BRENNPUNKT ARZNEI Jhrg. 15, Nr. 3 August 2010

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1 BRENNPUNKT ARZNEI Jhrg. 15, Nr. 3 August 2010 Pharmakotherapie Rationale und rationelle Pharmakotherapie in der Praxis Wenn die Blase überläuft Alles zur Diagnostik und Behandlung der Harninkontinenz Harninkontinenz sehen wir vor allem bei unseren Patientinnen oft genug, bei Altenheimbewohnern ist sie schon eher die Regel als die Ausnahme. Auch wenn Sie bisweilen nicht viel mehr tun können, als Inkontinenzhilfsmittel zu verordnen, so gibt es oft doch eine ganze Reihe erfolgversprechender therapeutischer Ansätze. Sie reichen von Atemtechnik, Beckenboden- und Toilettentraining über die Arzneitherapie, beispielsweise mit lokalen Östrogenen oder systemischen alpha-rezeptorblockern, bis hin zur Operation. Alle Details zu Diagnostik und Therapie der Harninkontinenz und eine Reihe praktischer Tipps finden Sie in der Hausärztlichen Leitlinie ab Seite 43 Osteoporose: Das zahlt die Kasse Die Osteoporose verhilft einigen Firmen und manchen Knochendichte -messenden Kollegen zu beachtlichen Umsätzen. Entsprechend werden Ärzte und Patienten mit Werbeaussagen bombardiert und der Hausarzt sieht sich oft mit der Frage konfrontiert: Was kann, was soll ich im konkreten Fall noch befürworten? Denn nicht alles, was gemacht wird, hilft auch dem Knochengerüst des Patienten. Wir haben anhand der einschlägigen Leitlinie und der sozialrechtlichen Grundlagen zusammengestellt, welche diagnostischen und therapeutischen Leistungen von den Kassen übernommen werden und was nicht viel Sinn macht und daher von den Patienten selbst zu bezahlen ist. Seite 8 Was hilft Ihren Diabetikern wirklich? Für Typ-2-Diabetiker gibt es zahlreiche Therapie-Empfehlungen doch davon hat sich nicht alles als hieb- und stichfest erwiesen. Beispielsweise die Lehre von der möglichst normnahen Einstellung des Blutzuckers rsp. des HbA 1c. Aber auch die intensivierte Blutdruck- und Lipidsenkung, die für hypertone und hyperlipidämische Diabetiker empfohlen werden, steht ebenfalls auf tönernen Füßen. Was also nützt dem Diabetiker wirklich etwas, was schadet ihm eher? Die neuesten Erkenntnisse hierzu finden Sie in den Beiträgen auf Seiten 19 und 23 Zurückhaltung am Salzstreuer und der Fastfood-Theke! Salzarm lebt es sich länger Wie viel Salz in der Nahrung ist gut für den Menschen? Darüber gab es immer wieder heiße Diskussionen, mal wurde das Salz verteufelt, mal spielte es angeblich keine besondere Rolle für die Herz-Kreislauf-Morbidität. Doch inzwischen schält sich immer deutlicher heraus: Wer salzarm lebt, lebt gesünder und länger. Eine gerade veröffentlichte umfangreiche Metaanalyse bestätigt dies erneut und zeigt: Nicht nur alten Patienten, sondern schon den jungen Menschen sollten Sie Zurückhaltung am Salzstreuer und der Fastfood-Theke ans Herz legen. Seite 34 Herausgeber: Kassenärztliche Vereinigung Hessen

2 Seite 2 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Editorial Arzneimittel verordnet Wie lange soll es der Patient einnehmen? Dr. med. Joachim Fessler Sehr geehrte Frau Kollegin, sehr geehrter Herr Kollege, wir diskutieren häufig und lang über Indikationen, Dosis, Nebenwirkungen, Interaktionen und Studienlage bei Arzneimitteln. Ein wichtiger Aspekt kommt meines Erachtens jedoch oft zu kurz: die Dauer einer Therapie. Wie lange therapiert man mit welchem Antibiotikum? Wie lange Clopidogrel zu ASS bei welchem Stent? Wie lange ein Betablocker nach Herzinfarkt? Wie lange Therapieversuch mit Antidementiva? Welche Therapien sind überhaupt immer von Dauer angelegt? Ist es zwangsläufig so, dass ein Patient mit zunehmendem Alter immer mehr Medikamente braucht? Welche Therapien kann man wann absetzen, wie befristen, wann ist eine weitere Behandlung nutzlos? Spannende Fragen, zu denen es nicht viele Studien gibt, die sich aber im hausärztlichen Alltag immer wieder aufdrängen. Wir alle geben jeden Tag hierzu Antworten, häufig empirisch begründet. Vielen werden bestimmte Fragen schon lange unter den Nägeln brennen. Gerne werden wir für Sie die drängendsten Fragen aufgreifen und recherchieren. Schreiben Sie uns bitte Ihre Anregungen, Ideen, Probleme oder Lösungen hierzu, wir können so sicher den einen oder anderen interessanten Beitrag erstellen. Ihr

3 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 3 Editorial 2 Welche Medikamente sind bei akuter Porphyrie erlaubt? 4 Dr. med. Margareta Frank-Doss Inhaltsverzeichnis Osteoporose Was zahlt die Kasse, was nicht? 8 Klaus Hollmann Resistenzen nach längerfristiger Antibiotikatherapie 13 Dr. med. Klaus Ehrenthal Pharmakotherapie: Behalten Sie den kleinen Unterschied im Auge! 15 Manche Medikamente wirken bei Frauen anders als bei Männern Dr. med. Klaus Ehrenthal ACCORD-STUDIE Therapie-Empfehlungen bei Typ-2-Diabetes auf dem Prüfstand 19 HbA 1c je niedriger, desto besser? 23 Überblick zu den Studien, die hierauf eine Antwort geben Dr. med. Günther Egidi JAPANISCHE STUDIE MIT AGGRENOX... kein Hinweis auf Vorteil gegenüber ASS allein, aber Risikosignal 32 Schlaganfallrisiko, kardiovaskuläres Risiko und habituelle Salzaufnahme 34 Dr. med. Klaus Ehrenthal Sicherer verordnen 36 Dr. med. Günter Hopf Antirheumatika: Wahl der Basistherapeutika 36 Statine: Entwarnung und neue Risikohinweise 36 Hausärztliche Leitlinie Spezielle Geriatrie, Teil 2 37 Parkinson-Syndrom 38 Schwindel 42 Harninkontinenz 43 Stuhlinkontinenz 49 Hausärztliche Leitlinie Psychosomatik / posttraumatische Belastungsstörungen Tischversion zum Ausschneiden 51 Impressum Verlag: XtraDoc Verlag Dr. med. Bernhard Wiedemann, Winzerstraße 9, Wiesbaden (www.xtradoc.de) Herausgeber: Kassenärztliche Vereinigung Hessen, Georg-Voigt-Straße 15, Frankfurt (www.kvhessen.de) Redaktionsstab: Dr. med. Joachim Fessler (verantw.), Dr. med. Klaus Ehrenthal, Dr. med. Margareta Frank-Doss, Dr. med. Jan Geldmacher, Dr. med. Harald Herholz, Klaus Hollmann, Dr. med. Günter Hopf, Dr. med. Wolfgang LangHeinrich, Dr. med. Alexander Liesenfeld, Karl Matthias Roth, Dr. med. Michael Viapiano, Cornelia Kur, Dr. med. Jutta Witzke-Gross Fax Redaktion: 069 / Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. Ferdinand Gerlach, Institut für Allgemeinmedizin der Universität Frankfurt; Prof. Dr. med. Sebastian Harder, Institut für klinische Pharmakologie der Universität Frankfurt Die von Mitgliedern der Redaktion oder des Beirats gekennzeichneten Berichte und Kommentare sind redaktionseigene Beiträge; darin zum Ausdruck gebrachte Meinungen entsprechen der Auffassung des Herausgebers. Mit anderen als redaktionseignen Signa oder mit Verfassernamen gekennzeichnete Beiträge geben die Auffassung der Verfasser wieder und decken sich nicht zwangsläufig mit der Auffassung des Herausgebers. Sie dienen der umfassenden Meinungsbildung. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Veröffentlichung berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- oder Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Wie alle anderen Wissenschaften sind Medizin und Pharmazie ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere, was Behandlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in dieser Broschüre eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autor und Herausgeber große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angaben dem Wissensstand bei Fertigstellung der Broschüre entsprechen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Herausgeber jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers.

4 Seite 4 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Beiträge der Redaktion Welche Medikamente sind bei akuter Porphyrie erlaubt? Dr. med. Margareta Frank-Doss In der aktuellen Ausgabe der Roten Liste 2010 ist die Zusammenstellung sogenannter unbedenklicher und gefährlicher Medikamente bei Patienten mit akuten hepatischen Porphyrien nicht mehr enthalten. Das ist der Hintergrund dieses Beitrages für KVH aktuell, um die Listung erlaubter und nicht erlaubter Sustanzen in der ambulanten Betreuung von Porphyrie-Patienten weiterhin nutzen zu können. Als Porphyrien bezeichnet man eine Gruppe seltener Stoffwechselkrankheiten, die durch eine Funktionsstörung der Hämbiosynthese bedingt ist. Ursache sind vorwiegend genetisch determinierte irreversible Enzymdefekte, aber auch exogene Faktoren wie Schwermetalle (Blei), Alkohol, Arzneistoffe und Fremdchemikalien. Diese führen zu einer toxischen Hemmung der Enzymaktivität, die jedoch reversibel ist. Die Störung der Häm-Biosynthese führt zu einer diagnostisch relevanten Ausscheidung von Porphyrin-Metaboliten in Urin und Stuhl. Die Höhe und Konstellation der Porphyrinexkretion im Urin ist bei den akuten hepatischen Porphyrien nicht nur direkt abhängig vom Enzymdefekt, sondern wird vor allem beeinflusst von einer gegenregulatorischen Induktion des Schlüsselenzyms der Hämbiosynthese, um die Enzymstörung zu überspielen. Generell werden akute von nicht-akuten Porphyrien unterschieden. Zu den akuten hepatischen Porphyrien gehören: Akute intermittierende Porphyrie Porphyria variegata Hereditäre Koproporphyrie Doss-Porphyrie Ausschließlich die akuten Porphyrien führen zu einem potenziell vital bedrohlichem Krankheitsbild mit abdominellen Koliken, paralytischem Ileus, neurologischen Symptomen einschließlich Tetraparese mit Atemlähmung sowie Tachykardie und hypertone Krisen. Porphyrien sind genetisch, metabolisch und klinisch gut charakterisiert. Ihre seltene Inzidenz macht ihr Erkennen jedoch problematisch. Voraussetzung für eine gezielte Diagnostik ist ein Daran-Denken bei Porphyrie-verdächtiger klinischer Symptomatik. Zu einer klinischen Manifestation einer akuten Porphyrie kommt es nur bei etwa 15% der Anlageträger, in der Regel erst nach der Pubertät. Die häufigsten Manifestations-Faktoren umfassen Alkohol, Hormone, Fastenperioden sowie eine große Zahl von Arzneistoffen. Nicht selten wird eine akute Porphyrie erst durch mehrere, synergistisch wirksame kumulative Faktoren ausgelöst. Die Kenntnisse über Medikamentenwirkungen bei Porphyriepatienten oder Porphyrie-Genträgern werden auch in Zukunft nicht vollständig sein, da akute Porphyrien selten sind und somit Erfahrungen über Arzneimittelwirkungen begrenzt bleiben. Kontrollierte und prospektive Studienergebnisse liegen nicht vor. Auch ist kein geeignetes Tiermodell bekannt. Es werden große inter- und intraindividuelle Variationen zur Porphyrinogenität von Arzneistoffen beobachtet. Bei einer Reihe von Substanzen liegen zum Teil scheinbar gegensätzliche Erfahrungen vor, die sich in der Regel auf einzelne Fallbeobachtungen stützen, wie zum Beispiel bei Tetra-

5 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 5 zyklinen, die auch porphyrinogen wirken können. Eine ähnliche Problematik besteht bei hormonellen oralen Kontrazeptiva sowie für Diclofenac und Mianserin, die von einzelnen Patienten mit akuten hepatischen Porphyrien gut toleriert werden. Auch über Paracetamol liegen kontroverse Berichte vor, so dass dieses Schmerzmittel bei einzelnen Patienten mit akuter Porphyrie unter Kontrolle des Porphyrinprofils gegeben werden kann. Diese widersprüchlichen Effekte beruhen unter anderem auf der Anwendung von Arzneistoffen in verschiedengradigen Phasen des Porphyrieprozesses (latent akut). Nicht selten werden porphyrinogene Medikamente in kompensierten subakuten Erkrankungsstadien toleriert, nicht hingegen bei metabolischer und klinischer Aktivierung. Die klinisch und metabolisch kompensierten oder dekompensierten Phasen des Porphyrieprozesses werden durch die Untersuchungen der Hämpräkursoren (entspricht den Monopyrrolen δ-aminolävulinsäure und Porphobilinogen) und Porphyrinen im Urin differenziert [2,5]. Klinisch relevante porphyrinogene Arzneimittelwirkungen sind erst nach einer längeren Anwendung einer kritischen Substanz bei Patienten mit akuter Porphyrie zu erwarten. Die einmalige Gabe eines verbotenen Medikamentes ist in der Regel unbedenklich. Vorsicht: Das Problem tritt nicht gleich am Anfang der Arzneibehandlung auf, sondern mit Verzögerung! Wenn ein klinisch indizierter Arzneistoff gegeben werden muss, dessen Wirkung auf den Porphyrinstoffwechsel nicht bekannt ist, empfehlen wir folgendes Vorgehen [2]: Vor der Gabe des Medikamentes werden Porphyrinvorläufer und Porphyrine als Basisuntersuchung im Urin bestimmt. Spätestens eine Woche nach Therapiebeginn sollten Porphyrinvorläufer und Porphyrine kontrolliert werden. Eine potenziell Porphyrie-induzierende Wirkung des Arzneistoffes führt rasch zu einer deutlich erhöhten Ausscheidung der Porphyrin-Parameter. In diesem Falle und/oder bei Auftreten klinischer Symptome ist das Medikament sofort abzusetzen. Mil- Tabelle 1: Arzneistoffe, die bei einer akuten hepatischen Porphyrie als ungefährlich gelten [2,4]. Acetylsalicylsäure Aciclovir Äther Amilorid Amitriptylin Amlodipin Arylpropionsäure- Derivate (z. B. Ibuprofen, Ketoprofen) Atracurium Atropin Benserazid Bromide Bupivacain Buprenorphin Buserelin Captopril Cephalosporine Chlorpromazin Chloralhydrat Ciclosporin Cimetidin Corticosteroide Crataegus Dexamethason Dicoumarol Digitalis Digoxin Doxazosin Droperidol Enalapril Etacrynsäure Fentanyl Gabapentin Gentamicin Ginkgo-biloba Guanethidin Hämarginat Heparin Hypericum Ibuprofen s. Arylpropionsäure-Derivate Imipramin Insulin Isosorbiddinitrat Ketoprofen s. Arylpropionsäure-Derivate Levetiracetam Levodopa Levomethadon LH-RH-Agonisten Lisinopril Lithium Lorazepam Losartan Mefenaminsäure Mianserin Midazolam Morphin Neomycin Neostigmin Omeprazol Ondansetron Oxazepam Oxytocin Pancuronium Paracetamol Penicilline Pethidin Prednisolon Pregabalin Prilocain Primaquin Procain Promethazin Propofol Propoxyphen Propranolol Propylthiouracil Pyrimethamin Ranitidin Reserpin Stickoxydul (Lachgas) Suxamethoniumchlorid Tacrolimus Topiramat Tramadol Triflupromazin Tripelenamin Urtica herba Valeriana officinalis Vecuronium Verapamil Vigabatrin

6 Seite 6 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 de Beschwerden wie leichte Bauchschmerzen können mit 20- bis 40-prozentiger Glukoseinfusion therapiert werden. Eine schwere, meist neurologische Manifestation mit Muskelschwäche und aufsteigenden Lähmungen muss mit Hämarginat behandelt werden. Die in den Tabellen aufgezählten Medikamente bieten keine Gewähr auf Vollständigkeit, sollen jedoch den Ärzten eine Hilfe sein, die potentielle Porphyrinogenität verschiedener Arzneistoffe besser einschätzen zu können. Die drei Tabellen wurden der Roten Liste 2009 entnommen [6]. Eine umfassende Arzneistoff-Datenbank mit über 1000 Arzneistoffen, kategorisiert nach ihrer Porphyrinogenität, wird vom Schwedischen Porphyriezentrum am Karolinska-Institut (Stockholm) im Internet präsentiert: Anhand dieses webbasierten Experten-Systems werden Patienten-spezifische therapeutische Entscheidungen zur Minimierung des Arzneistoffrisikos ermöglicht (Thunell et al. 2007). Weitere Informationen auch zur Diagnostik einschließlich Literatur sind hier zu finden: und sowie und M. O. Doss, U. Stölzel, M. Doss-Frank, Th. Stauch Deutsches Kompetenz-Zentrum für Porphyriediagnostik und Konsultation Porphyrie und Sächsisches Porphyriezentrum; Prof. Dr. med. Manfred O. Doss, Postfach 1220, D Marburg sowie Interessenkonflikte: keine Tabelle 2: Arzneistoffe, die klinische Manifestationen einer akuten hepatischen Porphyrie auslösen können [2,4]. Alkohol Arylessigsäure-Derivate (z. B. Diclofenac, Indometacin) Barbiturate u. Thiobarbiturate Carbamazepin Chinolone (z. B. Nalidixinsäure, Pipemidsäure) Chloramphenicol Chlordiazepoxid Chloroquin u. Derivate Clonazepam Clonidin Co-Trimoxazol Cyproteron Danazol Dapson Diazepam Dichloralphenazon Diclofenac s. Arylessigsäure- Derivate Dimenhydrinat Enfluran Ergotamin und Derivate Erythromycin Ethosuximid Farnextrakte (Wurmmittel) Follitropin alfa Gestagene Glibenclamid Gliquidon Glutethimid u. Derivate Griseofulvin Hydralazin 4-Hydroxybutansäure Indometacin s. Arylessigsäure- Derivate Lofepramin Medrogeston Meprobamat Mesuximid Metamizol s. Pyrazolon- Derivate Methyldopa Metoclopramid Mianserin Nalidixinsäure s. Chinolone Nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika Nicethamid Nitrofurantoin Norethisteron Oestrogene orale Kontrazeptiva Paramethadion Pentazocin Phenazon s. Pyrazolon-Derivate Phenoxybenzamin Phenylbutazon Phenytoin Pipemidsäure s. Chinolone Piroxicam Primidon Progesteron und Derivate Pyrazolon-Derivate (z. B. Phenazon, Metamizol) Rifampicin Spironolacton Sulfonamide Sultiam Tetracycline Theophyllin u. Derivate Thiopental Tilidin Tolbutamid Tranylcypromin Trimethoprim Valproinsäure

7 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 7 Tabelle 3: Empfehlungen zur Anästhesie bei Patienten mit hereditären akuten hepatischen Porphyrien [1,3]. I. Prämedikation 1 Parasympatholytikum: Atropin 2 Neuroleptika: Promethazin 3 Hypnotikum und Sedativum: Chloralhydrat 4 Analgetika: Hydromorphon, Morphinderivate, Fentanyl, Buprenorphin, Remifentanil, Pethidin II. Allgemeinanästhesie A Inhalationsnarkotika 1 Stickoxydul (N 2 O) 2 Xenon 3 Desfluran 4 Isofluran 5 Sevofluran B Intravenös anwendbare Narkotika 1 Propofol 2 Droperidol 3 Fentanyl 4 Promethazin 5 Sufentanil C Muskelrelaxanzien 1. Suxamethonium 2. Atracurium 3. Vecuronium 4. Cisatracurium Literatur: 1 Böhrer, H., Olthoff, D., Roewer, N., Schulte am Esch, J. Leitlinie zur Durchführung von Anästhesien bei Patienten mit Porphyrie, Anästhesiologie und Intensivmedizin 43: (2002). 2 Doss M., Wetterberg L.: Verbotene und erlaubte Medikamente bei akuten hepatischen Porphyrien. Fortschr. Med. 95: (1977). 3 Kroh U.. F., Frank M., Schwerk C.,., Doss M. O.: Anästhesie mit Propofol bei einem exazerbierten Verlauf der akuten intermittierenden Porphyrie. Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 28: (1993). 4 Stölzel U, Brosche C, Koszka C, Stauch T, Teubner A, Doss MO. Safe und probably safe drugs in acute hepatic porphyria. Cell Mol Biol 55: (2009). 5 Thunell S., Pomp E., Brun A.: Guide to drug porphyrogenicity prediction and drug prescription in the acute porphyries. Br. J. Clin. Pharmacol. 64: 1 12 (2007). 6 Doss MO, Stölzel U, Doss-Frank M, Stauch T: Porphyrien, akute hepatische: Arzneistoffe bei akuten hepatischen Porphyrien und Empfehlungen zur Anästhesie. In: ROTE LISTE 2009: Rote Liste Service GmbH, Frankfurt 2009; III. Antagonisten 1 Neostigmin 2 Naloxon IV. Epidural-, Spinal- und Leitungsanästhesie 1 Prilocain 2 Bupivacain 3 Procain Cave: Lidocain, Chlordiazepoxid, Barbiturate, Enfluran, Methoxyfluran (Penthrane) und Diazepam ERRATUM In KVH aktuell Nr. 2/2010 hatten wir in der Tabelle auf Seite 10 die Kosten für Prasugrel und Clopidogrel aufgelistet und dabei in der Prasugrel-Spalte versehentlich den Marken-Namen XARELTO erwähnt. Bei XARELTO handelt es sich jedoch um Rivaroxiban, das mit dem Beitrag nichts zu tun hatte. Tatsächlich hätte es EFIENT heißen müssen, dies ist der Markenname für Prasugrel. Im übrigen Text wurden die Bezeichnungen richtig verwendet. Wir bitten das Versehen zu entschuldigen. An dem Fazit des Beitrages, dass wir für Prasugrel (EFIENT ) beim derzeitigen Kenntnisstand keine Vorteile sehen, ändert dies nichts.

