aβ-Fasern Na-Kanalblocker 1 Trizyklische Antidepressiva Topisches Lidocain (bei lokalisierten Neuropathien) Einschießende Schmerzat tacken Periphere Sensibilisierung durch Expression ektoper Natriumkanäle auf C-Fasern Na-Kanalblocker 1 Trizyklische Antidepressiva Topisches Lidocain (bei lokalisierten Neuropathien) Oberflächlicher Schmerz Periphere Sensibilisierung durch Zytokinfreisetzung TNFα-Antagonisten 2? NSAID 3? Zentrale Sensibilisierung im Hinterhorn durch ständigen nozizeptiven Input μ-rezeptoragonisten (Opioide) Ca-Kanalmodulierer (Gabapentin, Pregabalin) inhibitorischer Interneurone GABA-B-Agonisten (Baclofen) 4 μ-rezeptoragonisten (Opioide) Trizyklische Antidepressiva, SNRI der absteigenden Schmerzhemmung Trizyklische Antidepressiva, SNRI Evozierter Schmerz Mechanische dynamische Allo dynie, mechanische Pinprick- Allodynie Zentrale Sensibilisierung im Hinterhorn durch ständigen nozizeptiven Input inhibitorischer Interneurone μ-rezeptoragonisten (Opioide) Ca-Kanalmodulierer (Gabapentin, Pregabalin) GABA-B-Agonisten (Baclofen) 4 μ-rezeptoragonisten (Opioide) Trizyklische Antidepressiva, SNRI der absteigenden Schmerzhemmung Trizyklische Antidepressiva, SNRI Kälteallodynie/- hyperalgesie Periphere Sensibilisierung durch verändertes Verhalten von TRPA1/TRPM8-Rezeptoren Menthol 5? Zentrale Disinhibition? Hitzeallodynie/- hyperalgesie Periphere Sensibilisierung unter Beteiligung des TRPV1- Rezeptors Densensibilisierung mittels Capsaicin

11 Literatur.. Tab..1 (Fortsetzung) Symptom Mechanismen und beteiligte Strukturen Mögliche Therapieoptionen Einfluss sympathischer Aktivität Sympathisch unterhaltener Schmerz (SMP) Periphere Sensibilisierung unter Beteiligung des α-rezeptors α-rezeptorblocker (auch trizyklische Antidepressiva) Sympathikusblockaden Sympathisch unabhängiger Schmerz (SIP) SNRI Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer: Hierzu zählen die Substanzen Venlafaxin (derzeit nicht zur Therapie neuropathischer Schmerzen zugelassen) und Duloxetin (zugelassen nur zur Therapie der diabetischen Neuropathie). Trizyklische Antidepressiva wirken zusätzlich über eine Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle. 1 Natrium-Kanalblocker: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin. Carbamazepin/Oxcarbazepin sind Mittel der Wahl zur Behandlung der Trigeminusneuralgie sowie für andere Neuralgien empfohlen. Keine Empfehlung für andere neuropathische Schmerzsyndrome. Lamotrigin wird verabreicht bei postischämischen zentralen Schmerzsyndromen, neuropathischen Schmerzen infolge einer inkompletten spinalen Läsion, Ischialgie und HIV-assoziierter Polyneuropathie. 2 TNFα-Antagonisten sind bislang nicht zur Therapie neuropathischer Schmerzen zugelassen. 3 Antiinflammatorischer Effekt denkbar, jedoch sind NSAID bei neuropathischen Schmerzen insgesamt wenig wirksam. 4 Baclofen spielt in der Therapie neuropathischer Schmerzen nur bei gleichzeitig bestehender Spastik/Dystonie eine Rolle, hat sonst jedoch keine Bedeutung. 5 Theoretischer Effekt denkbar, bislang jedoch keine Relevanz in der täglichen Praxis. Fazit Die Zukunft der Schmerztherapie könnte in einer mechanismenbasierten Therapie liegen, die genau auf die pathophysiologischen Mechanismen ausgerichtet ist, die bei dem jeweiligen Patienten vorliegen. Der Entdeckung und Untersuchung neuer pathophysiologischer Zielstrukturen und der Entwicklung von Medikamenten, die an diesen Zielstruk turen wirken, kommt daher besondere Bedeutung zu. Literatur Baron R (2006) Mechanisms of disease; neuropathic pain a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol 2: Baron R, Binder A, Wasner G (2010) Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 9: Baron