8 Seite 8 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Beiträge der Redaktion Osteoporose Was zahlt die Kasse, was nicht? Klaus Hollmann Osteoporose bedeutet physiologisch eine Verminderung der Knochenmasse. Betroffen sind die Knochenmatrix, der Mineralanteil des Knochens und eine Veränderung der Spongiosa-Architektur. Die Osteoporose manifestiert sich durch Frakturen, denn die niedrige Knochenmasse alleine bereitet keine Beschwerden. Alle Stellen des Skeletts können von osteoporotischen Frakturen betroffen sein [1]. Wissenschaftliche Daten aus 2006 bis 2007 besagen, dass in der deutschen Bevölkerung ein Anteil von 7,8 Mio. Osteoporose-Patienten lebt. Die Versorgung dieser Patienten wirft regelmäßig eine Reihe von Fragen auf, auf die nachfolgend eingegangen werden soll. Tabelle 1: Empfehlungen zur Therapie bei niedriger Knochendichte in Abhängigkeit von Geschlecht, Lebensalter und weiteren Risikofaktoren. Lebensalter in Jahren T-Wert (Nur anwendbar auf DXA-Werte. Die Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie ist bei T-Werten >-2,0 nicht belegt) Frau Mann -2,0 bis -2,5-2,5 bis -3,0-3,0 bis -3,5-3,5 bis -4,0 < -4, Nein Nein Nein Nein Ja Nein Nein Nein Ja Ja Nein Nein Ja Ja Ja Nein Ja Ja Ja Ja >75 >85 Ja Ja Ja Ja Ja Eine Therapie nach den DVO-Leitlinien (DVO = Dachverband Osteologie e.v.) entspricht dem Stand der medizinischen Erkenntnis und ist Leistung der GKV. Die S3-DVO Leitlinie, die im Herbst 2009 neu verabschiedet wurde, sieht die Indikation zur medikamentösen Therapie in drei Bereichen: 1. Gab es singuläre Wirbelkörperfraktur 2. oder 3. Grades * oder multiple Wirbelkörperfrakturen 1. bis 3. Grades, dann empfiehlt man eine Therapie unabhängig vom Lebensalter, wenn gleichzeitig ein T-Wert < -2,0 SD vorliegt. 2. Die Therapie bei niedriger Knochendichte wird in Abhängigkeit von Geschlecht, Lebensalter und weiteren Risikofaktoren empfohlen (siehe Tabelle 1). Gibt es einen Risikofaktor, dann soll die Therapiegrenze um +0,5-T-Werte, bei zwei oder mehr Risikofaktoren, um +1,0 T-Werte verschoben werden (siehe Tabelle 2). Allgemein gilt aber auch, dass die Therapiegrenze um -0,5 bis -1 T-Wert in Abhängigkeit von der klinischen Gesamtsituation abgesenkt werden kann. Die Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie ist bei T-Werten > -2,0 nicht belegt. 3. Glukokortikoide Orale Glukokortikoide 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent tgl. für 3 oder mehr Monate (B): Therapie unabhängig vom Lebensalter, wenn gleichzeitig ein T-Wert -1,5 vorliegt. Orale Glukokortikoide <7,5 mg Prednisolon-Äquivalent tgl. für drei und mehr Monate (B): Verschiebung der Therapiegrenze der vorstehenden Tabelle um 1,0 T-Wert höher, wenn kein weiterer Risikofaktor vorliegt, um 1,5 T-Werte höher bei einem zusätzlichen Risikofaktor, um 2,0 T-Werte höher bei zwei und mehr zusätzlichen Risikofaktoren bis maximal -2,0. * Der Schweregrad einer Fraktur wird in die Kategorien 0 bis 3 eingeteilt. Grundlage der Bewertung ist die visuell erfassbare Höhenminderung eines Wirbelkörpers. Der Schweregrad einer Fraktur korreliert mit der Ausprägung von Rückenschmerzen und auch der körperlichen Einschränkungen eines Patienten.

9 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 9 Tabelle 2: Risikofaktoren, die eine Anhebung der Therapiegrenze bedingen periphere Fraktur nach dem 50. Lebensjahr (B) singuläre Wirbelkörperfraktur 1. Grades (B) proximale Femurfraktur eines Elternteils (B) multiple Stürze (B) Immobilität (B) Nikotinkonsum (B) subklinischer Hyperkortisolismus (C) primärer Hyperparathyreoidismus (konservativ behandelt) (B) Wachstumshormonmangel bei Hypophyseninsuffizienz (B) TSH < 0,3 mu/l (falls nicht behebbar) (B) Diabetes mellitus Typ 1 (B) Rheumatoide Arthritis B II-Operation / Gastrektomie (B) Epilepsie (B) Hypogonadismus (B) (Serumtestosteron <200 ng/dl) antiandrogene Therapie (B) Aromatasehemmer-Therapie Deutlicher Knochendichteverlust ( 5%) am Gesamtfemur über zwei Jahre (B) Welche leistungsrechtlichen Vorgaben sind bei Diagnostik und Therapie der Osteoporose zu beachten? Im Folgenden einige Hinweise. Knochendichtemessung Ein generelles Screening mittels Knochendichtemessung zur Prävention der Altersosteoporose ist zur Zeit keine Leistung der GKV. Der Beschluss des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen, die Knochendichtemessung nur nach atraumatischen Frakturen als Leistung der GKV zu akzeptieren, wenn gleichzeitig aufgrund anderer anamnestischer und klinischer Befunde ein begründeter Verdacht auf Osteoporose besteht, war zwar äußerst umstritten und wurde intensiv diskutiert, an der leistungsrechtlichen Einschränkung hat sich aber nichts geändert. Eine Indikation für die Knochendichtemessung zu Lasten der GKV besteht nur beim Auftreten von Frakturen zur Klärung, ob ein osteoporotisch bedingter Bruch vorliegt, sowie zur leitliniengerechten Verlaufskontrolle bei manifester Osteoporose unter Behandlung (in der Regel alle zwei Jahre). Zur Messung trifft die DVO-Leitlinie folgende Aussage: DXA-Messung an der LWS (Mittelwert der beurteilbaren Wirbel L1-L4), am Gesamtfemur und am Femurhals (Einzelmessung oder Mittelwert aus Femur links und rechts). Für die Abschätzung des Zehn-Jahres-Frakturrisikos ist der niedrigste Wert von LWS, Femurhals und Gesamtfemur ausschlaggebend. Hüftprotektor Hüftprotektoren sind Hilfsmittel, die bei einem Sturz vor einem Oberschenkelhalsbruch schützen sollen. Sie gehören nicht zu den Leistungen der gesetzlichen Krankenkassen. Eine Festlegung, die vom Bundessozialgericht (BSG) in Kassel getroffen wurde [3]. Das Gericht erklärte: Hüftprotektoren dienen im Falle eines Sturzes der Vorbeugung gegen Knochenbrüche an den Hüften, also vor allem der Vermeidung eines Oberschenkelhalsbruches, wobei die Sturzgefahr ein allgemeines, jeden Menschen betreffendes Lebensrisiko darstellt, das im Einzelfall aber krankheitsbedingt erhöht (z.b. bei Mobilitätseinschränkungen, Gangunsicherheiten, Sehschwächen) oder mit einem erhöhten Verletzungsrisiko am Knochengerüst verbunden sein kann (z.b. bei Osteoporose). Die Sturzgefahr selbst wird aber nicht verringert. Der Sache nach bezwecken Hüftprotektoren also die Vorbeugung gegen eine neue Krankheit und sind unter diesem Aspekt Mittel der gesundheitlichen Prävention und Selbsthilfe. Das Gesetz sieht in diesem Bereich die Versorgung der Versicherten mit Hilfsmitteln zu Lasten der Krankenkassen aber nicht vor. Insoweit ist die Eigenverantwortung der Versicherten gefragt. Hüftprotektoren, die mit den in einer Hose eingenähten Kunststoffschalen Die Kasse zahlt nur bei eng begrenzten Indikationen und auch längst nicht alle Mess-Methoden Bundesrichter: Hüftprotektoren sind Privatsache

10 Seite 10 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 den Stoß auf das Hüftgelenk bei einem Sturz dämpfen sollen, müssen sich die Patienten somit selbst kaufen [3]. Arzneimitteltherapie Vor der Arzneimitteltherapie sind die nichtmedikamentösen Maßnahmen anzusprechen: Regelmäßige körperliche Aktivität mit der Zielsetzung, die Muskelkraft und Koordination zu fördern, sind zusammen mit der jährlichen Sturzanamnese an erster Stelle zu nennen. Auch ist auf eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D und Kalzium über die Ernährung zu achten. Die apothekenpflichtigen Präparate mit Kalzium und Vitamin D können nach den Arzneimittelrichtlinien unter folgenden Bedingungen zu Lasten der GKV verordnet werden: Tabelle 3: Tagestherapiekosten der Vitamin-D-Kombinationen Fertigarzneimittel Wirkstoff DDD * Calcicare D3 CaCO3 / Colecalciferol 0,30 Calcigen D CaCO3 / Colecalciferol 0,34 Kalzium-D3 AL CaCO3 / Colecalciferol 0,34 Kalzium dura Vit. D3 CaCO3 / Colecalciferol 0,39 Kalzium-Sandoz D CaCO3 / Colecalciferol 0,40 Calcivit D1 CaCO3 / Colecalciferol 0,41 Calcilac BT/-KT CaCO3 / Colecalciferol 0,42 Osteoplus CaCO3 / Colecalciferol 0,42 Kalzium D3 Beta CaCO3 / Colecalciferol 0,47 Kalzium D3 STADA CaCO3 / Colecalciferol 0,48 Kalziumverbindungen (mindestens 300 mg Kalziumionen pro Dosis) und Vitamin D (freie oder fixe Kombination zu den Kosten siehe Tabelle 3) nur zur Behandlung der manifesten Osteoporose, nur zeitgleich zur Steroidtherapie bei Erkrankungen, die voraussichtlich einer mindestens sechsmonatigen Steroidtherapie in einer Tagesdosis von wenigstens 7,5 mg Prednisolonäquivalent bedürfen, bei Bisphosphonat- Behandlung gemäß Angabe in der jeweiligen Fachinformation bei zwingender Notwendigkeit. Über die Stimulierung der Osteoblasten erzielen die Fluoride (wie z.b. Natriumfluo- Kalzium D3-ratiopharm CaCO3 / Colecalciferol 0,52 Sandocal D CaCO3 / Colecalciferol 0,52 rid) eine Zunahme der Knochengrundsubstanz. Trotz Anstiegs der Knochendichte Calcimagon CaCO3 / Colecalciferol 0,58 Ideos CaCO3 / Colecalciferol 0,64 sind positive Effekte auf die Frakturrate nur unter bestimmten Bedingungen und Ossofortin forte CaCO3 / Colecalciferol 0,66 bei strenger Einhaltung eines sehr engen Quelle: Arzneiverordnungsreport 2010 / Lauertaxe online 15. Juni 2010 Dosisfensters nachgewiesen worden, so * DDD = Defined Daily Dosis dass diese Behandlung heute keine klinische Relevanz mehr besitzt. Bereits bei geringer Überdosierung ist die Knochenbildung spröde und wenig belastbar. Das Verordnungsvolumen von z.b. Tridin durch die niedergelassenen Vertragsärzte in Hessen ist verschwindend gering. Trotzdem gilt natürlich, dass man die noch getroffenen Verordnungen hinterfragt, da man die Therapie im Allgemeinen als obsolet und damit als unwirtschaftlich ansehen muss. Möglichst ein orales Bisphosphonat, und dann Alendronsäure verordnen Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten wurde durch zahlreiche Doppelbindstudien nachgewiesen. Die KBV empfiehlt bei der Wirkstoffgruppe der Bisphoshonate eine Leitsubstanzregelung. Immer dann, wenn ein Bisphosphonat zur Behandlung der Osteoporose angezeigt ist, soll die Alendronsäure als Wirkstoff bevorzugt werden. In Hessen beispielsweise haben die Vertragsparteien einen Anteil von 78% an Alendronsäure vereinbart, in Berlin sind es 72%. Leitsubstanzen haben eine gute Datenbasis anhand wissenschaftlicher Studien, es sind Wirkstoffe mit langem Erfahrungswissen auch hinsichtlich der Nebenwirkungen und die Präparate werden von sehr vielen Herstellern als Generika angeboten. Die Verordnung von Alendronsäure ist deshalb regelmäßig kostengünstig und wirtschaftlich. Weicht man auf die anderen Wirkstoffe der Gruppe der Bisphosphonate bei

11 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 11 der oralen Applikation aus (Risedronat, Ibandronat), oder wählt den parenteralen Applikationsweg (Ibrandronat, Zoledronat), dann ist dies mit erheblichen Mehrkosten verbunden. Dem Vorwurf einer unwirtschaftlichen Verordnung kann dann nur mit einer objektivierbaren medizinischen Begründung entgegnet werden. Diese leistungsrechtliche Einschränkung bestätigt auch die Therapieempfehlung der KBV [4] in Zusammenarbeit mit der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, die für das Fertigarzneimittel Aclasta 5 mg Infusionslösung für Zoledronsäure getroffen wurde. Bei der Therapie der Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause hat der Wirkstoff Zoledronsäure hinsichtlich der Wirksamkeit keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber den kostengünstigeren oralen Bisphosphonaten. Relevante medizinische Gründe für die Wahl eines parenteral zu verabreichenden Aminobisphosphonates können sein: objektivierbare Nebenwirkungen bei oraler Applikation von Bisphoshonaten, unsichere Resorption, z.b. bei Kurzdarm-Syndrom, exakt reduzierbare Dosierung bei kompensierter Niereninsuffizienz oder begründete Zweifel an der Compliance. Bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose sollte eine medikamentöse Therapie (unter Berücksichtigung der Höhe des Osteoporoserisikos) erst dann eingeleitet werden, wenn Basismaßnahmen wie regelmäßige körperliche Aktivität, Änderung des Lebensstils sowie Kalzium- und Vitamin D-Supplementierung (wenn durch Ernährung nicht auszugleichen) zu keiner ausreichenden Osteoporose- und Frakturprophylaxe führen. Die Entscheidung für eine spezifische medikamentöse Therapie ist im Einzelfall zu fällen unter Berücksichtigung des globalen Frakturrisikos, der Begleitmedikation (z. B. Kortikosteroide in systemischer Anwendung) sowie von Geschlecht, Lebensalter, Menopausealter, zusätzlichen Risikofaktoren, klinischem Stadium und der Knochenstoffwechselsituation. Zur antiresorptiven Therapie bei Osteoporose sollten vorrangig die kostengünstigeren Generika der oralen Bisphosphonate eingesetzt werden. Ein zusätzlicher Nutzen für die teurere, intravenös zu applizierende Zoledronsäure ist nicht erwiesen. Bei Patientinnen mit z. B. Erkrankungen des Ösophagus oder Unverträglichkeit der oralen Bisphosphonate kann Zoledronsäure Mittel der Reserve sein. Begleitend ist die übliche Basistherapie (Kalzium, Vitamin D) zu verabreichen. Bei der Verordnung von Zoledronsäure ist zu beachten, dass Daten sowohl zur Langzeitsicherheit (u. a. Inzidenz von Kiefernekrosen, Mikroschäden am Knochen) als auch zum Langzeitnutzen bisher nicht zur Verfügung stehen. Zoledronsäure sollte deshalb nur für die Dauer verordnet werden, für die kontrollierte Studien (drei Jahre) vorliegen. Auch bei der Verordnung von Strontiumranelat (Protelos ) ist die Therapieempfehlung der KBV [4] in Zusammenarbeit mit der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zu beachten: Für den Wirkstoff Strontiumranelat ist, auch unter Berücksichtigung des anderen Wirkmechanismus, für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose kein zusätzlicher Nutzen hinsichtlich der fraktursenkenden Wirkungen im Vergleich zu den Bisphosphonaten belegt. Für einen besonderen Nutzen von Strontiumranelat aufgrund der den Knochenanbau stimulierenden Wirkung und dem daraus theoretisch resultierenden, verlangsamten Knochenumbau sind in den Studien bisher keine Belege erbracht worden. Head-to-head-Vergleiche von Strontiumranelat mit Bisphosphonaten fehlen. Mögliche Langzeitrisiken von Strontiumranelat, wie Osteomalazie oder pathologische Frakturen, sind noch nicht abschließend beurteilbar. In Zulassungsstudien wurde unter Behandlung mit Strontiumranelat eine geringfügig höhere jährliche Inzidenz von thromboembolischen Komplikationen und eine Zunahme von ZNS-Störungen Strontiumrelanat hat keinen zusätzlichen Nutzen

12 Seite 12 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Hormone gegen Knochenschwund? Allenfalls ausnahmsweise! Tabelle 4: Tagestherapiekosten einiger Medikamente gegen Osteoporose (Krampfanfalle, Bewusstseins- und Gedächtnisstörungen) im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der Anlage 4 der Arzneimittel-Richtlinien findet sich die Empfehlung zur wirtschaftlichen Verordnungsweise von Raloxifen [5]. Raloxifen kann eingesetzt werden zur Prävention atraumatischer Wirbelbrüche bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose, die durch Anamnese und Untersuchungsbefunde zu dokumentieren ist. Die Wirkungen von Raloxifen am Knochen sind qualitativ vergleichbar mit denen des Oestrogens, sind aber weniger ausgeprägt. Klimakterische Beschwerden werden durch Raloxifen mitunter verstärkt. In klinischen Studien mit Raloxifen zeigten sich eine leichte Senkung von Gesamt- und LDL-Cholesterin und eine Verminderung des relativen Risikos eines neu diagnostizierten Brustkrebses. Wenn in einem individuellen Fall über Aus der DVO-Leitlinie Osteoporose die Gabe von Raloxifen oder Hormonersatztherapie zu entscheiden ist, sind klimakterische Symptome, Auswirkungen auf das Brustgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken und Nutzen zu berücksichtigen. Wegen der Langfristigkeit der Therapie ist insbesondere die Compliance sorgfältig abzuklären. Die gleichzeitige Gabe von Raloxifen und systemisch wirkenden Östrogenen wird nicht empfohlen. Bei postmenopausalen Frauen, die primär wegen vasomotorischer Symptome mit Östrogenen therapiert werden, ist mit Ausnahme sehr niedrig dosierter Präparate in der Regel keine weitere spezifische Osteoporose-Therapie erforderlich. Außerhalb der Indikation der vasomotorischen Symptome bei postmenopausalen Frauen kann eine Kombinationstherapie mit Östrogenen und Gestagenen bei hohem Frakturrisiko aufgrund des individuell unterschiedlichen, gesamt gesehen jedoch ungünstigen Nutzen-Risiko- Verhältnisses nur ausnahmsweise zur Frakturprävention empfohlen werden (Off-label-use). Abschließend noch der Hinweis auf die Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise von Teriparatid (Forsteo ) durch den Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen [5]. Teriparatid ist zur Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen nur ein Mittel der zweiten Wahl. Die Verordnung bleibt lediglich definierten Ausnahmefällen vorbehalten. Hinsichtlich der Frakturrate hat Teriparatid gegenüber anderen Osteoporosemitteln, insbesondere Bisphosphonaten keine nachgewiesene Überlegenheit. Die Inzidenz von mit hoher Morbiditätslast verbundenen Hüftfrakturen wird nicht signifikant reduziert (siehe Fachinformation). Die Behandlung mit Teriparatid ist wegen der im Vergleich zu Bisphosphonaten bis zu 35-fach höheren Tagestherapiekosten in der Regel nur dann als wirtschaftlich anzusehen, wenn besondere Bedingungen den ausschließlich osteoanabolen Therapieansatz aus medizinischen Gründen erforderlich machen und keine Kontraindikationen (z.b. Malignom) bestehen. Unter folgenden kumulativen Bedingungen kann Teriparatid verordnet werden: nur bei manifester Osteoporose mit mindestens zwei neuen Frakturen in den letzten 18 Monaten und kein ausreichendes Ansprechen auf eine direkte und adäquate Vorbehandlung über mindestens 1 Jahr oder nach Absetzen der Bisphophonatbehandlung aufgrund von Unverträglichkeiten (z.b. ösophageale Ulcera, Erosionen oder Strikturen oder entsprechende schwere gastrointestinale Symptome) oder bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten gegen Raloxifen (siehe entsprechenden Therapiehinweis). Die maximal zugelassene Behandlungsdauer von 18 Monaten darf nicht überschritten werden. Fertigarzneimittel Wirkstoff DDD * Alendronsäure div. Generika Alendronsäure 0,97 Fosamax Alendronsäure 1,51 Actonel Risedronsäure 1,41 Bonviva Ibandronsäure 1,55 Bonviva Fertigspritze Ibandronsäure 1,72 Aclasta Infusion Zoledronsäure 1,54 Protelos Strontium ranelat 1,70 Evista Raloxifen 1,50 Quelle: Arzneiverordnungsreport 2010 / Lauertaxe online 15.Juni 2010 * DDD = Defined Daily Dosis

13 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 13 Fazit Eine Therapie der Osteoporose nach den DVO-Leitlinien entspricht dem Stand der medizinischen Erkenntnis und ist Leistung der GKV. Ein generelles Screening mittels Knochendichtemessung zur Prävention der Altersosteoporose ist zur Zeit keine Leistung der GKV. Hüftprotektoren: Eine Verordnung zu Lasten der GKV ist nicht möglich. Zur Behandlung der manifesten Osteoporose können Kalziumverbindungen und Vitamin D zu Lasten der GKV verordnet werden. Fluoride sollten nur noch in begründeten Ausnahmefällen unter enger Überwachung eingesetzt werden. Alendronsäure gilt als Leitsubstanz der Stoffgruppe der Bisphosphonate. Bitte berücksichtigen Sie die kostengünstigen Generikapräparate! Nur wenn Alendronsäure nicht vertragen wird, sollten Sie auf andere Wirkstoffe ausweichen (die Tabelle 4 auf der gegenüberliegenden Seite zeigt die Tagestherapiekosten). Von der kostengünstigen oralen Therapie sollten Sie auf die i.v.-applikation nur dann umsteigen, wenn Sie eine medizinische Begründung haben. Die Therapie kann nach drei bis fünf Jahren beendet werden. Es gibt spezielle Therapieempfehlungen für die Arzneimittel Aclasta, Forsteo, Protelos und Raloxifen. Interessenkonflikte: keine Literatur: 1 Mutschler Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie DVO-Leitlinie Urteil des Bundessozialgerichts vom 7. April 2009 zum Hüftprotektor; Az: B 3 KR 11/07 R) Resistenzen nach längerfristiger Antibiotikatherapie Dr. med. Klaus Ehrenthal Weltweit wird eine besorgniserregende Zunahme von Antibiotikaresistenzen in ambulanter Praxis und Klinik beobachtet. Es werden entsprechende Vermeidungsstrategien von vielen Seiten angeregt [2, 3, 4]. Eine Expertenkommission der Paul- Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v. aus dem Jahre 2006 nimmt dazu und zu den einzelnen Antibiotika detailliert Stellung [5]. Ein interessanter Ansatz, durch Erregertestung mittels des Procalcitonin-Testes (PCT- Test) die Effektivität einer antibiotischen Therapie zu ermitteln, wurde in der PRORATA- Studie [4] verfolgt. Da Procalcitonin (PCT), das Pro-Hormon zum Calcitonin aus der Schilddrüse, als gut messbarer Biomarker durch den Stimulus bakterieller Toxine im ganzen Körper von allen infizierten Organen produziert wird, fand man im Blut von septischen Patienten hohe Procalcitoninwerte. Bei viralen Infektionen fand man durch Interferon-Gamma eine Abschwächung der erhöhten PCT-Ausschüttung [6]. So konnte seit einigen Jahren auf Intensivstationen mit dem PCT-Test eine Differenzierung des Erregertypus wie auch eine Therapiekontrolle durch die Höhe der gemessenen PCT- Werte gewonnen werden, um eine antibiotische Behandlung und deren Dauer lediglich bei mittelschweren und schweren bakteriellen Infektionen durchführen zu müssen. Inzwischen existiert eine S3-Leitlinie zur Behandlung von Atemwegsinfektionen, in der seit 2009 eine PCT-gesteuerte antibiotische Behandlung empfohlen wird [7]. Der PCT-Test ist bisher nicht als Kassenleistung zugelassen, er kostet etwa 28 (IGeL-Angebot: GOÄ A 4047). Hier wurde inzwischen der Bewertungsausschuss Für Sie gelesen

14 Seite 14 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 aufgefordert, für eine GKV-Zulassung zu sorgen, damit auch in der ambulanten Medizin vor allem bei Atemwegsinfektionen lediglich mittelschwere und schwere bakterielle Infektionen antibiotisch behandelt werden. Bei viraler Genese könnten dann die ohnehin wirkungslosen Antibiotikabehandlungen unterbleiben. Was sind die Gründe dafür, dass Ärzte und Patienten die zahlreichen bisherigen Empfehlungen zur Antibiotika-Reduktion nicht ausreichend annehmen? 1. Patienten und Ärzte erwarten positive Wirkungen durch Antibiotika. 2. Patienten und Ärzte halten eine mögliche nachfolgende Antibiotikaresistenz für ein theoretisches Problem und vermuten, dass 3. dieses Risiko den Einzelnen nicht trifft. Um dabei zu praktischen Vorschlägen für die medizinische Grundversorgung zu kommen, haben C. Costelloe et al. in einem aktuellen systematischen Review von 24 Studien mit insgesamt Erwachsenen und Kindern den Effekt der Antibiotikaverordnung auf die Resistenzentwicklung bei Patienten der Grundversorgung untersucht [1]. Dabei wurden nur solche Studien herangezogen, bei denen die Wirkung einer Antibiotikatherapie in der Grundversorgung auf die Resistenzentstehung beim einzelnen Patienten überprüft worden war. 5 dieser 24 Studien waren randomisierte, kontrollierte Studien, 19 waren Beobachtungsstudien, 17 waren retrospektive Studien. Es wurden dabei Studien bei folgenden Patienten vorgenommen: 22 Studien bei Patienten mit symptomatischen Infektionen, 2 Studien bei gesunden Probanden, 8 Studien bei Patienten mit Urininfekten, 9 Studien bei Patienten mit bakteriellen Atemwegsinfekten. Um die Resistenzgefahr durch unterschiedliche Antibiotika zu erkennen, wurden einige wenige Studien daraufhin untersucht. Hier fanden sich jedoch keine deutlichen Unterschiede der Resistenzentwicklung durch die verschiedenen Antibiotika. Es wurde auch untersucht, ob Therapiedosis oder -dauer einen Effekt auf die Resistenzentwicklung zeigten. Ergebnisse 1. Die Autoren fanden einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Antibiotikaverschreibung und einer Resistenzentwicklung gegen das angewandte Mittel. Die gepoolte Odds Ratio (OR) für eine Resistenzentwicklung war 2,5 (95-%-Konfidenzintervall (KI) 2,1-2,9) innerhalb von 2 Monaten antibiotischer Behandlung. 2. Die Resistenzentwicklung war einen Monat nach der Therapie am deutlichsten, nahm dann langsam ab, hielt aber bis zu zwölf Monate an. Die gepoolte OR für Resistenzentwicklung betrug nach zwölf Monaten noch 1,33 (95%-KI 1,2-1,5). Dies hielten die Autoren für einen wichtigen Faktor bei der Entwicklung einer allgemeinen Antibiotikaresistenz. 3. In einer prospektiven Studie wurde der langsame Resistenzabfall über längere Zeit beobachtet. Die gepoolte OR fiel hierbei nach einer Woche von 12.2 (95%-KI 6,8-22.1) auf 6,1 (95%- KI 2,8-3,4) nach einem Monat, dann weiter auf 3,6 (95%-KI 2,2-6.0) nach zwei Monaten und schließlich nach sechs Monaten auf eine OR von immerhin noch 2,2 (95%-KI 1,3 3,6). Bedeutung für unsere Praxis Bei wiederholten Behandlungen Antibiotikum wechseln Nach Vorbehandlung im vorangegangenen Jahr mit einem oder mehreren Antibiotika sollte bei einer neuerlichen Behandlungsnotwendigkeit ein anderes Antibiotikum ausgewählt werden. In Anbetracht der häufigen Resistenzprobleme sollte, wann immer das

15 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 15 möglich ist, auf eine Antibiotikabehandlung ganz verzichtet werden und der Verlauf überwacht werden ( wait and see ), damit nur unbedingt notwendige Antibiotikagaben vorgenommen werden besonders bei den häufigen Virusinfekten der Atemwege und Nasennebenhöhlen. Untersucht wurde die Resistenzentstehung besonders nach der antibiotischen Behandlung in der hausärztlichen Grundversorgung von banalen Atemwegsund Harnwegsinfekten. Ggf. helfen bei Harnwegsinfekten auch ausreichend dosierte Kurztherapien (z. B. 1-3 Tage Gabe eines geeigneten Antibiotikums mit reichlich Trinkangebot). Nach Freigabe des PCT-Testes durch den GBA und Schaffung einer EBM-Ziffer dafür, sollten ambulant in der GKV besonders mittelschwere und schwere Atemwegsinfektionen, aber auch Meningitis, infizierte Pankreatitis, Pyelonephritis und andere ernsthafte Erkrankungenn nur bei positivem Hinweis auf bakterielle Genese mit entsprechenden Antibiotika behandelt werden. Einstweilen ist der PCT-Test nur als IGeL (GOÄ A 4047, Kosten ca 28 ) abrechenbar, die Schaffung der geforderten EBM-Ziffer sollte abgewartet werden. Interessenkonflikte: keine Literatur: 1 Costelloe C, Metcalfe C, Lovering A, Mant D, D Hay A. Effect of antibiotic presribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;430: c2096 doi: /bmj.c Department of Health. UK antimicrobial resistace strategy and action plan Welschen I, Kuyvenhoven MM, Hoes AW, Verheij TJ. Effectiveness of a multiple intervention to reduce antibiotic praescribing for respiratory tract symptoms in primary care: randomised controlled trial. BMJ 2004;329(7463):43 4 Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, et al. Use of procalcitonin to reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010;375: oder 5 Lode H, Stahlmann R, Skopnik H et al. Rationaler Einsatz oraler Antibiotika bei Erwachsenen und Schulkindern (Lebensalter ab 6 Jahre). Chemotherapie Journal 2006;5: Müller B, Schuetz P, Crist-Crain M. Procalcitonin. Schweiz Med Forum 2008;8(21): S3-Leitlinie: Epidemiologie, Diagnostik, antimikrobielle Therapie und Management von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbenen tiefen Atemwegsinfektionen (akute Bronchitis, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis, Influenza und andere respiratorische Virusinfektionen) sowie ambulant erworbener Pneumonie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie und vom Kompetenznetz CAPNETZ, 2. überarbeitete Auflage Update 2009, Thieme Verlag. Besonders empfehlenswert ist die Lektüre der im Internet frei zugänglichen Literaturstelle 5 Praxis-Tipp Das Resistenz- Gedächtnis hält bis zu einem Jahr an deswegen: Bei wiederholter Antibiotika- Verordnung möglichst die Substanz- Gruppe wechseln! Pharmakotherapie: Behalten Sie den kleinen Unterschied im Auge! Manche Medikamente wirken bei Frauen anders als bei Männern Dr. med. Klaus Ehrenthal Dass Medikamente bei Männern und Frauen unterschiedlich wirken können, wird seit einiger Zeit intensiv diskutiert. Paradebeispiel ist ASS, das in der Infarktprävention bei Frauen deutlich häufiger versagt als bei Männern. Aber was ist sonst noch dran an der so genannten Gender-Problematik? Wir haben im folgenden Beitrag die aktuellen Erkenntnisse zusammengestellt. Nur so viel vorab: Es gibt ihn immer wieder, den kleinen Unterschied, und man sollte ihn kennen aber keineswegs überbewerten, denn die Beiträge der Redaktion

16 Seite 16 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 statistische Differenz zwischen Mann und Frau ist oft kleiner als die interindividuelle Schwankungsbreite. In eine kanadische Metaanalyse [1] wurden 23 Studien mit Teilnehmern einbezogen, die zwischen 1966 und Oktober 2006 durchgeführt worden waren. Es sollte geprüft werden, ob die unterschiedliche Zusammensetzung der Studienteilnehmer bezüglich ihres Geschlechtes die große Variationsbreite bei der Effektivität von ASS in Primär- und Sekundärpräventionsstudien erklären kann. Es fand sich in Studien, in denen bevorzugt Männer ausgewählt worden waren, die größte Risikoreduktion bei den nicht-fatalen Herzinfarkten (rel. Risiko = 0,62). Studien, in denen die Teilnehmer vorwiegend Frauen waren, zeigten keine signifikante Abnahme des Risikos für nicht-fatale Herzinfarkte durch ASS-Therapie (rel. Risiko = 0,87). ASS-Resistenz bei Frauen häufiger Aus dieser bei unterschiedlicher Geschlechtszusammensetzung in den verschiedenen Studien beobachteten Risikominderung durch ASS-Therapie schlossen die Autoren, dass Frauen geringer auf ASS reagierten als Männer. Außerdem seien Frauen, die eine Atherosklerose entwickeln, durchschnittlich etwas älter als Männer, sie hätten auch mehr komorbide Faktoren und ein ausgeprägteres Krankheitsbild zum Zeitpunkt der Diagnose, was auf den Aspirineffekt einwirke [2]. Somit kann der Gender-Mix in publizierten Studien die erhebliche Variabilität der Wirksamkeit von ASS in der präventiven Behandlung von Herzinfarkten erklären. Ursachen der unterschiedlichen Arzneiwirkung Unterschiedliche Anteile der Körperkompartimente bei Frauen gegenüber Männern spielen eine wichtige Rolle [8, 12]. Beispiel: Frauen sind im Mittel kleiner und leichter, der Fettanteil ist höher. Das führt zu einem höheren Verteilungsvolumen und zu einer längeren Verweilzeit fettlöslicher Stoffe. Auch Hormonschwankungen beeinflussen Arzneiwirkungen einschließlich unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW). Weibliche Hormone werden über die P-450-Zytochrome CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 3A4 und andere Isoenzyme verstoffwechselt. Frauen haben mindestens 20% mehr CYP 3A4 [12, 16], während CYP 2D6 und CYP 2C19 um etwa 20% vermindert sind [21]. Substrate von CYP 2D6 (z.b. Betablocker wie Propanolol, Metoprolol, Carvedilol, Nebivolol, aber auch Antidepressiva, Antihistaminika, Neuroleptika, Hydromorphon, Hydrocodon, Codein, Tramadol, MCP, 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten wie Ondansetron u.a.) können wegen der veränderten Aktivität dieser P-450-Isoenzyme und der weiblichen Sexualhormone kumulieren [19, 20, 23]. Etwa 55% aller Medikamente werden über CYP 3A4 verstoffwechselt. Frauen haben bis zu doppelt so viel CYP 3A4 wie Männer, sie bauen entsprechende Stoffe schneller ab [10, 11, 12]. Interaktionen im P-450-Isoenzym-System der Leber (Enzymhemmung aber auch Enzyminduktion) und/oder durch Enzymverbrauch durch weitere Stoffe bei Polypharmakotherapie können ebenfalls zu Veränderungen der erwarteten Wirkung führen [16]. Aber auch die Phase-II-Metabolisierung mit der Glukuronidierung unterliegt hormonellen Einflüssen. So wird ASS bei Frauen langsamer metabolisiert, die renale Clearence wurde bei Frauen ohne orale Antikonzeption (OAK) um rund 30% reduziert gefunden [29]. Durch die Summe aller dieser Effekte kommen Nebenwirkungen insgesamt bei Frauen vermehrt in allen Altersgruppen vor [12, 18, 19, 20, 24]. Praxisrelevante Unterschiede Es gibt eine Reihe von Medikamenten, die bei Männern und Frauen unterschiedlich verstoffwechselt werden wurden in den USA durch die FDA Studienprotokolle mit insgesamt Probanden durchgesehen auf der Suche

17 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 17 nach geschlechtsspezifischen Wirkungsunterschieden [4]. 32 Produkte zeigten geschlechtsspezifische Unterschiede fast ausschließlich bei pharmakokinetischen Parametern: Aufnahme, Verteilung, Abbau und Ausscheidung der Stoffe. Manches davon ist eher von akademischem Interesse, aber einige Aspekte sollte man als Hausarzt kennen. Sie sind im Folgenden aufgezählt. ASS wirkt bei Frauen weniger kardioprotektiv [1]. Frauen sollten deswegen trotz einer ASS-Schutz-Therapie auf kardiovaskuläre Komplikationen hin gut überwacht werden. ASS mindert (im Gegensatz zu ASS bei Männern) nicht das Herzinfarktrisiko bei Frauen, es reduziert jodoch signifikant ihr Schlaganfallrisiko. Es kommt bei ASS-Vergiftungen von Frauen zu schwereren Schäden als bei Männern, bei denen ASS gut kardioprotektiv wirkt [12]. ASS wird bei Frauen, die keine oralen Antikonzeptiva (OAK) einnehmen, um 30 bis 40% langsamer metabolisiert [29, 31] als bei Männern. Die ASS-Clearence ist bei Frauen ohne OAK um 30% reduziert durch Unterschiede bei der Glycid-Konjugation [31]. Betablocker (z.b. Propanolol, Metoprolol, Sotalol, weniger aber Bisoprolol) wirken mit Bradycardie und RR-Senkung bei Frauen stärker. Propranololspiegel lagen in der BHAT-Studie bei Frauen etwa 80% höher [3]. Sie leiden deswegen vermehrt an UAW wie kalten Händen, Schwindel, Hypotonie, Kollaps und Müdigkeit [3]. Männer haben mehr Testosteron und können Betablocker (z.b. Propanolol) etwa 30 bis 40% schneller abbauen. Frauen, die Ovulationshemmer einnehmen, haben um das Doppelte bis Dreifache erhöhte Betablockerspiegel [4, 10, 12, 23]. Metoprolol zeigt bei Frauen wegen der Metabolisierung über CYP 2D6 etwa 40% höhere Plasmaspiegel. Unter der Einnahme von OAK steigt der Plasmaspiegel um weitere 50% an [11]. Diuretika (Thiazide und Schleifendiuretika) führen wegen erhöhter Ansprechbarkeit bei Frauen doppelt so häufig zu UAW wie bei Männern [22]. Torasemid wird nachweislich bei Frauen langsamer abgebaut [22]. Digoxin wirkt bei Frauen mit Herzinsuffizienz geringer und scheint hierfür bei Frauen weniger gut geeignet zu sein, es zeigt höhere Serumspiegel [5, 12, 19]. Bei Männern wirkt es gut [5, 6]. Die Digoxindosen sollten bei Frauen geringer gewählt werden [19]. Zwei Drittel aller UAW (= unerwünschte Arzneimittelwirkungen) mit gefährlichen Torsade-de-Point-Tachykardien ereignen sich bei Frauen [12]. Da Frauen bereits von Natur aus ein längeres QT-Intervall haben, und da Östrogen oder Androgenmangel die kardiale Repolarisationszeit verlängern, ist die Empfindlichkeit von Frauen gegenüber allen QT-Zeit-verlängernden Medikamenten (besonders bei einer möglichen Kumulation von Substraten von CYP 2D6) gesteigert [19]. Rosiglitazon führte bei postmenopausalen Frauen zu etwa doppelt so vielen Frakturen (9,3%), wie die Behandlung mit Metformin oder Glibenclamid (3,5%) [26]. Bei den Antibiotika sollte man zwei frauenspezifische Wechselwirkungen im Hinterkopf haben: Ampicillin und Rifampicin verschlechtern die Wirkung von Kontrazeptiva [16]. Bei den Opioiden hat sich herausgestellt: Frauen sprechen besser auf kappa- Rezeptor-wirksame Opioide (z.b. Pentazozin) an [21], Männer besser auf my- Rezeptor-wirksame Opioide (z.b. Morphin, Buprenorphin) an [8]. Prämenopausale Frauen spechen besser auf SSRI an als auf Trizyklika (z.b. Maprotilen) oder SNRI, bei postmenopausalen Frauen ist die Ansprechrate bei Frauen und Männern gleich [20, 30]. Typische Neuroleptika wie z.b. Haloperidol, Perazin, Levomepromazin, Melperon, Pipamperon) führen bei Frauen in stärkerem Ausmaß zu Hyperprolaktämien, wodurch sich das Osteoporoserisiko bei Frauen erhöhen kann [25, 26]. Neuroleptika-assoziierte QT-Verlängerungen treten bei Frauen häufiger auf [25]. Antipsychotika bei Schizophrenie sollten bei Frauen mit niedrigeren Dosen

18 Seite 18 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 als bei Männern angewendet werden, wie sich gezeigt hat [25]. Verschiedene Parkinsonmedikamente sollten wegen Interaktionen bei Östrogensubstitution in der Postmenopause nur mit halber Dosierung gegeben werden [12]. Einige Antiepileptika verschlechtern die Wirkung von Kontrazeptiva [16]. Bedeutung für unsere Praxis Psychopharmaka: Frauen sind stärker suchtgefährdet Auch wenn mitunter die interindividuellen genetischen Unterschiede in der Metabolisierung durch die variable Ausstattung des Menschen mit P-450-Isoenzymen (z.b. bei poor metabolizern gegenüber rapid metabolizern ) ausgeprägter ausfallen können, als die Unterschiede zwischen den Geschlechtern, so sollte man doch einige geschlechtsspezifische Besonderheiten im Hinterkopf haben: Der Schutzeffekt von ASS in der kardiovaskulären Prävention und Therapie ist bei Frauen nicht verlässlich und sollte nicht überbewertet werden [1, 12]. Bei den über CYP 2D6 metabolisierten Betablockern (besonders Metoprolol, Propanolol, weniger Bisoprolol) sollte man bei Frauen eher etwas vorsichtiger und mit niedrigerer Dosis in die Therapie einsteigen [12, 23]. Diuretika sind bei Frauen wegen der Gefahr schwerer Exsikkose sowie Elektrolytstörungen mit Arrhythmien mit Vorsicht einzusetzen [22]. Bei Antiarrhythmika kommen QT-Verlängerungen bei Frauen erheblich häufiger vor [12, 24]. Hier ist in jedem Fall die Austestung und Einstellung durch den Kardiologen erforderlich. Amiodaron zeigt keine geschlechtsspezifischen Wirkungsunterschiede. Interaktionen mit Kontrazeptiva sollten bedacht werden (Verschlechterung des Antikonzeptionsschutzes z.b. durch Ampicillin, Rifampicin, Antiepileptika, Verstärkung durch Imipramin, Kortikosteroide) [12]. Mit unerwarteten UAW muss bei Frauen insbesondere bei Polypharmakologie und hier besonders im Alter gerechnet werden [10, 12, 18, 19, 20, 21]. Der ungezielte Gebrauch von Psychopharmaka (Hypnotika wie Benzodiazepine, außerdem Neuroleptika und Antidepressiva) besonders bei älteren Frauen kann häufiger als bei Männern zu suchtartigem Fehlgebrauch führen [16, 28]. Interessenkonflikte: keine Weiterführende Literatur (eine Auswahl): 1 Yerman T, Gan WQ, Sin DD.The influence of gender on the effects of aspirin in preventing myocardial farction. BMC Medicine 2007;5:29. doi: / Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, Gurm H, Welsh PA, Brooks L, Sapp SK, Topol EJ. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001;88: Betablocker-Heart-Attack-Studie (BHAT). JAMA 1982;247: Evelyn B, Toigo T, Banks D, Pohl D, Gray K, Robins B, Ernat J. Juni 2001 FDA, Rockville, Maryland Women s Participation in Clinical Trials and Gender-Related Labeling: A Review of New Molecular Entities Approved Rathore, Wang, Krummholz. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure N Engl J Med 2002 Okt 31;347(18): Thesing-Bleck E. Qualitätsverbesserung der Forschung und Information zu Arzneimitteln für Frauen. In: informiert! 2004;4.Jg.(8): 7 Thesing-Bleck E. Gender Mainstreaming Frauen werden anders krank. PZ.2003;1/2: Thesing-Bleck E. Warum der kleine Unterschied so wichtig ist. PZ.2003;35: 9 Ausführliche Literatur zu den Regelwerken der Studien Berücksichtigung von Frauen in der Arzneimittelforschung. Positionspapier des VFA Thürmann PA. Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Arzneimitteln Westfälisches Ärzteblatt 2002;10:22-24 und 49. archiv/waeb1002.pdf 11 Mutschler E (Hrsg.), Geislinger G, Kroemer HK, Ruth P, Schäfer-Korting M. Arzneimittelwirkungen. 9. Aufl Wissenschaftliche Verlagsanstalt Stuttgart: S Thürmann PA. Manche Medikamente wirken bei Frauen anders als bei Männern.