R, Förster M, Binder A (2012) Subgrouping of patients with neuropathic pain according to pain-related sensory abnormalities: a first step to a stratified treatment approach. Lancet Neurol 11: Caterina MJ, Leffler A, et al. (2000) Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 288 (5464): Coull JA, Boudreau D, et al. (2003) Trans-synaptic shift in anion gradient in spinal lamina I neurons as a mechanism of neuropathic pain. Nature 424: Coull JA, Beggs S, et al. (2005) BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain. Nature 438: Craig AD, Bushnell MC (1994) The thermal grill illusion: unmasking the burn of cold pain. Science 265: Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, et al. (2006) An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 444: DeLeo JA, Yezierski RP (2001) The role of neuroinflammation and neuroimmune activation in persistent pain. Pain 90: 1 6 Dib-Hajj SD, Rush AM, et al. (2005) Gain-of-function mutation in Nav1. in familial erythromelalgia induces bursting of sensory neurons. Brain 128: Facer P, Casula MA, Smith GD, Benham CD, Chessell IP, Bountra C, Sinisi M, Birch R, Anand P (200) Differential expression of the capsaicin receptor TRPV1 and related novel receptors TRPV3, TRPV4 and TRPM8 in normal human tissues and changes in traumatic and diabetic neuropathy. BMC Neurol : 11 Fields HL, Rowbotham M, et al. (1998) Postherpetic neuralgia: irritable nociceptors and deafferentation. Neurobiol Dis 5: Geber C, Magerl W, Fondel R, Fechir M, Rolke R, Vogt T, Treede RD, Birklein F (2008) Numbness in clinical and experimental pain A cross-sectional study exploring the mechanisms of reduced tactile function. Pain 139: 3 81 Hains BC, Saab CY, et al. (2004) Altered sodium channel expression in second-order spinal sensory neurons contributes to pain after peripheral nerve injury. J Neurosci 24: Hehn C von, Baron R, Woolf CJ (2012) Deconstructing the neuropathic pain phenotype to reveal neural mechanisms. Neuron 3: Hong S, Wiley JW (2005) Early painful diabetic neuropathy is associated with differential changes in the expression and function of vanilloid receptor 1. J Biol Chem 280: Hudson LJ, Bevan S, et al. (2001) VR1 protein expression increases in undamaged DRG neurons after partial nerve injury. Eur J Neurosci 13: Jänig W (2008) Autonomic nervous system and Pain. In: Basbaum AI, Kaneko A, Shepherd GM, Westheimer G (eds) The senses: A comprehensive reference, vol 5: Pain. Elsevier Academic Press, San Diego, pp Ji RR, Woolf CJ (2001) Neuronal plasticity and signal transduction in nociceptive neurons: implications for the initiation and maintenance of pathological pain. Neurobiol Dis 8: 1 10

12 8 Kapitel Vom Symptom zur Therapie Johanek L, Shim B, Meyer A (2006) Primary Hyperalgesia and nociceptor sensitization. In: Cevero F, Jensen TS (eds) Handbook of Clinical Neurology, vol 81 (3rd series). Elsevier B.V., Amsterdam, pp 35 4 Konopka KH, Harbers M, et al. (2012) Bilateral sensory abnormalities in patients with unilateral neuropathic pain; a quantitative sensory testing (QST) study. PLoS One : e3524 Lai JJ, Hunter C, et al. (2003) The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain. Curr Opin Neurobiol 13: Loeser JD, Ward AA Jr, White LE Jr (1968) Deafferentiation of the human spinal cord neurons. J Neurosurg 29: Lombard MC, Larabi Y (1983) Electrophysiological study of cervical dorsal horn cells in partially deafferented rats. In: Bonica JJ (ed) Advances in pain research and therapy. Raven, New York, pp Luo ZD, Chaplan SR, et al. (2001) Upregulation of dorsal root ganglion (alpha)2 (delta) calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve-injured rats. J Neurosci 21: Maier C, Baron