19 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. Berücksichtigung von Frauen bei der Arzneimittelforschung Hibbeler B. Schmerzen bei Männern und Frauen: Der große Unterschied. Dtsch Ärztebl 2005;102(42):A-2834 / B-2395 / C-2259; 15 Meyer R. Symposium Deutscher Ärztinnenbund: Nachholbedarf in vielen Bereichen. Hier: Steiow A, in Dtsch Aerztebl 2000;97(47): A-3162 / B-2666 / C Brunett R. (2004): Frauen und psychotrope Medikamente Konsum, Missbrauch und Abhängigkeit. Eine Bibliographie. Hrsg. Landesfachstelle Frauen & Sucht NRW. Essen. 17 Martin RM et al. in Br J Clin Pharmacol: Age and sex distribution of suspected adverse reactions to newly marked drugs in general practice in England : Analysis of 48 cohort studies. Br J Clin Pharmacol 1998;46: Schuler J et al. in Wien Klin Wochenschr 2008;120: Erwünschte und unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei Frauen und Männern unterschiedlich. Der Arzneimittelbrief Juni 2009;43(6) Thürmann PA. Arzneimittelanwendung bei Frauen: Of-Label? Psychopharmakotherapie 2007;14(6): Thürmann P. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakotherapie. Berliner Ärzte 2009;4: Thürmann PA., Haak S, Werner U, Szymanski J et al. Tolerablility of beta-blockers metabolized via cytochrome P450-2D6 is sex-dependent. Clin Pharmacol Ther 2006;80: Drici MD, Clement N. Is gender a risk factor for adverse drug reactions? The example of drug-induced long QRsyndrome. Drug Saf 2001;24: Merkatz RB. Women in clinical trials of new drugs. A change in the Food and Drug Administration policy. N Eng J Med 1993;329: Seeman MV. Gender differences in prescribing of antipsychotic drugs. Am J Psychiatry 2004;161: Thürmann P. Geschlechtsspezifische Aspekte in der Pharmakotherapie was ist gesichert? Z Allg Med 2006;82: Lane HY, Chang YC, Changf WH, Link SK, et al. Effects of gender and age in plasma levels of clozapine and its metabolites; analyzed by critical statistics. J Clin Psych 1999;60: Brunett R. (2004) Frauen und psychotrope Medikamente Konsum, Missbrauch und Abhängigkeit. Eine Bibliographie. Hrsg. Landesfachstelle Frauen & Sucht NRW. Essen. 29 Thürmann PA.Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Pharmakokinetik und -dynamik von Arzneimitteln. Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 2005;48: Martenyi F, Dossenbach M, Mraz K, Metcalfe S. Gender differences in the efficacy of fluvoxetine and maprotiline in depressed patients: a double-blind trial of antidepressants with serotinergic or norepinephrinergic reuptake inhibition profile. Eur Neuropsychopharmacol 2001;11: Miners JO, Grgurinovich N, Whitehead AG, Robson RA, et al. Influence of gender and oral contraceptive steroids an the metabolism os salicylic acid and acetylsalicylic acid. Br J Clin Pharmacol 1986; Gusella M, Toso S, Ferrazzi E, Ferrari M, Padrini R: Relationship between body composition parameters and fluorouracil pharmacokinetics. Br J Clin Pharmacol 2002;54:131-9 ACCORD-STUDIE Therapie-Empfehlungen bei Typ-2-Diabetes auf dem Prüfstand Bei ihrem vorzeitigen Abbruch wegen erhöhter Sterblichkeit unter intensivierter Blutzuckersenkung bei Typ-2-Diabetes hat die ACCORD * -Studie eine bis dahin trotz fehlender Belege anscheinend unumstößliche Lehrmeinung in der Diabetologie in Frage gestellt: die Auffassung, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes unabhängig von Alter und Begleiterkrankung von einer wie auch immer erzielten normnahen Blutzuckereinstellung profitieren (a-t 2008; 39: 18-9 und 73-6). [1] Im faktoriellen Design ** wurden in der ACCORD-Studie zwei weitere intensive Therapiestrategien bei Typ-2-Diabetes geprüft, die durch Daten wenig untermauert sind, aber in Leitlinien weithin empfohlen werden: die intensivierte Blutdruckbehandlung und Der Gastbeitrag Nachdruck aus a-t 2010; 41 (Nr. 4): mit freundlicher Genehmigung der Redaktion und des Verlages des arznei-telegramm. * ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; BP = Blood Pressure. Die ACCORD-Studie ist darauf angelegt, bei rund Patienten im faktoriellen Design sowohl intensivierte Blutzuckersenkung als auch bei der einen Hälfte der Patienten intensivierte Blutdrucksenkung und bei der anderen Hälfte intensivierte Lipidsenkung zu prüfen. ** vgl. Glossar in a-t 2008; 39: 119 bzw. unter

20 Seite 20 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 die intensivierte Therapie der Dyslipidämie. Die Prüfung dieser Strategien wurde nach Abbruch der straffen Blutzuckersenkung fortgesetzt. Die Ergebnisse der nach durchschnittlich 4,7 Jahren abgeschlossenen ACCORD-BP*- und ACCORD-Lipid- Studie liegen jetzt vor. [2,3] Hier wurden Patienten untersucht, deren Diabetes seit zehn Jahren bekannt war.... niedriger Blutdruckzielwert ohne Zusatznutzen Patienten mit Diabetes mellitus, bei denen gleichzeitig eine arterielle Hypertonie vorliegt, tragen ein besonders hohes Risiko kardiovaskulärer Komplikationen. Umgekehrt ist der Nutzen einer Blutdrucksenkung bei diesen Patienten absolut größer als bei Hochdruckpatienten ohne Diabetes (a-t 2007; 38: 82-3). [4] Nach Beobachtungsstudien ist das kardiovaskuläre Risiko bei Diabetes auch innerhalb des normotensiven Bereichs (unter 140/90 mmhg) bei niedrigeren Blutdruckwerten geringer. Valide Nutzenbelege aus randomisierten kontrollierten Studien liegen für eine Blutdrucksenkung auf Zielwerte von z.b. unter 130/80 mmhg jedoch nicht vor. [5,6,7] Dennoch werden diese Zielwerte für Diabetespatienten in Leitlinien inzwischen empfohlen (vgl. a-t 2003; 34: 97-8). [8,9] In der ACCORD-BP-Studie [2] wird jetzt ein systolischer Zielwert von unter 120 mmhg im Vergleich mit dem Standardzielwert von unter 140 mmhg geprüft mindestens 40 Jahre alte Patienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Vorerkrankung oder auch (bei mindestens 55-Jährigen) mit Hinweisen auf deutliche Atherosklerose, Albuminurie, linksventrikulärer Hypertrophie oder mindestens zwei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren nehmen daran teil. Ihr systolischer Blutdruck muss vor Studienbeginn ohne Behandlung oder bei Einnahme von höchstens drei Antihypertensiva zwischen 130 und 180 mmhg liegen. Zu den Ausschlusskriterien gehören Serumkreatinin von mehr als 1,5 mg/dl oder Proteinurie von mindestens 1 g / 24 Stunden. Alle antihypertensiven Regime sollen Wirkstoffklassen wie Diuretika oder ACE-Hemmer enthalten, für die eine Reduktion kardiovaskulärer Komplikationen nachgewiesen ist. Für die Interventionsgruppe wird empfohlen, mit einer Kombination aus Diuretikum und ACE-Hemmer oder Betablocker zu beginnen. Die Patienten in der Interventionsgruppe werden intensiver nachbeobachtet (vier Monate lang monatlich, dann zweimonatlich, die Kontrollgruppe in Monat eins und vier, dann viermonatlich). Primärer Endpunkt ist die Kombination aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingtem Tod. [2] Die Studienteilnehmer sind im Durchschnitt 62 Jahre alt, ihr Diabetes ist seit zehn Jahren (Median) bekannt, und der mittlere Blutdruck liegt zu Studienbeginn bei 139/76 mmhg. 87% sind antihypertensiv vorbehandelt. 34% haben eine kardiovaskuläre Vorerkrankung. Nach dem ersten Studienjahr liegt der mittlere Blutdruck im Interventionsarm bei 119/64 mmhg, in der Kontrollgruppe bei 134/71 mmhg. Unter intensiver Blutdruckbehandlung treten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die der Therapie zugerechnet werden, insgesamt signifikant häufiger auf (3,3% vs. 1,3%), darunter Synkope und Hyperkaliämie. Auch Hypokaliämien (2,1% vs. 1,1%), Anstieg des Serumkreatinins und Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) kommen häufiger vor. Zwar besteht unter intensiver Blutdruckbehandlung zu Studienende seltener eine Makroalbuminurie (6,6% vs. 8,7%). Die GFR ist in dieser Gruppe jedoch signifikant geringer (im Mittel 74,8 ml/min/1,73 m 2 vs. 80,6 ml/min/1,73 m 2 ). [2] Ein Unterschied im primären Endpunkt ergibt sich im Studienverlauf von 4,7 Jahren nicht (jährlich 1,9% vs. 2,1%; Hazard Ratio [HR] 0,88; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,73-1,06). Auch die Gesamtsterblichkeit (jährlich 1,3% vs. 1,2%; HR 1,07; 95% CI 0,85-1,35) und die kardiovaskuläre Sterblichkeit (jährlich 0,52% vs. 0,49%; HR 1,06; 95% CI 0,74-1,52) sowie die meisten anderen sekundären Endpunkte unterscheiden sich nicht. Lediglich das Schlaganfallrisiko nimmt nominell signifikant ab (jährlich 0,3% vs. 0,5%; HR 0,59; 95% CI 0,39-0,89; p = 0,01). [2] Aufgrund einer geringeren Ereignisrate als erwartet ist die Studie trotz ihrer Größe nicht ausreichend gepowert. Das Konfidenzintervall für den primären Endpunkt schließt eine mögliche relative Risikoreduktion um 27% nicht aus. Der absolute Nutzen wäre allerdings selbst dann für Patienten wie die hier untersuchten gering.

21 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 21 Die Frage sollte in weiteren Studien geklärt werden. Beim derzeitigen Kenntnisstand ist der Nutzen einer intensivierten Blutdruckbehandlung bei Typ-2-Diabetes jedoch unverändert nicht nachgewiesen. Aufgrund der Risikosignale in ACCORD ist zudem nicht auszuschließen, dass der Schaden überwiegt. Leitlinienempfehlungen sollten entsprechend revidiert werden. Für die bei Typ-2-Diabetes empfohlenen niedrigen Blutdruckzielwerte liegen bisher keine validen Nutzenbelege vor. In der ACCORD-BP-Studie lässt sich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes innerhalb von knapp fünf Jahren kein klinischer Nutzen eines Blutdruckzielwertes von systolisch unter 120 mmhg im Vergleich zu dem Standardzielwert unter 140 mmhg belegen. Häufigere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie Synkope sind potenzielle Schadeffekte der intensiven Blutdruckeinstellung. Leitlinienempfehlungen sollten revidiert werden: Solange ein Nutzen niedrigerer Blutdruckzielwerte nicht belegt ist, sollten auch für Patienten mit Typ-2-Diabetes die durch Studiendaten gut untermauerten Zielwerte von unter 140/90 mmhg gelten, deren Erreichbarkeit in der Praxis zudem realistischer ist. Auch bei Diabetikern gilt nun als Ziel der Blutdrucksenkung: <140/90 und nicht tiefer!... Fenofibrat plus Statin nicht besser als Statin allein Als charakteristische Lipidveränderungen bei Typ-2-Diabetes gelten niedrige HDLund erhöhte Triglyzerid-Werte. Nutzenbelege für Lipidsenker wie Fibrate, die besonders diese Blutfettwerte beeinflussen, sind allerdings spärlich. Während Simvastatin (ZOCOR, Generika) auch bei Diabetespatienten lebensverlängernd wirkt, [10,11] bleibt Fenofibrat (LIPIDIL-TER, Generika) in der großen FIELD *** -Studie ohne Nutzen (a-t 2 005; 36: 108-9). [12] Statine gelten unter den Lipidsenkern daher zu Recht auch bei Diabetes als Mittel der ersten Wahl. Fibrate sollen jedoch bei Diabetespatienten auch nach neueren Leitlinien als Zusatz in Betracht gezogen werden, wenn die Triglyzeridwerte trotz Statintherapie oberhalb von 180 mg bis 200 mg liegen. [13,14] Mit der ACCORD-Lipid-Studie [3] wird jetzt erstmals eine auf klinische Endpunkte angelegte Studie zu Nutzen und Sicherheit der Kombination eines Fibrats mit einem Statin publiziert im Mittel 62 Jahre alte Patienten nehmen daran teil. Ihr Typ-2-Diabetes ist seit neun Jahren (Median) bekannt. Der mittlere LDL-Wert liegt bei 101 mg/dl, der mittlere HDL-Wert bei 38 mg/dl. 50% der Patienten haben einen Triglyzeridwert von mindestens 162 mg/dl. Bei 37% besteht eine kardiovaskuläre Vorerkrankung. Alle Teilnehmer nehmen Simvastatin ein, in mittlerer Dosis von täglich 22 mg. **** Sie werden randomisiert einer Therapie mit täglich 160 mg Fenofibrat **** oder Plazebo zugeteilt. Primärer Endpunkt ist die Kombination aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingtem Tod. [3] Nach durchschnittlich 4,7 Jahren ergibt sich weder hinsichtlich des primären Endpunktes (jährlich 2,2% versus 2,4%; Hazard Ratio [HR] 0,92; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,79-1,08) noch hinsichtlich irgendeines sekundären Endpunktes (z.b. Gesamtsterblichkeit jährlich 1,5% vs. 1,6%; HR 0,91; 95% CI 0,75-1,10) ein Vorteil für die zusätzliche Einnahme von Fenofibrat im Vergleich zu Simvastatin allein. [3] In zehn Subgruppenanalysen, die als präspezifiziert beschrieben werden, anscheinend aber erst kurz vor der Datenanalyse definiert wurden, zeigt sich für die Subgruppen der Männer und Frauen im Hinblick auf den Effekt eine signifikante Interaktion (p = 0,01), in dem Sinne, dass Männer von Fenofibrat anscheinend *** FIELD = Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes **** Die Simvastatindosierung ändert sich im Studienverlauf jeweils gemäß aktuellen Leitlinienempfehlungen. Zunächst wird sie individuell nach LDL-Wert titriert, später gelten eine Zeit lang 20 mg ohne Titrierung als empfohlene Tagesdosis. In den letzten Studienjahren erhalten Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung oder LDL über 100 mg/dl eine Tagesdosis von 40 mg, die übrigen 20 mg, bei LDL unter 40 mg/dl wird das Statin abgesetzt. Die Fenofibratdosierung (verwendet wurde die mikronisierte Form [15]) wird in den letzten Studienjahren bei glomerulärer Filtrationsrate (GFR) zwischen 30 und 50 ml/min/1,73 m 2 auf täglich 54 mg reduziert, bei GFR unter 30 ml/min/1,73 m 2 wird das Mittel abgesetzt.

22 Seite 22 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 profitieren, während Frauen eher Schaden nehmen. Die klinische Relevanz ist unklar. Ähnlich wie in Post-hoc-Analysen einiger anderer Fibratstudien ergibt sich zudem auch in ACCORD in der Subgruppe der Patienten, die sowohl hohe Triglyzeridwerte als auch niedrige HDL-Werte haben, im Unterschied zu den anderen Studienteilnehmern ein Vorteil unter Fenofibrat (Trend im Interaktionstest: p = 0,06). [3] Trotz der Konsistenz reichen solche Subgruppenergebnisse als Nutzenbeleg nicht aus. Sie bedürfen der gezielten Prüfung in weiteren Studien. Eine auffällige Zunahme von Muskelschäden wird nicht beobachtet: Die Kreatinkinase steigt unter Fenofibrat bei 0,4% auf mehr als das Zehnfache der oberen Norm, unter Simvastatin allein bei 0,3%. Schwerwiegende Myopathie oder Rhabdomyolyse wird bei jeweils 0,1% beschrieben. Anstieg der GPT auf mehr als das Dreifache der oberen Norm findet sich bei 1,9% vs. 1,5%, schwerwiegende Hepatitis bei 0,1% vs. 0% und unerwünschte Ereignisse im Gallenblasenbereich bei 0,3% vs. 0,2%. Thromboembolien, die in der FIELD-Studie unter Fenofibrat häufiger aufgetreten waren, werden in der ACCORD-Lipid-Studie nicht beobachtet. Wie in anderen Studien mit Fenofibrat steigt das Serumkreatinin unter Verum stärker an, bei 28% der Frauen auf über 1,3 mg/dl, bei 37% der Männer auf über 1,5 mg/dl im Vergleich zu jeweils 19% unter Plazebo. Dosisreduktion (16% vs. 7%) oder Absetzen (2,4% vs. 1,1%) wegen erniedrigter glomerulärer Filtrationsrate ist unter Fenofibrat ebenfalls deutlich häufiger. [3] Zusatz von Fenofibrat (LIPIDIL-TER, Generika) zu Simvastatin (ZOCOR, Generika) bringt in der ACCORD-Lipid-Studie bei Patienten mit Typ- 2-Diabetes innerhalb von knapp fünf Jahren keinen klinischen Vorteil im Vergleich mit Simvastatin allein. Als bedenklich erachten wir Nierenfunktionsstörungen, die in ACCORD wie auch in anderen Studien unter der Einnahme von Fenofibrat vermehrt beobachtet werden. Bei Indikation für einen Lipidsenker bei Typ-2-Diabetes ist das nachweislich lebensverlängernd wirkende Simvastatin Mittel der Wahl. Wir sehen unter den Fibraten nach wie vor nur für Gemfibrozil (GEVILON, Generika) eine Reserveindikation bei massiven Hypertriglyzeridämien mit hohem Pankreatitisrisiko. Von der Langzeitprävention mit Fibraten bei Typ-2-Diabetes raten wir ab. Literatur (R = randomisierte Studie) R 1 The ACCORD Study Group: N. Engl. J. Med. 2008; 358: R 2 The ACCORD Study Group: N. Engl. J. Med. 2010; online 14. März 2010 R 3 The ACCORD Study Group: N. Engl. J. Med. 2010; online 14. März 2010 R 4 CURB, J.D. et al.: JAMA 1996; 276: KAISER, T. et al.: Brit. J. Diab. Vasc. Dis. 2003; 3: NILSSON, P.M.: N. Engl. J. Med. 2010; online publiziert am 14. März 2010 M 7 ARGUEDAS, J.A. et al.: Treatment blood pressure targets for hypertension. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Zugriff Apr. 2010; Stand Sept Joint National Committee: The 7th Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; Stand Nov Deutsche Hochdruckliga e.v. et al.: Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie, Stand Juni R 10 Heart Protection Study Collaborative Group: Lancet 2002; 360: COLLINS, R. et al.: Lancet 2003; 362: R 12 The FIELD study investigators: Lancet 2005; 366: RYDÉN, L. et al.: Eur. Heart J. 2007; 28: National Institute for Health and Clinical Excellence: Type 2 diabetes. The management of type 2 diabetes, Mai 2009; 15 GINSBERG, H.: Schreiben vom 22. März 2010 (Weitere Informationen und die Möglichkeit des Abonnements unter

23 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 23 HbA 1c je niedriger, desto besser? Überblick zu den Studien, die hierauf eine Antwort geben Dr. med. Günther Egidi Gelegentlich werden medizinische Studien veröffentlicht, die bis dahin geltende Gewissheiten erschüttern. Die CAST-Studie [1] brachte eine weitgehende Abkehr von der medikamentösen antiarrhythmischen Behandlung, die Fluorid-Studie zur Frakturrate bei postmenopausalen Frauen [2] das Aus für die Fluorid-Behandlung der Osteoporose. Mit dem vorzeitigen Abbruch der ACCORD-Studie [3] wegen Übersterblichkeit in der Interventionsgruppe wurden wichtige diabetologische Empfehlungen erschüttert. Hieß es beispielsweise im Diskussionsentwurf für ein Update der DDG-Leitlinie zur medikamentösen Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 vom 14. April 2008 [4] noch, das HbA 1c solle auf unter 6,5% gesenkt, nach drei bis sechs Monaten solle bei HbA 1c zwischen 6,5 und 7,5% mit einer Kombination oraler Antidiabetika und bei über 7,5% mit einer Kombination aus Metformin mit Insulin behandelt werden, so fiel die Stellungnahme der DDG zu den Ergebnissen von ACCORD und ADVANCE [5] vom 9.Juli desselben Jahres bereits erheblich vorsichtiger aus. Jetzt wurde das HbA 1c -Ziel unter 6,5% beschränkt auf Patienten, die darunter nicht unter Hypoglykämien leiden und/oder relevant an Gewicht zunehmen. Zudem sollten zuvor noch empfohlene Kombinationen von mehr als zwei oralen Antidiabetika vermieden werden. Der Gastbeitrag Dieser Artikel wurde zuerst und in leicht anderer Form in der Zeitschrift Diabetes Aktuell veröffentlicht. Die Veröffentlichung in KVH aktuell erfolgt mit freundlicher Genehmigung des Thieme-Verlages. Schaut man in die Leitlinien anderer Gesellschaften im In- und Ausland, so spielt der Zielwert des HbA 1c immer eine große Rolle, es werden aber höchst unterschiedliche Werte als ideal definiert. Die vorliegende Arbeit setzt sich mit den in die jüngst erschienenen Metaanalysen [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13] zur Blutzucker-Senkung eingeschlossenen Diabetes- Studien auseinander. Dabei werden die in die Metaanalyse von Ray (siehe Referenz 10) eingeschlossenen Arbeiten wie PROACTIVE [14], die nicht unterschiedliche HbA 1c -Ziele, sondern verschiedene Wirksubstanzen untersuchten, nicht berücksichtigt. Neben den großen, mehrere Tausend Probanden umfassenden Studien UKPDS, ACCORD, ADVANCE und VADT werden mit Kumamoto und STENO-2 zwei kleine, gewissermaßen unter Laborbedingungen (Erläuterung unten bei der STENO-2-Studie) entstandene Studien zusätzlich dargestellt, die als einzige ihrer Art deutliche Vorteile einer zwar sehr erheblichen, aber im Vergleich zu den diabetologischen Empfehlungen unbefriedigenden Blutzucker-Senkung zeigen konnten. Dieser Artikel soll durch einen Blick auf die Primärstudien die Aussagen der Zusammenfassung: Hintergrund und Problemstellung: Zur antihyperglykämischen Therapie des Typ-2-Diabetes existieren weltweit zahllose Therapieempfehlungen und Leitlinien. Dabei spielen Zielwerte für das HBA 1c eine große Rolle; für Werte von unter 6,5% bis 7,5% oder auch 8,5% findet man Empfehlungen. Fragestellung: Im vorliegenden Aufsatz wird anhand der vorliegenden Studienevidenz der Frage nachgegangen, für welches HbA 1c -Ziel die Studienresultate sprechen. Methode: Darstellung der großen Studien, die eine Aussage zur Fragestellung erlauben. Ergebnisse: In Abwägung gegen das Risiko für Gewichtszunahme und schwere Hypoglykämien erscheint eine HbA 1c- -Senkung bis auf 7,0% mit Evidenz belegt zu sein. Eine Senkung unter 7,0% schadet offensichtlich vor allem bei Hochrisiko-Patienten, insbesondere solchen mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Schlussfolgerungen: Eine HbA 1c -Senkung unter 7,0%, die anders als durch den Einsatz von Metformin und/oder Veränderungen des Lebensstils erreicht wird, sollte ebenso wie die Kombination mehrerer Antidiabetika vermieden werden.

24 Seite 24 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 in der ZfA erschienenen Kritik der Diabetes-Metaanalysen [15] an den Einzelstudien konkretisieren und dabei die Studien selbst transparenter machen. Dies berührt nicht die Position, dass Metaanalysen sehr wohl Vorteile bei der Nachweisbarkeit von Nutzen und Schaden haben. Metaanalysen selektieren die eingeschlossenen Studien nach deren methodischer Qualität sowie nach ihrer Vergleichbarkeit. Der zweite Aspekt ist für die Betrachtung der einzelnen Studien weniger von Bedeutung. Hinsichtlich der Studien-Qualität basiert die hier vorgelegte Analyse auf den Selektionskriterien der zitierten Metaanalysen. Die UKPDS 33 Zur UKPDS 33 Die UKPDS 33 [16] war die Einschluss: Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes. Durchschnittliches Alter 54 Jahre (48-60 Jahre). Wer nach 3 Monaten Diätbera- Studie zur HbA 1c -Senkung. erste große Meilensteintung einen BZ zwischen 110 und 270 mg% hatte, wurde randomisiert. In dieser Studie lag am Ende Ausschluss: Ketonurie, Infarkt im zurückliegenden Jahr, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kreatinin-Erhöhung, nicht einstellbare Hypertonie, Laufzeit das real erzielte der zehnjährigen Studienandere endokrinologische Krankheiten, laufende Laser-Behandlung HbA 1c bei 7,0 vs. 7,9%; am Auge, berufsbedingte Argumente gegen eine Insulinbehandlung, damit lagen die beiden schwere Begleit-Krankheit, sprachliche oder intellektuelle Verständnis- Behandlungsgruppen im Schwierigkeiten. Ergebnis viel weniger weit Intervention: Patienten bekamen eine konventionelle Therapie mit zulässigem Nüchtern-BZ bis zu 270 (!) mg%, erhielten lich geplant. auseinander als ursprüng- eine intensive Behandlung mit angestrebtem Nüchtern-BZ bis zu 108 Sämtliche Diabetesassoziierten Endpunkte mg%. In der intensiven Gruppe eingesetzte Medikamente: Insulin und/oder die Sulfonyl-Harnstoffe Glibenclamid, Chlorpropamid oder traten bei 438 vs. 963 entspr. 40,9 vs. 46,0/1000 Pa- Glipizid. Beobachtungs-Zeit: zehn Jahre. tienten-jahre auf (p=0,029). Auswertung nach Intention-to-treat-Prinzip: trotz z.t. erheblichen Bei den mikrovaskulären Abweichens vom ursprünglichen Studien-Protokoll wurden alle Teilnehmer in der Gruppe ausgewertet, in die sie ursprünglich hineinschied bei 121 vs. 225 Pati- Endpunkten lag der Unterrandomisiert worden waren, unabhängig davon, welche Behandlung enten, entsprechend 14,7 sie tatsächlich bekommen hatten. vs. 17,4/1000 Patienten- Die Studie wurde offen nicht verblindet ausgewertet. Jahre (p=0,0099). Davon Finanzierung durch das staatliche britische Gesundheitswesen. machten erforderlich gewordene Laser-Koagulati- Primärer Endpunkt: Sammelendpunkt aus Herzinfarkt, Angina pectoris, Tod, Nierenversagen, Schlaganfall, Amputation, Erblindung. Nach onen der Retina 207 respektive 117 Fälle aus; dies 12 Jahren Studien-Laufzeit (eigentlich Protokoll-widrig) hinzugefügte Endpunkte: Laserkoagulation der Netzhaut, Herzinsuffizienz. entspricht 11,0 vs. 7,9/1000 Patientenjahre (p=0,0031). Bei allen anderen Ereignissen wurde kein signifikanter Unterschied gefunden. Unerwünschte Wirkungen: 0,7% in der Kontrollgruppe erlitten schwerere Hypoglykämien (Hilfe Dritter erforderlich) pro Jahr, unter Chlorpropamid waren es 1,0%, unter Glibenclamid 1,4% und unter Insulin 1,8%. Unter Chlorpropamid nahmen die Patienten 2,6 kg mehr zu als in der Vergleichsgruppe; unter Glibenclamid waren es 1,7 kg mehr, unter Insulin 4,0 kg. Fazit: Ein Rückgang mikrovaskulärer Endpunkte machte einen Großteil des Nutzens einer intensiven Behandlung aus. Dafür wiederum war zu 87% eine geringere Zahl an Retina-Laserungen verantwortlich. Einem Nutzen in Höhe von 5,1 weniger Diabetes-assoziierten Endpunkten in 1000 Personen-Jahren (entsprechend 5,1% auf 10 Jahre gerechnet) steht eine jährliche Zunahme schwerer Hypoglykämien unter Glibenclamid in Höhe von 0,7%, unter Insulin in Höhe von 1,1% gegenüber. man muss bei 20 neu diagnostizierten Typ-2-Diabetikern zehn Jahre lang

25 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 25 das HbA 1c von 7,9 auf 7,0% senken, um irgendeinen Endpunkt zu verhindern. Von vier mit Glibenclamid und von neun mit Insulin Behandelten erlitt in diesen zehn Jahren einer eine schwere Hypoglykämie, bei der er auf fremde Hilfe angewiesen war. Die letzte Aussage wird dadurch eingeschränkt, dass in der UKPDS 33 Insulin in starren Dosen ohne Blutzucker-Selbstkontrolle eingesetzt wurde. Mit einer entsprechenden Überwachung hätte die Hypoglykämie-Rate möglicherweise niedriger gelegen. UKPDS 34 Die UKPDS 34 [17] bewirkte eine Renaissance des Metformin nach dem Marktrückzug des lebertoxischen Phenformin wären die Biguanide fast aus den Therapieschemata verschwunden. Im dreiarmigen Vergleich ergaben sich folgende Ergebnisse: Das HbA 1c lag sowohl unter Metformin als auch unter SH-Stoffen/ Insulin bei 7,4% vs. 8,0% in der Kontrollgruppe ohne Therapie. Bei somit identischer HbA 1c -Senkung unterschieden sich die klinischen Endpunkte zwischen der Behandlung mit Metforminund SH-Stoffen/Insulin erheblich: Der primäre Sammelendpunkt lag bei 28,7% (M) vs. 36,8% /S-H/I) vs. 38,9% (Kontr.). Die Mortalität lag bei 14,6% (M), 20% (S-H/I), 21,7% (K), die Infarktrate bei 11,4% (M), 14,6% (S-H/I), 17,8% (K). Zur UKPDS 34 Einschluss: übergewichtige Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes. Ansonsten wie in UKPDS 33. Ausschluss: wie in UKPDS 33 Intervention: 411 Patienten bekamen eine konventionelle Therapie mit zulässigem Nüchtern-BZ bis zu 270 (!) mg%, 342 erhielten eine intensive Behandlung mit Metformin, 951 mit Insulin und/oder Sulfonyl-Harnstoffen. Beobachtungs-Zeit: zehn Jahre. Auswertung nach Intention-to-treat-Prinzip. Die Studie wurde offen nicht verblindet ausgewertet. Finanzierung durch das staatliche britische Gesundheitswesen. Primärer Endpunkt: Sammelendpunkt aus Herzinfarkt, Angina pectoris, Tod, Nierenversagen, Schlaganfall, Amputation, Erblindung. Fazit: Eine HbA 1c -Senkung auf 7,4% mit Hilfe von Metformin senkte die Rate an Herzinfarkten und Todesfällen. Metformin besitzt offensichtlich eine eigene Schutzwirkung jenseits der HbA 1c - Senkung Kumamoto-Studie In der kleinen japanischen Kumamoto-Studie [18] wurde das HbA 1c in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe durch Lebensstiländerungen und Insulin von 9,1 auf 7,1% gesenkt. Unterschieden wurde nochmals nach Primär- und nach Sekundärprävention. Die Retinopathie-Rate betrug 7,7 vs. 19,2% in der Primär- und 32 vs. 44% in der Sekundärpräventions-Kohorte. Eine Nephropathie fand bzw. verschlechterte sich bei 7,7 vs. 11,5% in der Primär- und 28 vs. 32% in der Sekundärpräventions- Kohorte. Eine Neuropathie trat in der Interventionsgruppe ebenfalls seltener auf. Unerwünschte Wirkungen im Sinne einer milden Hypoglykämie traten bei sechs Patienten in der Interventions- und vier in der Kontrollgruppe auf bei keinem war die Hilfe Dritter erforderlich. Fazit: Eine intensivierte Insulinbehandlung mit einer HbA 1c -Senkung von 9,1 auf 7,1% schützt bei normgewichtigen ansonsten gesunden, normotonen jungen japanischen Männern vor mikrovaskulären Folgen. Ob dieses Resultat auf übergewichtige deutsche Diabetiker übertragbar ist, bleibt fraglich die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen liegt in Ostasien deutlich unterhalb der in Mitteleuropa und den USA beobachteten. Zudem wird ein Diabetes bei normgewichtigen

26 Seite 26 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Zur Kumamoto-Studie Einschluss: 110 japanische mit Insulin behandelte Typ-2-Diabetiker. Durchschnittliches Alter 48 Jahre, durchschnittlicher BMI 21,5 kg/m 2, durchschnittlicher Blutdruck 120/70 mm Hg. Je nach Vorliegen einer Mikroalbuminurie und einer Retinopathie zu Beginn der Studie wurde in eine Primär- und eine Sekundär-Präventions-Kohorte randomisiert. Ausschluss: bestehende diabetische Neuropathie, Alter über 70 Jahre, normale Werte für Blutdruck und Cholesterin, Ketonurie, schwere Diabetes-Komplikationen oder -Endpunkte. Intervention: Es wurde über Kreuz randomisiert nach Primär- und Sekundärprävention und nach konventioneller 2x täglicher sowie nach intensivierter Insulin-Therapie mit Intermediär-Insulin abends und 3 oder mehr Injektionen von Normal-Insulin zu den Mahlzeiten. Beobachtungs-Zeit: sechs Jahre. Auswertung nach Intention-to-treat-Prinzip. Die Studie wurde offen nicht verblindet ausgewertet. Finanzierung durch das japanische Gesundheitsministerium Primärer Endpunkt: Auftreten bzw. Progression von Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, also von mikrovaskulären Endpunkten. jüngeren Menschen eher prognostisch wie ein Typ-1-Diabetes mit einer deutlich anderen Prognose als der typische Typ-2-Diabetes des Adipösen gewertet. STENO-2-Studie In der noch kleineren dänischen STENO-2-Studie [19,20] stieg das HbA 1c in der Kontrollgruppe über den Beobachtungszeitraum von 8,8 auf 9,0%, während es im Rahmen einer multifaktoriellen Intervention von 8,4 auf 7,6% sank. Eine Nephropathie entstand in der Interventionsgruppe bei 8 Patienten vs. 19 in der Kontrollgruppe, eine Retinopathie bei 19 vs. 33, eine Erblindung ereignete sich bei einem vs. sieben Patienten, eine fortgeschrittene Neuropathie entwickelte sich bei acht vs. 22 Patienten. Es kam zu 33 vs. Zur STENO-2-Studie Einschluss: 80 dänische Typ-2-Diabetiker mit einer Mikroalbuminurie. Patienten-Charakteristika: Durchschnittliches Alter 55 Jahre, durchschnittlicher BMI 30 kg/m 2, durchschnittlicher Blutdruck 148/86 mm Hg, HbA 1c 8,4 bzw. 8,8% (Interventions- vs. Kontrollgruppe) Ausschluss: Alter über 65 und unter 40 Jahre, sekundärer und Typ-1-Diabetes, Alkohol-Missbrauch, nicht-diabetische Nephropathie, schwere Allgemeinerkrankung. Methode: Randomisierte nicht verblindete Studie. Intervention: intensive Ernährungsberatung, ½ Stunde Bewegungstraining 3-5 Tage pro Woche, Raucher- Entwöhnung, 2x50 mg Captopril unabhängig vom Blutdruck, Vitamin C und E, ASS 150 bei KHK, HbA 1c -Ziel unter 6,5%, Metformin bei Übergewichtigen, Gliclazid bei Schlanken, Blutdruck-Senkung unter 140/85 mm Hg, Statine bei Cholesterin > 5 mmol/l, zusätzlich Fibrat bei Triglyceriden > 4 mmol/l. Beobachtungs-Zeit: 7,8 Jahre. Auswertung nach Intention-to-treat-Prinzip. Die Studie wurde offen nicht verblindet ausgewertet. Primärer Endpunkt: Auftreten einer Nephropathie Sekundäre Endpunkte: Inzidenz von Retinopathie und Neuropathie. 85 kardiovaskulären Ereignisse bei 19 vs. 35 Patienten. Unerwünschte Wirkungen wurden nicht berichtet. Fazit: Eine multifaktorielle Intervention u.a. mit einer HbA 1c -Senkung auf 7,6% schützt bei Diabetikern vor makround mikrovaskulären Folgen eines Typ-2-Diabetes. Nur für die Gesamtheit der Interventionen, aber für keine der einzelnen wurde ein Benefit nachgewiesen. Die Generalisierbarkeit des hoch aufwändigen multifaktoriellen Ansatzes der STENO-2-Studie erscheint fraglich. Nur in einem so kleinen Rahmen wie dem gewissermaßen unter Laborbedingungen von den dänischen Forschern gewählten erscheint es möglich, alle o.g. Interventionen in voller Intensität zu realisieren. Die STENO-2-Studie ist ein indirekter Hinweis darauf, dass die HbA 1c - Senkung nur ein möglicherweise relativ unwichtiger Baustein in der Behandlung von Diabetikern ist.

27 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 27 Im Jahr 2008 wurde ein Follow-up der STENO-2-Studie [21] veröffentlicht. Weitere 5,5 Jahre nach Ende der randomisierten Studie wurden die 160 Patienten nachbeobachtet. Das HbA 1c lag am Ende dieser Zeit bei 7,7% in der Interventionsund bei 8,0% in der Kontrollgruppe, der Blutdruck bei 140/70 vs. 146/73 mm Hg. Das Cholesterin lag bei 147 vs. 155 mg/dl. Der Grad körperlicher Betätigung unterschied sich weiterhin: in der ehemaligen Interventionsgruppe zwei vs. eine Stunde pro Woche in der Kontrollgruppe. Metformin wurde in 66 vs. 37% eingenommen, Sulfonylharnstoffe in 40 vs 16%, ASS in 85 vs. 76%. Es waren am Ende des Follow-up 24 vs. 40 Patienten verstorben (absolute Risiko- Senkung {ARR} 20%). Herzinfarkte hatten sich bei 8 vs. 21 Patienten ereignet (ARR 16,3%), Schlaganfälle bei sechs vs. 18 Patienten (ARR 15%), Amputationen bei sechs vs.14 (ARR 10%). Fazit: Es erscheint möglich, dass eine multifaktorielle Intervention in erheblichem Maß auch die Morbidität und Sterblichkeit senken kann. Dennoch muss festgehalten werden: Auch aus der STENO-2-Studie kann keinesfalls die Forderung nach HbA 1c -Werten unter 7% abgeleitet werden (HbA 1c in der ehemaligen Interventionsgruppe 7,7%). Die ACCORD-Studie Die ACCORD-Studie [22] musste bei einer Übersterblichkeit in der Gruppe mit der stärkeren HbA 1c -Senkung vorzeitig abgebrochen werden. Das HbA 1c wurde in der Interventionsgruppe innerhalb von vier Monaten von 8,1 auf 6,7% gesenkt, am Studienende lag es bei 6,4% resp. in der Kontrollgruppe bei 7,5%. Die Rate an Herzinfarkten lag bei 3,6 resp. 4,6% (Unterschied signifikant). Es kam aber zu 257 Todesfällen in der Interventionsbei nur 203 in der Kontrollgruppe. Was könnte die Übersterblichkeit in der deutlich niedriger gesenkten Interventionsgruppe erklären? In der Interventionsgruppe bekam jeder zehnte Patient vier Blutzucker-senkende Medikamente. 91 vs. 58% wurden mit Rosiglitazon behandelt, 28 vs. 14% nahmen mehr als zehn Kilogramm an Gewicht zu (bei Ausgangs-BMI >32!). Zu schweren Hypoglykämien mit erforderlicher medizinischer Hilfe kam es in 10,5 vs. 3,5%. Fazit: eine HbA 1c -Senkung unter 7% mit dazu häufig notwendigen vielen antihyperglykämischen Substanzen resultierte bei Diabetikern mit hohem kardiovaskulärem Risiko in vermehrten Hypoglykämien und erhöhter Sterblichkeit. Zur ACCORD-Studie Einschluss: Typ-2-Diabetiker in USA und Kanada mit medianem HbA 1c 8,1% zwischen 40 und 79 Jahren und bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder mindestens 2 zusätzlichen Risikofaktoren wie Hyperlipidämie, Rauchen, Hypertonie oder Adipositas. Patienten-Charakteristika: Durchschnittliches Alter 62,2 Jahre, durchschnittlicher BMI 32,2 kg/m 2, durchschnittlicher Blutdruck 136/75 mm Hg, HbA 1c 8,3%, 38% Frauen, Diabetes-Dauer zehn Jahre, 35% mit kardiovaskulären Vorerkrankungen, 65% Weiße, 14% Raucher. 35% wurden mit Insulin, 60% mit Metformin, 50% mit Sulfonyl-Harnstoffen, 19% mit Glitazonen, 85% mit Antihypertensiva, 54% mit ASS, 62% mit Statin behandelt. Ausschluss: häufige Hypoglykämien, Ablehnung von BZ-Kontrollen und Insulin-Injektionen, BMI > 45 kg/m 2 oder Kreatinin > 1,5 mg%. Methode: Randomisierte nicht verblindete Studie. Studie mit 3 Armen: intensive Blutdruck-, Lipid- und Blutzucker-Senkung. Der Blutzucker-Arm wurde vorzeitig nach 3,5 Jahren abgebrochen, die beiden anderen Studien-Arme werden weiter geführt. Intervention: angestrebtes HbA 1c < 6,0% in der Interventionsund zwischen 7,0 bis 7,5% in der Kontrollgruppe. Auswertung nach Intention-to-treat-Prinzip. Die Studie wurde offen nicht verblindet ausgewertet. Alle Patienten wurden in der BZ-Selbstkontrolle geschult. Die BZ-Senkung erfolgte individualisiert durch die Studienärzte ohne einen vorgegebenen Stufenplan. Finanzierung durch das staatliche National Heart, Lung and Blood Institute. Primärer Endpunkt: Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod. Sekundäre Endpunkte: Mortalität, Hypoglykämien, Lebensqualität.

28 Seite 28 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Mit der ACCORD-Studie wurden bis dato geltende diabetologische Empfehlungen widerlegt, das HbA 1c auch durch den Einsatz vieler verschiedener Substanzen möglichst weit zu senken. Zur ADVANCE.Studie Einschluss: über 55 Jahre alte Typ-2-Diabetiker in 20 Ländern mit Diabetes-Diagnose nach dem 30. Lebensjahr mit bekannten makro- oder mikrovaskulären Erkrankungen oder mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor. Kein Ein- oder Ausschluss-Kriterium bezüglich des HbA 1c. Patienten-Charakteristika: Durchschnittliches Alter 66,6 Jahre, durchschnittlicher BMI 28,5 kg/m 2, durchschnittlicher Blutdruck 145/81 mm Hg, HbA 1c 7,5%, 42,5% Frauen, Diabetes-Dauer acht Jahre, 32% mit makro-, 10% mit mikrovaskulären Vorerkrankungen, 37% Asiaten, 14% Raucher. 1,5% wurden mit Insulin, 60,5% mit Metformin, 71% mit Sulfonyl-Harnstoffen, 4% mit Glitazonen, 75% mit Antihypertensiva, 44,5% mit ASS, 28% mit Statin behandelt. Ausschluss: Kontraindikation gegen oder zwingende Indikation für eines der Studienmedikamente. Methode: Randomisierte nicht verblindete Studie. Studie mit 2 Armen: intensive Blutdruck- und Blutzucker-Senkung. Intervention: angestrebtes HbA 1c <6,5% in der Interventionsgruppe. In der Interventionsgruppe wurde der Sulfonylharnstoff Gliclazid mit mg/d eingesetzt, andere Sulfonylharnstoffe zunächst gestoppt, in der Kontrollgruppe wurden andere Sulfonylharnstoffe weiter gegeben. In der Interventionsgruppe wurden zusätzlich Metformin, Glitazon, Acarbose oder Insulin eingesetzt, um das HbA 1c -Ziel zu erreichen. Auswertung nach Intention-to-treat-Prinzip. Die Studie wurde offen nicht verblindet ausgewertet. Beobachtungszeit: 4,3 Jahre Finanzierung durch die Firma Servier und die australische Gesundheitsbehörde. Primärer Endpunkt: Herzinfarkt, Schlaganfall, Nephropathie, Retinopathie oder kardiovaskulärer Tod. Sekundäre Endpunkte: Gesamt-Sterblichkeit, Herzinsuffizienz, Demenz, Sehverschlechterung, Krankenhauseinweisung. ADVANCE-Studie Die große ADVANCE-Studie [23] umfasste eine Patientengruppe mit eher niedrigem kardiovaskulärem Risiko (ein Drittel Asiaten, Herzinfarktrate in der Kontrollgruppe nur 5,5%). Es wurde das HbA 1c in der Interventionsgruppe von 7,5 auf 6,5% gesenkt, in der Kontrollgruppe von 7,5 auf 7,0%. Infarkte, Insulte, Retinopathie und Todesfälle unterschieden sich in den beiden Gruppen nicht signifikant. Eine Nephropathie trat mit 4,1 vs. 5,2% signifikant seltener auf. In der Interventions-Gruppe wurden auch andere Risikofaktoren intensiver behandelt: der Blutdruck wurde auf 136/74, in der Kontrollgruppe nur auf 138/74 mm Hg gesenkt. Die Patienten der Interventionsgruppe wurden im Studienzeitraum 31- mal gesehen, diejenigen aus dem Kontrollarm nur elfmal. Thrombozyten-Aggregations- Hemmer wurden mit 64,1 vs. 61,1% unterschiedlich häufig eingesetzt. Schwere Hypoglykämien traten in der Interventionsgruppe mit 2,7 vs. 1,5% häufiger auf. Fazit: Eine HbA 1c -Senkung auf 6,5% mit Gliclazid scheint in einem Niedrig-Risiko- Kollektiv die Wahrscheinlichkeit einer Nephropathie zu senken. Ob dies die Senkung oder das eingesetzte Gliclazid bewirkt, kann nicht entschieden werden. Es bleibt aber unklar, woran bei der sehr ungleich durchgeführten Begleit- Therapie der Rückgang in der Nephropathie-Rate liegt. Es ist sehr gut möglich, dass er auf die stärkere Blutdruck-Senkung (systolisch 2 mm Hg) bei intensiverer Betreuung der Probanden zurückzuführen ist. Viele Studien, allen voran die HOPE-Studie zeigten, dass auch sehr geringe Blutdruck-Differenzen in Behandlungsgruppen (RR-Differenz in HOPE 2,4/1,0 mm Hg) zu deutlichen Unterschieden hinsichtlich der Nierenfunktion führen können (Nephropathie-Differenz in HOPE 1,9%). UKPDS-follow-up-Studie Diejenigen der ursprünglich Patienten aus der UKPDS-Studie, die noch lebten und die erreichbar waren (n=3277), wurden 10 Jahre nach dem Ende der ei-