R, Tölle T, et al. (2012) Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): somatosensory abnormalities in 1236 patients with different neuropathic pain syndromes. Pain 150: Marchand F, Perretti M, et al. (2005) Role of the immune system in chronic pain. Nat Rev Neurosci 6: McKemy DD (2005) How cold is it? TRPM8 and TRPA1 in the molecular logic of cold sensation. Mol Pain 1: 16 McKemy DD, Neuhausser WM, et al. (2002) Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 416: McMahon SB, Cafferty WB, et al. (2005) Immune and glial cell factors as pain mediators and modulators. Exp Neurol 192: Milligan ED, O Connor KA, et al. (2001) Intrathecal HIV-1 envelope glycoprotein gp120 induces enhanced pain states mediated by spinal cord proinflammatory cytokines. J Neurosci 21: Nickel FT, Seifert F, et al. (2011) Mechanisms of neuropathic pain. Eur Neuropsychopharmacol 22: Nystrom B, Hagbarth KE (1981) Microelectrode recordings from transected nerves in amputees with phantom limb pain. Neurosci Lett 2: Oaklander AL, Brown JM (2004) Unilateral nerve injury produces bilateral loss of distal innervation. Ann Neurol 55: Oaklander AL, Romans K, et al. (1998) Unilateral postherpetic neuralgia is associated with bilateral sensory neuron damage. Ann Neurol 44: Obata K, Katsura H, et al. (2005) TRPA1 induced in sensory neurons contributes to cold hyperalgesia after inflammation and nerve injury. J Clin Invest 115: Ochoa J, Torebjörk HE, et al. (1982) Abnormal spontaneous activity in single sensory nerve fibers in humans. Muscle Nerve 5 (9S): S4 S Ochoa JL, Yarnitsky D (1993) Mechanical hyperalgesias in neuro pathic pain patients: dynamic and static subtypes. Ann Neurol 33: Omana-Zapata I, Khabbaz MA, et al. (199) Tetrodotoxin inhibits neuropathic ectopic activity in neuromas, dorsal root ganglia and dorsal horn neurons. Pain 2: Ossipov MH, Porreca F (2006) Descending excitatory systems. In: Cevero F, Jensen TS (eds) Handbook of Clinical Neurology, vol 81 (3rd series). Elsevier B.V., Amsterdam, pp Pertovaara A, Almeida A (2006) Descending inhibitory systems. In: Cevero F, Jensen TS (eds) Handbook of Clinical Neurology, vol 81 (3rd series). Elsevier B.V., Amsterdam, pp Polgar E, Gray S, et al. (2004) Lack of evidence for significant neuronal loss in laminae I III of the spinal dorsal horn of the rat in the chronic constriction injury model. Pain 111: Price MP, McIlwrath SL, et al. (2001) The DRASIC cation channel contributes to the detection of cutaneous touch and acid stimuli in mice. Neuron 32: Shamash S, Reichert F, et al. (2002) The cytokine network of Wallerian degeneration: tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1alpha, and interleukin-1beta. J Neurosci 22: Sommer C (2001) Cytokines in neuropathic pain. Anaesthesist 50: Tal M, Bennett GJ (1994) Extra-territorial pain in rats with a peripheral mononeuropathy: mechano-hyperalgesia and mechano- allodynia in the territory of an uninjured nerve. Pain 5: Watkins LR, Milligan ED, et al. (2001a) Glial activation: a driving force for pathological pain. Trends Neurosci 24: Watkins LR, Milligan ED, et al. (2001b) Spinal cord glia: new players in pain. Pain 93: Wieseler-Frank J, Maier SF, et al. (2004) Glial activation and pathological pain. Neurochem Int 45: Wood JN, Boorman JP, et al. (2004) Voltage-gated sodium channels and pain pathways. J Neurobiol 61: 55 1 Yarnitsky D, Granot M, et al. (2012) Conditioned pain modulation predicts duloxetine efficacy in painful diabetic neuropathy. Pain 153: jleitlinien Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 4. Aufl, Therapie neuropathischerschmerzen. Thieme, Stuttgart, S 654ff

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