29 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 29 gentlichen Interventionsstudie nachbeobachtet [25]. Ein Jahr nach Studienabschluss der UKPDS (1998) waren die ursprünglichen Baseline-Unterschiede bezüglich der HbA 1c -Werte zwischen der Interventionsgruppe mit intensivierter Glukosekontrolle und der Diätgruppe, die 1997 noch mit 7.9 vs. 8.5% bestanden, jetzt verschwunden. Die durch die ursprüngliche Intervention verminderte Rate an Mikroangiopathien persistierte (HR 0.76; 95% CI ). Unter Sulfonylharnstoff/Insulin fanden sich 678 Herzinfarkte (16,8%), in der Kontrollgruppe 319 (19,6%) eine absolute Risikosenkung von 2,8%. Unter Metformin kam es zu 81 Herzinfarkten (14,8%), in der Kontrollgruppe hierzu zu 126 (21,1%) absolute Risikosenkung von 6,3%. Die Sterblichkeit lag in der Sulfonylharnstoff/Insulin- Gruppe bei 1162 Patienten (26,8%), in der Kontrollgruppe bei 537 (30,3%) eine absolute Risikosenkung um 3,5%. Unter Metformin starben 152 Patienten (25,9%), in der Kontrollgruppe hierzu 217 (33,1%) eine absolute Risikosenkung um 7,2%. Es geht aus der Studie nicht klar hervor, ob nach Abschluss der UKPDS alle Patienten eine vergleichbare Behandlung ihres Diabetes mellitus bekommen hatten. Die Vergleichbarkeit des medianen HbA 1c -Wertes ab 1998 in beiden Gruppen spricht dafür. Hingegen ist über mögliche Begleittherapien (ASS, Statine, Antihypertensiva) nichts bekannt. Fazit: Eine frühzeitige Blutzucker-Senkung bei neu diagnostizierten Diabetikern mit HbA 1c 7,1% mit Anstieg auf 7,9 vs. 8,5% in zehn Jahren scheint Infarkt-Rate und Sterblichkeit zu reduzieren. Als Kohorten-Nachbeobachtung einer primär randomisierten kontrollierten Studie ist die UKPDS-follow-up-Studie aber nicht in der Lage, den Wert der ursprünglichen Blutzucker-Senkung zu belegen, weil es unklar ist, ob die Blutzucker-Senkung selbst oder eine möglicherweise ungleiche Verteilung bei Begleit-Therapien zum Ergebnis beigetragen haben. VADT-Studie Als bislang letzte der großen Diabetes-Studien wurde die VADT [26] veröffentlicht. Es handelte sich um ein Hochrisiko-Kollektiv (fast ausschließlich männliche durchschnittlich 60-jährige deutlich übergewichtige Kriegsveteranen). Eine HbA 1c - Senkung um 1,5% wurde angestrebt. Das HbA 1c wurde in der Interventionsgruppe von 9,4 auf 6,4% gesenkt, in der Kontrollgruppe auf 8,4%. Beim primären Endpunkt (Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Ereignis) gab es keinen signifikanten Unterschied (HR 0,88; 95% CI 0,74-1,05; p=0,14), Weder bei den einzelnen Bestandteilen des primären Sammel endpunktes noch bei den mikrovaskulären Endpunkten wurde ein signifikanter Unterschied beobachtet. Unerwünschte Wirkungen traten in der Interventionsgruppe mit 24,1% deutlich häufiger auf als bei den Kontrollen (17,6%). Bei den 892 Patienten mit stärkerer HbA 1c -Senkung gab es symptomatische Hypoglykämien, bei den 899 Probanden der Kontrollgruppe nur 383. In neun vs. drei Fällen war die Vigilanz beeinträchtigt. Fazit: Eine HbA 1c -Senkung auf 6,4% hatte in VADT keinerlei Vorteile, aber viele unerwünschte Wirkungen. Der stärkste Prädiktor für kardiovaskuläre Mortalität waren in dieser Studie schwere Hypoglykämien. Offensichtlich schadet eine starke HbA 1c -Senkung in einem Hochrisiko-Kollektiv wie dem der VADT (Infarktrate in der Kontrollgruppe 15,9%). Zur UKPDS-follow-up-Studie Einschluss: diejenigen der ursprünglich Patienten aus der UKPDS-Studie, die noch lebten und die erreichbar waren, wurden 10 Jahre nach dem Ende der eigentlichen Interventionsstudie 1997 nachbeobachtet entspr. 78% der ursprünglichen Studien-Gruppen konnten nachuntersucht werden (2729 aus der seinerzeitien Sulphonylharnstoff-/ Insulingruppe, 1138 aus der Diätgruppe und 342 aus der Metformingruppe.

30 Seite 30 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Zur VADT-Studie Einschluss: Kriegsveteranen mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Reaktion auf Maximaldosis einer antihyperglykämischen Substanz. Unzureichend wurde definiert mit mehr als 4 Standardabweichungen über dem HbA 1c -Durchschnitt in der Regel lag der bei 7,5%, an einigen Orten bei 8,3%. Patienten-Charakteristika: durchschnittliches Alter 60,5 Jahre, durchschnittlicher BMI 31,2 kg/m 2, durchschnittlicher Blutdruck 132/76 mm Hg, 72% Hypertoniker, HbA 1c 9,4%, 97,1% Männer, Diabetes-Dauer 11,5 Jahre, 40% mit makro-, 62% mit mikrovaskulären Vorerkrankungen, ca. 60% Weiße, 16,5% Raucher. Ausschluss: symptomatische Stenokardien, Herzinsuffizienz, Kreatinin über 1,6 mg/dl, erwartete Lebenserwartung unter 7 Jahre, BMI über 40 kg/m 2. Methode: Randomisierte nicht verblindete Studie. Intervention: angestrebte HbA 1c -Senkung um mindestens 1,5% in der Interventions- im Vergleich zur Kontrollgruppe. In beiden Studiengruppen wurden bei BMI > 27 Metformin und Rosiglitazon, bei BMI <27 Glimepirid und Rosiglitazon eingesetzt. In der Interventionsgruppe wurde jeweils die maximale, in der Kontrollgruppe die halbe Dosis eingesetzt. Wenn das HbA 1c darunter in der Interventionsgruppe über 6%, in der Kontrollgruppe über 9% lag, wurde Insulin dazu gegeben. Auswertung nach Intention-to-treat-Prinzip. Beobachtungszeit: 5,6 Jahre Finanzierung durch das Veterans Health Programm, die amerikanische Diabetes-Gesellschaft sowie durch die Firmen Glaxo, Novo, Roche und Sanofi-Aventis. Primärer Endpunkt: Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Ereignis (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, Revaskularisierung oder Amputation). Sekundäre Endpunkte: neu aufgetretene Stenokardien, TIA, Claudicatio, Gesamtmortalität, mikrovaskuläre Komplikationen und Hypoglykämien. Schlussfolgerungen Nach der UKPDS 33 kann durch eine HbA 1c -Senkung von 7,9% auf 7,0% die Häufigkeit notwendiger Laserkoagulationen am Auge gesenkt werden. Darunter kommt es unter Sulfonylharnstoffen/Insulin allerdings in relevantem Maß zu Unterzuckerungen und Gewichtszunahme Fazit aus der UKPDS 34 ist, dass eine HbA 1c -Senkung auf 7,4% mit Hilfe von Metformin die Rate an Herzinfarkten und Todesfällen senken kann. Metformin besitzt dabei offensichtlich eine eigene Schutzwirkung jenseits der HbA 1c -Senkung. Die Kumamoto-Studie zeigte, dass eine intensivierte Insulinbehandlung mit Senkung des HbA 1c auf 7,1% normgewichtige junge japanische Diabetiker vor mikrovaskulären Komplikationen schützt. Aus STENO-2 lässt sich schlussfolgern, dass die Kombination HbA 1c- -Senkung auf 7,6% plus Bewegung, Rauchstopp, Statin und Blutdrucksenkung nützt. Wir lernen, dass ein Schutzeffekt auch Jahre nach der komplexen Intervention anhält und sich dabei auch auf die Sterblichkeit bezieht. Die Ergebnisse von ACCORD zeigen, dass eine HbA 1c -Senkung auf <7% schaden kann. Möglicherweise wird dies durch die Gabe von vielen Antidiabetika gleichzeitig, dabei einem hohen Anteil an Rosiglitazon und/oder Insulin sowie bei Menschen mit hohem kardiovaskulärem Risiko erklärt. Die Ergebnisse von ADVANCE zeigen, dass eine HbA 1c -Senkung auf 6,5% möglicherweise bei Menschen mit niedrigem kardiovaskulärem Risiko die Nephropathie- Rate senken kann. Es bleibt allerdings unklar, ob dieser Nutzen eher durch die Blutzucker- oder durch die zugleich stärkere Blutdruck-Senkung zustande kam. In der VADT zeigt sich nochmals, dass eine HbA 1c -Senkung auf 6,4% bei Hochrisiko-Patienten ausschließlich schadet und nicht nützt. Die retrospektive Kohorten-Analyse aus Großbritannien legt nahe, bei Ver-

31 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 31 wendung oraler Antidiabetika sowie von Insulin das HbA 1c auf Werte zwischen 7,0 und 8,0% zu senken. In der Konsequenz kann folgendes Fazit gezogen werden: Für eine HbA 1c -Senkung unter 7,0% fehlt eine eindeutige Studienevidenz. Metformin sollte bevorzugt verwendet werden. Eine Kombination aus mehreren Blutzucker-senkenden Substanzen sollte vermieden werden.!! Die das HbA 1c betreffenden Schlussfolgerungen wurden bei allen Einschränkungen, die ein solches Studien-Design mit sich bringt in den ersten Monaten dieses Jahres durch mehrere retrospektive Kohorten-Studie bekräftigt (u.a. [27,28]). Schlussbemerkung: Auch wenn die Erkenntnis, dass das Verfolgen ehrgeiziger HbA 1c -Ziele hinterfragt werden muss, den einen oder anderen engagierten Hausarzt deprimieren sollte, so ist es nicht die Intention des Autors, ein Behandlungs-Engagement generell zu bremsen. Es sollte vielmehr vorrangig vor potenziell die Patienten gefährdenden Therapie-Zielen gewarnt werden. Dr. med. Günther Egidi, Arzt für Allgemeinmedizin Seit 1999 in hausärztlicher Gemeinschaftspraxis in Bremen niedergelassen. Vertreter der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) bei der Nationalen Versorgungsleitlinie Diabetes. Interessenkonflikte: keine Literatur: 1 The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) investigators: Effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. NEJM 1989;321; Riggs B, Hudgson S, O`Fallon W et al: Effect of Fluoride Treatment on the Fracture Rate in Postmenopausal Women with Osteoporosis. NEJM 1990;322: The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. NEJM 2008; 358: Matthaei S, Bierwirth B, Fritsche A et al: Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Update der Evidenzbasierten Leitlinie der DDG (revidierter Diskussionsentwurf) 5 in Matthaei S, Bierwirth B, Fritsche A et al: Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Update der Evidenzbasierten Leitlinie der DDG Stand 10/2008 Diabetologie 2009; 4: Stettler C, Allemann S, Juni P, Cull CA, Holman RR, Egger M et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Metaanalysis of randomized trials. Am Heart J 2006; 152(1): Selvin E, Bolen S, Yeh H et al: Cardiovascular Outcomes in Trials of Oral Diabetes Medications A Systematic Review. Arch Intern Med. 2008;168(19): Mannucci M, Monami M, Lamanna C et al: Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009; 19: Montori V, Fernández-Balsells M: Glycemic Control in Type 2 Diabetes: Time for an Evidence-Based About-Face? Ann Intern Med. 2009;150: Ray K, Seshasai S, Wjesuiya S et al: Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373: Kelly T, Bazzano L, Fonseca V et al:_ Systematic Review: Glucose Control and Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes. Ann Intern Med. 2009;151: Ma J, Yang W, Fang N, Zhu W, Wei M. The association between intensive glycemic control and vascular complications in type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis.nutr Metab Cardiovasc Dis 2009; 19(9): Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers JP, Duckworth WC et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52(11): Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9493): Richter B, Lerch C: Metabolische Kontrolle beim Typ 2 Diabetes mellitus alles unter oder außer Kontrolle? Z Allg Med 2010;86: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control wirh sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin

32 Seite 32 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) Lancet 1998; 352: Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study Diab Res Clin Pract 1995;28: Gaede P, Vedel P, Larsen N et al: Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2003;348: Gaede P, Vedel P, Parving H-H, Pedersen O. Intensified multifactorial ntervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study Lancet 1999;353: Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, Pedersen O. Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes NEJM 2008;358: The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes NEJM 2008;358: The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes NEJM 2008;358: Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: Holman R, Paul S, Bethel A et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes NEJM 2008;359: Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al: Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes NEJM 2009;360: Currie CJ, Peters JR, Tynan A et al. Survival as a function of Hb A1c in people with type 2 diabetes : a retrospective cohort study. Lancet 2010;375: Landman, Gijs W; van Hateren, Kornelis JJ; Kleefstra, Nanne et al.the relationship between glycaemic control and mortality in patients with type 2 diabetes in general practice (ZODIAC-11). Brit J Gen Pract. 2010,60: Der Gastbeitrag Nachdruck aus a-t 2010; 41 (Nr. 5): mit freundlicher Genehmigung der Redaktion und des Verlages des arznei-telegramm. JAPANISCHE STUDIE MIT AGGRENOX *... kein Hinweis auf Vorteil gegenüber ASS allein, aber Risikosignal Für die ASS-Dipyridamol-Fixkombination AGGRENOX wird auf der Basis der ESPS ** - 2-Studie [1] ein Vorteil gegenüber der Monotherapie mit Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) in der Sekundärprävention nach Schlaganfall behauptet. ASS wurde in dieser Studie mit täglich 50 mg jedoch nicht standardgemäß dosiert. Bei einer Tagesdosis unter 75 mg ist der Nutzen von ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung weniger gut belegt als bei höheren Dosierungen. [2] Auch in der ESPRIT ** -Studie, [3] nach der eine ASS-Dipyridamol-Kombination Schlaganfall- und TIA-Patienten besser vor vaskulären Ereignissen schützen soll als ASS allein, nehmen in der Kontrollgruppe 50% der Patienten pro Tag weniger als 75 mg ASS ein, 44% nur 30 mg (a-t 2002; 33: 64 und 2006; 37: 55-6). In der PRoFESS ** -Studie schneidet AGGRENOX andererseits nicht besser ab als Clopidogrel (PLAVIX, Generika, täglich 75 mg): Formal misslingt sogar der Nachweis der Nichtunterlegenheit (Reinsulte bei 9% versus 8,8%; Hazard Ratio (HR) 1,01; 95% Konfidenzintervall (CI) 0,92-1,11). Schwere Blutungen (4,1% vs. 3,6%) und speziell intrakranielle Blutungen (1,4% vs. 1,0%) sind unter ASS plus Dipyridamol jedoch signifikant häufiger als unter Clopidogrel. [4] Da sich Clopidogrel in der Sekundärprävention des Schlaganfalls nicht von ASS unterscheidet, [5] erklären sich die widersprüchlichen Ergebnisse zu ASS plus Dipyridamol hier Überlegenheit, da noch nicht einmal Gleichwertigkeit am ehesten durch Überschätzung des Nutzens der Kombination in ESPS 2 und ESPRIT aufgrund der zu niedrigen ASS-Dosierungen in den Kontrollgruppen (a-t 2008; 39: 94-5). * Vorversion am 3. Mai 2010 als blitz-a-t veröffentlicht.

33 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 33 Bereits vor gut einem Jahr wurde die JASAP ** -Studie abgeschlossen, unseres Wissens der erste Vergleich von AGGRENOX mit ausreichend dosierter ASS (täglich 81 mg) zur Sekundärprävention nach Schlaganfall Patienten haben an der vom AGGRENOX-Hersteller Boehringer-Ingelheim gesponserten japanischen Studie teilgenommen. [6] Bis heute finden wir keine vollständige Publikation. Wie jetzt einem Bericht der Pharmakovigilanzarbeitsgruppe der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zu entnehmen ist, bekräftigen die Ergebnisse die Vorbehalte: Mit einer numerisch höheren Reinsultrate (6,9% vs. 5%; HR 1,47; 95% CI 0,93-2,31) wird das Studienziel, Nichtunterlegenheit gegenüber ASS allein nachzuweisen, verfehlt. Die obere Grenze des 95%igen Konfidenzintervalls und sogar der Punktschätzer *** liegen oberhalb der im Protokoll definierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 1,37. In den Subgruppen mit Diabetes mellitus oder Hypercholesterinämie soll AGGREN- OX laut EMA signifikant schlechter abschneiden als ASS allein. [7] Die EMA sieht, wie so häufig, keinen Anlass zur Besorgnis. Da in den Subgruppen mit Diabetes mellitus oder Hypercholesterinämie der europäischen Studien ESPS 2 und PRoFESS kein erhöhtes Reinsultrisiko unter AGGRENOX zu beobachten sei und man als Erklärung für die Befunde in der japanischen Studie keinen plausiblen Mechanismus gefunden habe, änderten die neuen Ergebnisse nichts an der positiven Risikobilanz der ASS-Dipyridamol-Kombination für die hiesige Bevölkerung, so die Behörde. Nicht einmal eine Änderung der Fachinformation, in der die ESPS-2-, ESPRIT- und PRoFESS-Studie ausführlich besprochen werden, hält die EMA für erforderlich. [7] Unseres Erachtens ist die schnellstmögliche und vollständige Publikation der JASAP-Studie für eine definitive Bewertung jetzt dringend geboten. Nach den von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA mitgeteilten Ergebnissen der bislang nicht vollständig veröffentlichten JASAP-Studie schneidet die Azetylsalizylsäure (ASS)-Dipyridamol-Fixkombination AGGRENOX in der Sekundärprävention des Schlaganfalls numerisch schlechter ab als täglich 81 mg ASS (ASPIRIN, Generika) allein. Die Ergebnisse bekräftigen die bisherigen Zweifel an der angeblichen Überlegenheit von AGGRENOX gegenüber ausreichend dosierter ASS. Mittel der Wahl zur Thrombozytenaggregationshemmung nach Schlaganfall ist die Monotherapie mit ASS in Standarddosierung. Kritische Erkenntnisse zu Aggrenox wurden nicht vollständig veröffentlicht. Literatur (R = randomisierte Studie, M = Metanalyse) R 1 DIENER, H.C. et al.: J. Neurol. Sci. 1996; 143: 1-13 M 2 Antithrombotic Trialists Collaboration: BMJ 2002; 324: R 3 ESPRIT Study Group: Lancet 2006; 367: R 4 SACCO, R.L. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: R 5 CAPRIE Steering Committee: Lancet 1996; 348: Boehringer Ingelheim: ClinicalTrials.gov, März EMA: Pharmacovigilance Working Party April 2010 plenary meeting, 29. Apr. 2010; (Weitere Informationen und die Möglichkeit des Abonnements unter ** ESPRIT = Europ./Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial; ESPS 2 = Second European Stroke Prevention Study; JASAP = Japanese Aggrenox Stroke Prevention vs. Aspirin Programme; PRoFESS = Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Stroke *** Punktschätzer: In Studien werden Ergebnisse in der Regel mit einer einzelnen Zahl angegeben, zum Beispiel der absoluten oder relativen Risikoreduktion (ARR oder RRR). Diese Zahl ist jedoch, da aus einer Stichprobe (= Studienpopulation) erhoben, lediglich eine Abschätzung ( Punktschätzer ) für den wahren Wert, dem man sich durch die statistische Auswertung der Studie nähert. Wie präzise dieser Punktschätzer den wahren Wert widerspiegelt, lässt sich am Konfidenzintervall ( Vertrauensbereich oft ausgedrückt als 95%iges Intervall) ablesen, das die Grenzwerte angibt, zwischen denen der wahre Effekt mit statistisch ausreichender Sicherheit liegt. Je schmaler das Konfidenzintervall, umso exakter ist der Punktschätzer einzustufen.

34 Seite 34 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Für Sie gelesen Schlaganfallrisiko, kardiovaskuläres Risiko und habituelle Salzaufnahme Dr. med. Klaus Ehrenthal Salzrestriktion immer wieder eine heiße Diskussion Ärzte wie Patienten erfahren aus den Fach- und Publikumsmedien immer wieder mal etwas über Kochsalz und Gesundheit. Dabei ging es in den letzten Jahren allerdings ziemlich durcheinander, vor allem für medizinische Laien war das Auf und Ab der Nachrichten verwirrend: Mal war das Salz ein böser Krankmacher, mal wurde es wieder als eher harmlos und unwichtig für Herz und Kreislauf dargestellt. Wie sieht es wirklich aus? Bereits 2007 veröffentlichten wir in KVH aktuell zum Effekt einer Natriumchlorid-armen Ernährung die Ergebnisse zweier sorgfältig durchgeführter Studien, die über 10 bis 15 Jahren liefen [1]. Als Fazit schrieben wir: Eine kochsalzarme Ernährung führt zu einer Blutdrucksenkung und ist außerdem auch sinnvoll zur Prävention von kardio-vaskulären Ereignissen. Inzwischen ist im Deutschen Ärzteblatt zum gleichen Thema (Kochsalzrestriktion zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen) eine weitere Übersichtsarbeit mit ausgiebiger Literaturrecherche erschienen, die ebenfalls den beschriebenen Nutzen einer Kochsalzrestriktion verdeutlicht [3] und nun untermauert dies auch eine ganz aktuelle Arbeit, die wir im folgenden Beitrag referieren. Praxis-Tipp Pfeffer und Kräuter statt Salz Vielen Menschen schmecken wenig gesalzene Speisen nicht. Bisweilen hilft hier ein kleiner Trick: Statt mehr Salz etwas mehr Pfeffer oder Kräuter verwenden, dann schmeckt die salzärmere Kost oft doch noch. Kürzlich ist von Strazzullo et al. zum Nutzen einer Kochsalzreduktion eine neue große Arbeit erschienen [2]. Hierbei wurde der Effekt einer Verminderung des NaCl-Gebrauchs im Hinblick auf eine Verminderung von Schlaganfall und kardiovaskulärem Risiko analysiert. Es handelte sich dabei um einen systematischen Review und eine Meta-Analyse von 19 unabhängigen Kohorten aus 13 prospektiven Studien (nach Durchsicht von insgesamt 3246 Publikationen) mit insgesamt erwachsenen Teilnehmern aus sechs Ländern (USA 6x, Finnland 2x, Japan 2x, Niederlande, Schottland, Taiwan), die mindestens 3 (3,5 bis 19) Jahre nachuntersucht worden waren. Diese Studien liefen von 1966 bis Nach Ausarbeitung eines Eingangsuntersuchungsprotokolls mit Angabe des geschätzten Kochsalzverbrauchs und anschließender Verlaufsbeobachtung hatten diese Studien von insgesamt über Gefäßereignissen berichtet. Ziel der Untersuchung Nachdem ein erhöhter Blutdruck durch erhöhte Kochsalzaufnahme weitgehend als bewiesen gilt [1], galt es, einen Zusammenhang auch mit erhöhter Schlaganfallhäufigkeit und vermehrten kardiovaskulären Krankheiten nachzuweisen. Was ist eigentlich ein erhöhter Kochsalzgebrauch? Nach allgemeinen Schätzungen liegt die durchschnittliche tägliche Kochsalzaufnahme in den westlichen Zivilisationen bei 10 g täglich, in vielen osteuropäischen und asiatischen Ländern noch wesentlich höher [2]. Zur Verwendung in der Metaanalyse bei der Zuordnung der Probanden wurde von Strazzullo et al. ein erhöhter Kochsalzgebrauch aus den vorliegenden Studiendaten angenommen, wenn er sich vom niedrigem Kochsalzgebrauch um 6 g täglich unterschied. Die Reduktion des generellen Kochsalzverbrauchs auf 5 g täglich würde dem von der WHO empfohlenen täglichen Pro-Kopf-Verbrauch an Kochsalz entsprechen. Durch staatliche Maßnahmen der Gesundheitsförderung und freiwillige Absprachen mit der Nahrungsmittel-produzierenden Industrie (z. B. in Finnland) konnte in der Vergangenheit die tägliche Kochsalzaufnahme zur Verminderung von Bluthochdruck, Schlaganfall und des kardiovaskulären Risikos von 9,5 g auf 8,6 g

35 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 35 um 0,9 g (etwa 10%) gesenkt werden. Empfohlen werden jedoch aufgrund der zahlreichen Studienergebnisse höchstens 5 bis 6 g NaCl pro Tag. Ergebnisse Nach sorgfältigen statistischen Analysen des riesigen Datenmaterials und Vergleichen der Nachuntersuchungsbeobachtungen aus den Gruppen erhöhter Kochsalzgebrauch und niedriger Kochsalzgebrauch fanden sich folgende deutliche Ergebnisse: 1. Eine höhere Kochsalzaufnahme war von einer höheren Schlaganfallhäufigkeit gefolgt (gepooltes relatives Risiko Odds ratio (OR): 1,23 (95%-Konfidenzintervall (KI) 1,06-1,43; p=0.007, signifikant). 2. Das gepoolte relative Risiko für kardiovaskuläre Krankheiten durch höhere Kochsalzaufnahme stieg ebenfalls an (OR: 1,14 (95%-KI 0,99-1,32; p=0,07, nicht signifikant) Bei Ausschluss nur einer Studie aus den Gesamtergebnissen stieg durch eine erhöhte Kochsalzaufnahme das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen einer gepoolten OR sogar auf 1,17 an (95%-KI 1,02-1,34; p=0,02, signifikant). Mit zunehmender Kochsalzaufnahme und zunehmender Nachuntersuchungsdauer stiegen diese Korrelationen noch weiter an. Ein Publikations-Bias lag nicht vor. Die Zuordnung der untersuchten 19 Kohorten bezüglich des NaCl-Gebrauchs wurde durch 24-Std-Diätprotokolle, häusliche Befragungsprotokolle, 24-Std-Urinausscheidungsmessungen oder durch Ernährungsprotokolle für die Gruppe der erhöhten oder erniedrigten Kochsalzkonsumenten getroffen. Da es einige Schwierigkeiten machte, die Salzaufnahme zu messen oder auch abzuschätzen, sind nach Ansicht der Autoren diese Ergebnisse eher noch unterschätzt. Schon bei jungen Menschen zur Kochsalzreduktion raten! Einmal mehr ließ sich die Schädlichkeit einer erhöhten Kochsalzaufnahme beweisen, hier durch die Steigerung des Schlaganfallrisikos und der kardiovaskulären Erkrankungshäufigkeit. Hierbei gilt es, nicht nur den älteren Patienten, den Hypertoniker, den Arteriosklerotiker und den kardiovaskulären Risikopatienten auf seinen Kochsalzgebrauch hin anzusprechen. Gerade auch gesunde und jüngere Menschen profitieren von der WHO-Empfehlung, eine tägliche Kochsalzeinnahme von nicht mehr als 5 g einzuhalten. Dem bei uns weit verbreiteten Gebrauch von Fertiggerichten, Fast Food, gesalzenem Schinken, Salami, Hartkäse usw. ist in der Regel wegen zu hoher NaCl- Beigaben entgegen zu wirken. Es sollten klare Maßnahmen zur Kochsalzrestriktion (besonders in industriell verarbeiteten Lebensmitteln) für die Bevölkerung, aber auch für den Einzelfall getroffen werden. In einigen Staaten (z. B. USA, Finnland) werden derzeit bereits staatliche Maßnahmen der Gesundheitsförderung durch Kochsalzreduktion angestrebt oder vorangetrieben. Nach Berechnungen der World Heart Federation könnten durch Kochsalzreduktion auf 5 g täglich weltweit 5,5 Millionen Apoplexietodesfälle und 17,5 Millionen Todesfälle durch kardiovaskuläre Erkrankungen verhindert werden. Interessenkonflikte: keine Literatur: 1 Ehrenthal K. Langzeiteffekt einer salzarmen Diät auf das kardiovaskuläre Risiko. KVH aktuell Pharmakotherapie 2007;12(3): Strazzullo P, D Elia L, Kandela NB, Cappuccio FP. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. 3 Klaus D, Hoyer J, Middeke M. Kochsalzrestriktion zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Dtsch Aerztebl Int. vom ;107(26): , oder DOI: /aerztebl Bedeutung für unsere Praxis Praxis-Tipp Wie vermittle ich meinen Patienten die Salzreduktion? Mit Gramm- Angaben funktioniert es in der Praxis nicht. Praxisgerecht ist dagegen der stetig wiederholte Hinweis auf konkrete Lebensmittel. Zum Beispiel: Weniger den Salzstreuer benutzen, keine Salami, keine Burger, keinen Schinken!

36 Seite 36 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Sicherer verordnen Dr. med. Günter Hopf Antirheumatika: Wahl der Basistherapeutika In einer Übersicht über die Basistherapie der rheumatoiden Arthritis kommen die Autoren zum Schluss, dass Methothrexat (viele Generika, 7,5 bis 15 mg/woche) der am besten untersuchte Arzneistoff ist, wenn eine symptomatische Therapie z.b. mit nicht-steroidalen Antiphlogistika nicht mehr ausreicht. Nach ungenügendem Ansprechen nach dreimonatiger Therapie kann additiv ein TNF-α-Antagonist Erfolg versprechen, z.b. Etanercept (Enbrel ) und Adalimumab (Humira ) als subkutane Injektion ein- bzw. zweiwöchentlich. Ein Therapieversuch mit Rituximab (MabThera ) und Methotrexat ist dann eine Option, wenn die erste Kombinationstherapie fehlschlägt (siehe auch Tagestherapiekosten dieser Medikamente in der Tabelle 1). Alle Arzneistoffe sind aufgrund ihrer immunsuppressiven Wirkung mit erheblichen unerwünschten Wirkungen (UAW) wie dem Auftreten schwerer Infektionen verbunden, die Patienten müssen engmaschig überwacht (z.b. hämatologisches, renales und hepatisches Monitoring unter Methotrexat) und aufgeklärt werden. Früher eingesetzte Basistherapeutika wie Azathioprin, Chloroquin, D-Penicillamin, Leflunomid, Goldsalze oder Sulfasalazin werden entweder als nicht wirksamer oder als toxischer als Methotrexat eingeschätzt. Quelle: Prescrire internat. 2009; 19 (105): 30-4 Tabelle 1: Verordnungsentwicklung am Beispiel der Verordnungsdaten in Hessen im Jahr 2009 und Tageskosten einiger Antirheumatika Produkt Verordnungen Zuwachs Verordnungen Umsatz DDD- Kosten* Humira ,33% ,31 Enbrel ,72% ,46 MabThera ,43% ,89 *Quelle: AVR ; DDD = Defined Daily Dosis Statine: Entwarnung und neue Risikohinweise Nach einer Metaanalyse erhöhen Statine das Diabetesrisiko um circa 9%. Im Vergleich zur Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse ist dies so gering, dass ihr Einsatz bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko weiter empfohlen wird (mit engmaschigen Kontrollen der Blutglukose bei älteren Patienten). Die amerikanische Überwachungsbehörde FDA macht erneut auf das dosisabhängige Risiko von Myopathien bis hin zu Rhabdomyolysen unter der Therapie mit Statinen aufmerksam. Neben ethnischen Besonderheiten (z.b. erhöhte Empfindlichkeit bei Chinesen) spielen zusätzlich Interaktionen eine Rolle. Am Beispiel von Simvastatin (Zocor, viele Generika) empfiehlt die FDA u.a. kein Einsatz von Simvastatin in Kombination mit Azol-Antimykotika, Makroliden, HIV-Proteaseinhibitoren (d.h. die CSE-Hemmer pausieren), maximal 10 mg/d Simvastatin in Kombination mit Gemfibrozil und Cyclosporin, maximal 20 mg/d Simvastatin in Kombination mit Amiodaron und Verapamil, maximal 40 mg/d Simvastatin in Kombination mit Diltiazem (auch maximal empfohlene Tagesdosis). Quellen: Dt. med. Wschr. 2010; 135: 605;

37 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 37 Hausärztliche Leitlinie Geriatrie Teil 2 Spezielle Geriatrie Konsentierung Version Dezember 2008 Revision bis spätestens Dezember 2011 Version 1.02 vom Anmerkung: Hausärztliche Leitlinie Geriatrie Teil 2 Die Leitlinie Geriatrie, Teil 2, umfasst insgesamt 102 Seiten. Wir veröffentlichen angesichts des Umfangs nur die wichtigsten Aspekte. In diesem Zusammenhang noch ein Hinweis: Die Spezielle Leitlinie Geriatrie Geriatrie besteht im Original aus zwei Teilen, nämlich dem Teil 1 zur allgemeinen Geriatrie, den Sie in KVH aktuell 4/2009 und 1/2010 kennengelernt haben. Den zweiten Teil, die spezielle Geriatrie, stellen wir Ihnen in den Heften 2 bis 4/2010 vor. In diesem Heft finden Sie Konsentierung den zweiten Ausschnitt Version 1.00 aus dieser Leitlinie. Die gesamte 10. Leitlinie Dezember einschließlich 2008 der im Text erwähnten Anhänge und Literaturstellen (Ziffern in Klammern), die hier nicht Revision abgedruckt bis spätestens sind, finden Sie im Internet unter Dezember 2011 Auf dieser Webseite bitte den Cursor in der Menü-Leiste im oberen Teil der Seite auf Publikationen positionieren und im aufklappenden Untermenü auf Leitlinien klicken. Dann können Sie die gesamte Leitlinie einsehen bzw. als PDF- Datei auf Version Ihren Computer 1.02 vom herunterladen. Eine weitere Bezugsquelle finden Sie unter Dort auf Leitlinienanbieter klicken, dann Leitlinien aus dem ambulanten Bereich/vertragsärztliche Qualitätszirkel auswählen, anschließend führt der Link unten auf der Seite zu den hausärztlichen Leitlinien. Darüber hinaus gibt es die Hausärztlichen Leitlinien inzwischen auch als Buch aus dem Deutschen Ärzteverlag: Hausärztliche Leitlinien, 851 Seiten mit 115 Abbildungen und 210 Tabellen, mit CD-ROM. ISBN F. W. Bergert M. Braun H. Clarius K. Ehrenthal J. Feßler J. Gross K. Gundermann H. Hesse J. Hintze U. Hüttner B. Kluthe W. LangHeinrich A. Liesenfeld E. Luther R. Pchalek J. Seffrin G. Vetter H.-J. Wolfring U. Zimmermann F. W. Bergert M. Braun H. Clarius K. Ehrenthal J. Feßler J. Gross K. Gundermann H. Hesse J. Hintze U. Hüttner B. Kluthe W. LangHeinrich A. Liesenfeld E. Luther R. Pchalek J. Seffrin G. Vetter H.-J. Wolfring U. Zimmermann

38 Seite 38 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Spezielle Pharmakotherapie im Alter: Parkinson-Syndrom Prävalenz und Inzidenz Für Deutschland wird die Prävalenz mit 100 bis 200 Fälle/ Einw. angegeben [320, 353]. Starker Anstieg mit zunehmendem Alter auf mind. 700 bis 1.800/ der über 65-jährigen Einwohner [274, 348]. Manifestation meist im fünften bis siebten Lebensjahrzehnt [265, 352]. Inzidenz (Neuerkrankungrate pro Jahr): 12 bis 20/ Einwohner [352]. Typen Das Parkinson-Syndrom ist definiert durch Hypokinesie/Akinesie und mindestens eines der folgenden Symptome: muskulärer Rigor, Ruhetremor, posturale Instabilität (d.h. Haltungsinstabilität durch gestörte Reflexe der Gleichgewichtsregulation), die nicht primär erklärbar ist durch visuelle, vestibuläre, zerebelläre oder propriozeptive Störungen [274, 352]. Einteilung der Parkinson-Syndrome (PS) [352]. 1. Idiopathisches PS, ca. 75% der Erkrankungsfälle. Syn: Parkinsonismus, M. Parkinson, primäres PS 2. Symptomatisches (sekundäres) PS Arzneimittelinduziert (»Parkinsonoid«), z.b. durch Neuroleptika, Antiemetika, Reserpin, Ca-Antagonisten (Flunarizin), Valproinsäure, Lithium, SSRI durch exogene Agenzien (Vergiftungen) z.b. durch Methanol, Kohlenmonoxid, verunreinigte Drogen (durch Neurotoxin MPTP) vaskulär bedingt (zerebrale Mikroangiopathie der Basalganglien) durch Enzephalitis, Gehirntumor; Normaldruckhydrozephalus posttraumatisch (z.b. Kampfsportarten). 3. Parkinson-plus-Syndrome (auch als atypische Parkinson-Syndrome bezeichnet) im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen, wie z.b. Demenz vom Levy-Körper-Typ, progressive supranukleäre Blickparese (Steel-Richardson- Olszewski-Syndrom), Multisystematrophie, kortikobasalganglionäre Degeneration, Varianten der Chorea Huntington [265, 352]. Das medikamenteninduzierte Parkinson-Syndrom ist im Gegensatz zu den anderen Formen nach Absetzen des Auslösers meist reversibel [264]. Parkinson-plus-Syndrome haben eine ungünstige Prognose und zeigen meist kein oder nur ein befristetes Ansprechen auf die übliche medikamentöse Parkinsontherapie [265]. Diagnosesicherung des uneinheitlichen Krankheitsbildes mit Bestätigung durch einen Neurologen erforderlich (viele unspezifische Symptome: Rückenschmerzen, Sturz, Schriftbildveränderung etc.). Dopa-Test Hinweis: Die Darstellung des Tests dient zum besseren Verständnis der diagnostischen Abläufe und stellt eine Hintergrundinformation dar. 30 mg Domperidon eine Stunde vor der L-Dopa- Gabe; 200 mg L-Dopa zusammen mit einem peripheren Carboxylase-Hemmer; nach min Besserung der Symptomatik. Ein positiver Test (>30% Verbesserung der UPDRS III-Scores [203]) stützt die klinische Diagnose eines IPS, beweist sie jedoch nicht, sondern zeigt die Dopa-Sensitivität eines bestimmten Zielsymptoms. [352]. Alternativ: Im Zweifelsfall probatorische Therapie mit z.b. 3 x 62,5 mg L-Dopa über eine Woche {C}. Differentialdiagnose zu Depression und Demenz. Depression kann ein Frühsymptom des PS sein. Das depressive Bild ist nicht identisch mit einer endogenen Depression, sondern eher durch Dysphorie, Reizbarkeit gekennzeichnet. [110]. Ca. 30 bis 40% der Patienten entwickeln im Krankheitsverlauf eine Demenz. Nicht die Krankheitsdauer, sondern das Alter des Patienten ist der Hauptrisikofaktor [102]. Der immobile, verlangsamte»eingemauerte«parkinsonpatient erscheint oft fälschlicherweise dement, dies kann zu psychosozialen Belastungen führen! Hinweis: Auch junge Patienten unter 30 Jahren können (sekundäre, metabolische) Parkinson-Syndrome entwickeln. Hier sollte die weitere Abklärung durch Spezialkliniken erfolgen (z.b. zum Ausschluss eines Morbus Wilson durch Bestimmung von Kupfer und Coeruloplasmin im Serum und Bestimmung der Ausscheidung von Kupfer im 24-Stunden-Sammelurin [274]). Ziele der Therapie Erhaltung der Selbständigkeit in den Akti-

39 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 39 vitäten des täglichen Lebens (ATL) und Verminderung der Pflegebedürftigkeit, Vermeidung sozialer Isolierung. Vermeidung sekundärer Erkrankungen (Kontrakturen, Aspiration, bronchopulmonale Infekte, Stürze) Vermeidung von Fehlernährung und Exsikkose Schnittstelle Zur Ersteinstellung, bei Kontrollen zur Therapieanpassung sowie bei Therapieversagen ist die Überweisung zum Neurologen unverzichtbar. Verlaufskontrollen sind wichtig, auftretende neue Symptome können auch Medikamentennebenwirkungen sein! Maßnahmen, die der Arzneitherapie vorangehen oder diese unterstützen Krankengymnastik [91] {A}, kann die Dosierungen der benötigten medikamentösen Therapie reduzieren, Minimum 1x/Woche) Ergotherapie, Logopädie {C} [102] Hinweis: Heilmittelkatalog beachten: Begründung bei Dauerbehandlung außerhalb des Regelfalles Psychosoziale Therapie Eventuell Pflegebetreuung häufige Depressionen behandeln [337] {B} Kommunikation fördern [328] Umfeld aufklären Zukunft (ggf. PEG) besprechen Regionale Parkinson-Selbsthilfeorganisation kontaktieren Psychotherapie Arzneitherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms (IPS) L-Dopa [286] {A}, [169, 170, 267] Dopaminrezeptor-Agonisten [286] {A}, [335] MAO Hemmer [181, 267] COMT-Hemmer (Catechol-O-Methyltransferasehemmer) immer in Kombination mit Levodopa [89, 90, 264] NMDA-Antagonisten (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorantagonist): Amantadin, Mittel der Reserve [30, 76, 77] Anticholinergika [274]. Zentral wirksame Anticholinergika sind gegen den Tremor gerichtet [195, 264]. Das Nebenwirkungsprofil schränkt die Anwendung und Dosiserhöhung ein. sowie Kombinationstherapie Zu Begleittherapien siehe w.u. im Abschnitt: Behandlung von UAWs oder auftretenden Problemen im Verlauf der Parkinsontherapie. Hinweis: Bei proteinreicher Kost zeitlicher Abstand (1h) zur Einnahme von L-Dopa wegen Konkurrenz der neutralen Aminosäuren am Carrier-System [196]. Pharmakotherapie der Parkinson-Erkrankung Erstdiagnose, Therapieplanung und Medikation erfolgen durch Neurologen. Die Weiterbehandlung erfolgt durch den Hausarzt in Abstimmung mit dem Neurologen. Eine kausale Behandlung ist nicht bekannt, Therapieziel ist die Verbesserung der Parkinsonsymptomatik, die sich deshalb an den individuellen Patientenwünschen und der subjektiv empfundenen Beeinträchtigung orientiert. In Leitlinien zur Pharmakotherapie werden divergierende Empfehlungen formuliert. Ältere Patienten ( 70 Jahre) erhalten bei Erstdiagnose eines idiopathischem Parkinsonsyndroms L-Dopa, bei jüngeren Patienten (<70 Jahre) wird die Behandlung mit Dopaminagonisten begonnen [27, 30, 205, 264, 352, 373]. Aktualisierte Empfehlungen verlassen die Alterseinteilung. Sie unterscheiden Frühformen mit funktionellen, symptomatischen Störungen und Spätformen mit dominierenden motorischen Störungen [27, 267]. Die beiden o.a. Therapieansätze werden als gleichwertig eingestuft. Frühform Hier gelten Levodopa, Dopaminagonisten oder MAO-B Hemmer als Mittel der ersten Wahl, wobei L-Dopa die motorischen Beschwerden am besten lindert [169, 205, 219, 267]. Beta-Blocker kommen nur bei ausgewählten Patienten mit posturalem Tremor (haltungsbedingtem Tremor bei bestimmter Körperhaltung gegen die Schwerkraft) in Betracht. Amantadin und Anticholinergika sind nicht Mittel der ersten Wahl bei Parkinsonfrühformen.

40 Seite 40 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Anticholinergika können indiziert sein bei jüngeren Patienten mit schwergradigem Tremor. Spätform Die Spätform ist gekennzeichnet durch motorische Störungen, die eine L-Dopa Gabe zur Symptomkontrolle unumgänglich machen [219]. Zur Wirkungsverstärkung kann eine der folgenden Substanzklassen ausgewählt werden: Dopaminagonisten, COMT-Hemmer, MAO-B Hemmer. Die Auswahl soll bei Kenntnis des klinischen Bildes, des Lebensstils/Lebensqualität und der Patientenpräferenzen nach Aufklärung über Wirkung und Nebenwirkung der zur Wahl stehenden Medikation erfolgen [170, 267, 283]. Amantadin kann bei Dyskinesien zum Einsatz kommen. Intermittierende s.c. Gabe von Apomorphin kann die»off«-zeit als schwere motorische Komplikation reduzieren. Wenn zusätzlich Dyskinesien bestehen, ist die kontinuierliche s.c. Gabe eine Therapieoption, die allerdings Sonderfällen vorbehalten ist. Behandlung von UAWs oder auftretenden Problemen im Verlauf der Parkinsontherapie Probleme Autonome Funktionsstörungen [379] Übelkeit, Erbrechen durch verzögerte Magenentleerung Orthostase Schluckstörungen, Speichelfluss, Aspirationsgefahr (Aspirationspneumonie) [379] Atemwegsinfekte [379] Blasenfunktionsstörung (Drang-Inkontinenz, Restharnbildung), Erektile Dysfunktion (ED) [379] Motilitätsstörung des Magen-Darm-Traktes mit Resorptionsstörungen von L-Dopa, Obstipation, [379] Kontrakturen Dekubitus Behandlung Modifikation der Parkinson-Medikation (Dosen reduzieren und über den Tag verteilen), ggf. Domperidon Flüssigkeitszufuhr, kochsalzhaltige Diät, Vermeidung von plötzlichem Wechsel der Körperhaltung, leichte körperliche Aktivität, Tragen elastischer Strümpfe, Nachtschlaf mit erhöhtem Oberkörper [379] lassen sich schlecht behandeln, Schlucktraining mittels Logopädie, Anticholinerge Medikation wie Atropin 0,5 mg 3x1-2 Tabl. (Off-Label-Use); Ipratropium bromid 3x1 Eindosisbehälter als Fertiginhalat (Off-Label-Use); Botulinuminjektionen in die Speicheldrüsen (Off-Label-Use); Indikation für PEG bei Schluckstörung überprüfen; Versorgung mit Absauggerät Atemgymnastik, nächtliche Hochlagerung, Indikation zur Antibiotikatherapie überprüfen Pneumokokken-/Grippe-Impfung Urologische Abklärung anderer Ursachen (Urinstatus, rektale Untersuchung, Ultraschall zur Restharnbestimmung) für die Hemmung des gesteigerten Detrusormuskeltonus: Trospiumchlorid oder Oxybutynin. Zur Stimulation des Austreibungsmuskels: Carbachol oder Bethanechol. Bei Sphinkterfunktionsstörung: Alpha-1-Rezeptorenblocker (z.b. Tamsulosin) Bei ED: z.b. Sildenafil (keine GKV-Leistung) Ballaststoffreiche Kost, Flüssigkeit, Bewegung, Physiotherapie Plantago afra, Lactulose, Macrogol (nur bei neurogener Darmlähmung verordnungsfähig, sonst keine GKV-Leistung). Anticholinergikamedikation überprüfen 30-60mg Domperidon 30 Minuten vor der L-Dopa-Einnahme (kein Metoclopramid wegen zentraler Nebenwirkungen) Lagerungsplan, Physikalische Therapie Lagerungsplan, Wechseldrucksystem (Übernahme der Kosten durch GKV ab Dekubitus-Stadium I = Hautrötung), Wundversorgung

41 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 41 Probleme Behandlung Psychotische Episode [110] Depressionen [110] (s. Anhang 11, Kurzinformationen zu Parkinson Medikamenten, Antidepressiva) Als mögliche Ursachen Pneumonien, Harnwegsinfekte (keine Gyrasehemmer!), Dehydratation ausschließen bzw. behandeln [110]. Absetzen ZNS-wirksamer Substanzen (z.b. trizyklischer Antidepressiva), ausschleichende Reduktion adjuvanter Parkinsonmittel, die zu Psychosen führen können in der Reihenfolge Anticholinergika, Selegilin, Amantadin, Dopaminagonisten, Budipin und COMT-Hemmer. Reduktion der Dopa-Dosis (falls möglich); ggf. Versuch mit Clozapin 6,5-25 mg/d [114, 302]. Hinweis: Regelmäßige Blutbildkontrollen notwendig; wegen des Agranulozytoserisikos sind die vorgeschriebenen Blutbildkontrollen unbedingt einzuhalten. Das kontrollierte sog. Revers-Verfahren (z.b. Leponex ) hängt vom Hersteller und Zeitpunkt der Zulassung ab. Für andere»atypika«fehlen Wirksamkeitsnachweise. Zudem verschlechtern sie nach bisherigen Daten die Parkinson-Symptomatik. Dies ist auch für Cholinesterasehemmer zu befürchten, für die valide Wirksamkeitsdaten ebenfalls fehlen (zitiert aus [26]). Ggf. zusätzliche antidepressive Therapie notwendig [274], bei trizyklischen Antidepressiva anticholinerge NW bedenken, nicht zusammen mit MAO-B- Hemmern geben. Behandlung von Begleiterkrankungen (Dehydratation, Infekte, metabolische und endokrine Störungen). Psychosoziale Unterstützung, Beratung, Psychotherapie Schlafstörungen [110] (s. Leitlinie Geriatrie Teil 1: Allgemeine Geriatrie) Schlafhygiene, Restless-Legs-Syndrom ausschließen; abendliche Gabe von retardiertem L-Dopa Demenz bei M. Parkinson Spätfolge bei 10 bis 20%, (schwankende Angaben von 10% bis 80%) [45]. Parkinsonpatienten mit Demenz sollten keine anticholinerge Therapie erhalten. Im übrigen wird auf die Ausführungen zur Demenztherapie verwiesen (s.o.). zunehmendes»on-off-phänomen«falls Pharmakotherapie nicht weiter bessert, evtl. sog. Hirnschrittmacher (s.u. THS), stereotaktische OP (Langzeitergebnisse liegen noch nicht vor, riskanter Eingriff!) Tiefe Hirnstimulation Die tiefe Hirnstimulation (THS) durch elektrische Impulse über Elektroden an die Basalganglien ist ein zur Behandlung des Morbus Parkinson zugelassenes Verfahren [17, 298]. Nach den bisherigen Erfahrungen kann die Medikamentendosis um bis ca. 50% reduziert werden. Die motorischen Fähigkeiten können günstig beeinflusst werden, allerdings wird die Lebensqualität nicht im gleichen Maß verbessert [17, 202]. THS des Nucleus Subthalamicus kann negative Auswirkung auf die Sprachflüssigkeit haben. Möglicherweise ist der Abbau von Angstsyndromen ein Sekundäreffekt [371]. Trotzdem ist diese Therapieform nicht für jeden Parkinson-Kranken geeignet; die Entscheidung, ob ein Parkinsonpatient für die Tiefe Hirnstimulation in Frage kommt, wird in einem sorgfältigen Untersuchungsprogramm von spezialisierten Fachärzten in einem der Implantationszentren getroffen [17].»Es profitieren nur Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom und Symptomen, die prinzipiell auch auf L-Dopa ansprechen (Ausnahme Tremor). Daher ist eine exakte Diagnosestellung und klinische Beurteilung der Symptomkonstellation essenziell [373].«Indikation zur tiefen Hirnstimulation [373] L-Dopa-Langzeitsyndrom bei idiopathischem Parkinson-Syndrom (s. Anhang 10, Glossar) Regellose ausgeprägte motorische Fluktuationen trotz optimaler medikamentöser Therapie oder

42 Seite 42 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 therapierefraktärer Tremor Weitere Voraussetzungen zur tiefen Hirnstimulation sind [373]: biologisches Alter bis 75 Jahre Ausschluss generalisierter Hirnatrophie Ausschluss internistischer Kontraindikationen einer Operation Ausschluss schwerer kognitiver Störungen oder medikamentenunabhängiger Psychose Spezielle Pharmakotherapie im Alter: Schwindel Schwindel ist eines der häufigsten Symptome überhaupt und imponiert als unangenehme Verzerrung der Raum- und Bewegungswahrnehmung mit Gleichgewichtsstörungen. 2% der Arztbesuche in Allgemeinpraxen sollen aufgrund von Schwindelsymptomen erfolgen und mehr als 20% aller neurologischen Patienten stellen sich mit einer Schwindelsymptomatik vor [184, 211]. Schwindel ist ein Symptom, mit dem Arzt und Patient außerordentlich häufig konfrontiert werden. In fast allen Altersklassen wird über Schwindel geklagt, mit zunehmendem Alter findet sich eine ansteigende Prävalenz. Die genaue Ursache ist meist nicht zu klären und eine gezielte Therapie eher selten möglich. Bei über 50% sind multiple Ursachen die Grundlage. Ist bei jüngeren Menschen eher von psychogenen Ursachen auszugehen, muss man mit zunehmendem Alter entsprechend häufiger mit somatischen Krankheiten rechnen. Ursachen Medikamente, Intoxikationen Infekte (z.b. Gastroenteritis), Fieber Stoffwechselerkrankungen Kardio-Vaskulär Herzkreislauferkrankungen (Herzrhythmusstörung, hypersensitiver Carotissinus, Orthostasesyndrom, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz, Bluthochdruck etc.) Carotisstenose Vertebralis- / Basilarisinsuffizienz Vestibulär Benigner paroxysmaler Lagerungsschwindel M. Menière Labyrinthitis Zentral (u.a.) zerebrovaskulär Disseminierte Enzephalomyelitis Entzündliche Hirnprozesse Tumor, Akustikusneurinom Normdruck-Hydrozephalus Psychogen / psychosoziale Faktoren Sturzangst Angststörung, Angstattacken Depression Erschöpfungssyndrom Weitere häufige Ursachen sind Medikamente, besonders Psychopharmaka (Antidepressiva, Neuroleptika, Schlafmittel), Schmerzmittel, darunter auch NSAR, Diuretika u.a.m. (siehe auch Beers Liste [121]). Untersuchungen Besonders wichtig ist bei der Anamnese die genaue Beschreibung des Symptoms (Dreh- oder ungerichteter Schwankschwindel, anfallsweise oder anhaltend, lageabhängig, vegetative Begleitsymptome?), sowie regelmäßig die Medikamentenanamnese und darüber hinaus die Frage nach Alkohol sowie Fragen nach den psychosozialen Belastungsfaktoren (alleinlebend? Beziehung innerhalb der Familie, Vereinsamungs- / Verlustängste? Aktivitäten?). Je älter der Patient ist, umso eher sollten Medikamente als Ursache in Erwägung gezogen werden. Zur körperlichen Untersuchung sind erforderlich: Carotisauskultation, Herz- und Lungen-Auskultation, Blutdruck-Messung bei Lagerungsänderung, ggf. Schellong-Test, Sehkraft, Pupillenreaktion, Nystagmus, Arm-Vorhalteversuch, Finger-Nase- Versuch, Romberg-Test. Weitere Untersuchungen erfolgen abhängig von den Gegebenheiten. Schnittstellen: HNO, Neurologe, Radiologe Therapie Nach Ausschluss schwerer Erkrankungen Aufklärung/Beruhigung über Harmlosigkeit des Symptoms, ggf. akut Diphenhydramin Falls möglich spezifische Therapie (M. Menière, Herzrhythmusstörungen etc.)»schwindeltraining«, körperliches Bewe-

43 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 43 gungstraining Progressive Muskelrelaxation nach Jacobson Lagerungsmanöver bei benignem paroxysmalen Lagerungsschwindel [54, 303, dazu Anschauungsmaterial, Manöver zur Selbstbehandlung als Video unter Training des Vestibularapparats Sturzprophylaxe durch Rollator, Gehstock, Entfernung von Stolperfallen wie Teppichen u.ä. Verbesserung der Sehkraft, Verbesserung der Beleuchtungsverhältnisse fest sitzendes Schuhwerk Hilfestellung für Anpassungsleistung zur Bewältigung der Schwindelsymptomatik Fazit Schwindel ist im Alter sehr häufig, nicht selten harmloser Ursache, aber mit möglichen schlimmen Folgen (Achtung: Sturzgefahr). Patienten zeigen hohen Leidensdruck und Ängste vor schwerwiegenden Erkrankungen. Organische Ursachen abklären, ggf. Alkohol- und Medikamentenanamnese erstellen! Ärzte empfinden Patienten mit nicht ursächlich behandelbarem Schwindel oftmals als belastend; es besteht auf Grund negativer Gegenübertragung die Gefahr, dass es zu einer Störung der Arzt- Patienten-Kommunikation kommt. Spezielle Pharmakotherapie im Alter: Harninkontinenz Harninkontinenz wird nach der International Continent Society (ICS) definiert als ein Zustand, bei dem ein objektiv nachgewiesener, unfreiwilliger Harnverlust vorliegt [2]. Dies kann zu einem hygienischen und sozialen Problem führen. Mehr als 30% aller über 65-Jährigen haben eine Blaseninkontinenz (Männer und Frauen), bei 80-Jährigen 40%, bei Altenheimbewohnern bis zu 80%, bei schwer Dementen bis zu 97% [132]. Frauen sind deutlich häufiger betroffen als Männer, mit dem Alter und mit zunehmender Multimorbidität nimmt die Harninkontinenz zu [254, 260], dabei steht die Detrusordysfunktion meist mit motorischer Dranginkontinenz im Vordergrund mit etwa 50 bis 60% der Fälle [132, 133]. Formen und Ursachen der Harninkontinenz (nach [149, 243, 271, 292]): Form Symptome Häufige Ursache Dranginkontinenz (Urgeinkontinenz) Belastungsinkontinenz (Stressinkontinenz) Inkontinenz bei chronischer Harnretention (Überlaufinkontinenz) Unwillkürlicher Urinverlust bei imperativem Harndrang; nicht kontrollierbarer Urinverlust (meist größere, oft auch wechselnde Mengen) durch Unfähigkeit, die Miktion hinauszuzögern, nachdem Harndrang empfunden wird. Ungewollter Urinverlust (meist kleinere Mengen), der bei kurzzeitiger Erhöhung des intraabdominellen Drucks (z.b. durch körperliche Anstrengung, Husten, Niesen, Lachen) auftritt (vor allem bei Frauen) ohne Detrusorkontraktionen Ungewollter Urinverlust (häufige, kleinere Menge), der im Zusammenhang mit einer überdehnten Blase auftritt Detrusorüberaktivität isoliert oder in Kombination der folgenden Formen: Symptomatische Detrusorhyperaktivität: lokale urogenitale Veränderungen wie Zystitis, Urethritis, Tumor, Steine, Divertikel, frühe subvesikale Obstruktion; verminderte Blasenkontraktilität (DHIC). Neurogene Detrusorhyperaktivität: ZNS-Erkrankungen wie Apoplex, demenzielles Syndrom, Parkinson-Syndrom, Rückenmarkserkrankungen Nichtneurogene Detrusorhyperaktivität: fehlende definierbare Ursache Arzneimittelnebenwirkung, z.b. durch Antidementiva (Cholinesterasehemmer) [30] Schwäche der Beckenbodenmuskulatur, die zu einer vermehrten Mobilität der Blasenbasis und der proximalen Urethra führt Blasenhals- oder Sphinkterschwäche (intrinsisch im Zusammenhang mit vorausgegangenen Traumen (z.b. Operationen) Anatomische Obstruktion durch Prostata, Striktur oder große Zystozele Akontraktile Blase im Zusammenhang mit Diabetes oder Rückenmarksläsion

44 Seite 44 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Typen und Ursachen Typen nach Funktionsstörung Detrusorbedingte Inkontinenz (dysfunktionell: hypoton oder hyperton) Inkontinenz bei Sphinkterspasmus (neurogene Blasenstörung) Lower Urinary Tract Syndrom LUTS, z.b. Prostatabedingte Inkontinenz Mischformen (vorwiegend bei Frauen) Mischformen sind häufig: z.b. haben etwa 20% der Frauen mit Belastungsinkontinenz auch eine motorische Dranginkontinenz besonders bei Infektionen der Blase im Alter. Bei älteren Menschen steigt die Häufigkeit der Dranginkontinenz auf über 60% [133]. Ursachenabklärung durch hausärztliche stufenweise Diagnostik: Belastungsinkontinenz ist anamnestisch gut abzuklären klinische Untersuchung Harnstatus, ggf. Infektbeseitigung (häufig) Sonografie der ableitenden Harnwege Restharnabklärung (sonografisch) Bei unklaren Befunden und wenn keine Besserung nach konservativer Therapie sowie bei Überlaufinkontinenz: urologische Spezialdiagnostik von Detrusor- und Sphinkterfunktion, (Stein- oder Tumorausschluss, Fehlbildungen, Infektionen u.a.) sowie von Mischformen, ggf. Klärung einer Op.- Indikation. Allgemeine Maßnahmen Problem ansprechen und enttabuisieren (z.b. Gesprächsangebot) ausführliche Anamnese, Miktionsprotokoll (Zeit und Urinmenge dokumentieren) Ausschluss einer medikamentösen Ursache (häufig) Beachte: Harninkontinenz ist häufig ein Grund für Patienten, ihre Trinkmenge zu reduzieren: dadurch vermehrte Infektionsgefahr, bei Zystitis ständiger Blasenreiz mit Inkontinenz! Aufklärung über Hilfsmittel und/oder Therapiemöglichkeiten je nach Menge des Urinabgangs: Vorlagen oder anatomisch geformte Einlagen tagsüber, größengerechte Windelhosen nachts. Beachte: Hilfsmittelverordnungen ohne Produktnamen! Verordnung von Hilfsmitteln Hinsichtlich der Verordnung von Hilfsmitteln zu Lasten der GKV oder Pflegeversicherung sind die Richtlinien des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) [141, 142], das Hilfsmittelverzeichnis der GKV nach 139 SGB V [148] (Link: rehadat.de/gkv2/gkv.khs) und ggf. der Abgrenzungskatalog der Spitzenverbände der Krankenkassen/Pflegekassen zur Hilfsmittelversorgung in stationären Pflegeeinrichtungen [331] zu beachten. Hinweise zur Katheteranwendung Einmalkatheter bei akuter Obstruktion oder bei intermittierender Katheterisierung. Bei chronischer Obstruktion, wenn (sonografisch) Restharn > 150 ml: Dauerableitung, falls keine Operationsindikation vorliegt. Dauerkatheter Auswahl: transurethral: Charriere 16 oder mehr mit Ballon; suprapubisch: Charriere 10 oder mehr mit Ballon (1. Wahl Polyurethankatheter, bei Geruchsbelästigung Katheter aus anderem Material erproben) Katheterlänge: ca. 40 cm bei Männern, ca. 20 bis 25 cm bei Frauen Tiemann-Katheter (für Männer) haben eine gebogene Spitze Nelaton-Katheter (für Frauen) sind gerade Foley-(Ballon)-Katheter in den o.g. Ausführungen halten den Katheter in der Blase durch den Ballon. Katheterwechsel: Je nach Inkrustierung etwa alle 2 bis 4(-6) Wochen. Bei Neigung zur Inkrustierung Silikon- oder Hydrogel beschichtete oder Latex- Katheter verwenden, ggf. Harnansäuerung mit Methionin (cave: keine Kassenleistung), viel Flüssigkeit geben. L-Methionin ist als apothekenpflichtiges Arzneimittel nicht zu Lasten der GKV verordnungsfähig, außer die nachfolgende Indikation liegt vor: L-Methionin nur zur Vermeidung der Steinneubildung bei Phosphatsteinen bei neurogener Blasenlähmung, wenn Ernährungsempfehlungen und Blasenentleerungstraining erfolglos geblieben sind. Acidosetherapeutika können zu Lasten der GKV nur zur Behandlung von dialysepflichtiger Nephropathie und chronischer Niereninsuffizienz sowie bei Neoblase (Blasenersatz) verordnet werden. Suprapubischer Dauer-Katheter erleichtert Pflege und Hygiene. Erstanlage durch Punktion der

45 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 45 gefüllten Blase in Lokalanästhesie, sonografische Positions-Kontrolle. Wechsel bei Inkrustierung/Verstopfung, sonst etwa alle 4 Wochen erforderlich. Bei chronischer Harnableitung mittels Dauerkatheter möglichst geschlossene Tropfsysteme mit Ablassklemme zur Verhinderung aufsteigender Infektionen verwenden. Auswechseln der Tropfsysteme nur bei nachgewiesener Verkeimung, sonst ca. alle 2 Wochen Beutelwechsel. Bei gehfähigen Patienten Beinbeutel mit Ablassklemme tagsüber verwenden. Bei Neigung zur Inkrustration Silikondauerkatheter (teuer!) verwenden, Harnansäuern mit Methionin (cave: keine Kassenleistung, s.o.) und Erhöhung der Trinkmenge können helfen, Katheterspülungen möglichst vermeiden (Gefahr der Keimverschleppung, wenig effektiv) [3]. Harnableitungssystem möglichst immer geschlossen und steril halten!! Intermittierendes Katheterisieren ggf. bei Blasenatonie ohne Obstruktion zur Harnblasenentlastung. Abklärung von Medikamenteneffekten, ggf. Medikamentenumstellung; Miktionstraining. Nicht notwendige Dauerkatheter nach Krankenhausentlassung (oft zur Vereinfachung der Pflege dort angelegt) möglichst entfernen. Typische Indikationen für Dauerkathether sind: neurogene Blasenentleerungsstörung (z.b. Überlaufblase) Harnverhalt bei nicht-operablen Prostataerkrankungen Therapeutische Maßnahmen bei Belastungsinkontinenz Maßnahmen, die der Arzneitherapie vorangehen oder diese unterstützen Atemtechnik Beckenbodengymnastik für Frauen [44], aber auch für Männer z.b. nach Prostataoperation mit Übungen zum Selbsterlernen Blasentraining [44]; Erfolgskontrolle des Blasentrainings durch Miktionsprotokolle Trink- und Toilettentraining: keine Getränke vor Belastungen, danach aber regelmäßig ausreichend trinken, regelmäßiger Toilettengang nach Plan, dieses mit Pflegendem absprechen (Formen des Toilettentrainings s. Anhang 16) Hilfsmittelversorgung s.o. Arzneitherapie Bei einer Belastungsinkontinenz ist durch eine medikamentöse Therapie nur selten Kontinenz zu erreichen [97]. Bei Frauen empfiehlt sich ggf. eine lokale Östrogentherapie, systemisch Östrogene sind ohne gesicherte Erfolgsbelege [116, 117]. Alpha-Sympathomimetika: Wegen schwerer NW und geringen therapeutischen Effektes spielen sie im geriatrischen Alltag keine Rolle [97]. Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI): Duloxetin (Yentreve ). Umstrittenes Therapieprinzip, Absetzsymptomatik (Suizidgedanken) [30]. Im Einzelfall kann evtl. bei Inoperabilität oder OP-Ablehnung ein Therapieversuch bei nicht multimorbiden Patienten erwogen werden [97]. Cave: Doppelverordnung. Duloxetin ist unter anderem Handelsnamen auch zur Behandlung depressiver Episoden (CYM- BALTA ), generalisierter Angststörungen (CYMBALTA ) und Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie (ARICLAIM ) zugelassen. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert (Gefahr des Serotonin- Syndroms). NW: Herzfrequenz- und Blutdrucksteigerung (hypertensive Krise), Schwindel, Tremor Für Imipramin ist der Nutzen nicht belegt [6]. Operation als ultima ratio Auch bei geriatrischen Patienten ist eine kausale operative Therapie bei der Belastungsinkontinenz, möglich [97].

46 Seite 46 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Therapeutische Maßnahmen bei Dranginkontinenz Maßnahmen, die der Arzneitherapie vorangehen oder diese unterstützen Dranginkontinenz (Urgeinkontinenz) Infektbeseitigung Toilettentraining (s. Anhang 16). Miktionsprotokoll zur Kontrolle der rechtzeitigen Miktion Beckenbodengymnastik Harnableitung ist bei Dranginkontinenz meist kontraindiziert [133]. ggf. Diagnostik beim Spezialisten; bei Obstruktion durch Hindernis: Sicherung der Harnableitung Arzneitherapie Bei nicht ausreichendem Erfolg von Blasentraining, Toilettentraining [60]; je nach Detrusor- oder Sphinkterfunktion zusätzliche Medikation. Da bei Dranginkontinenz Mischformen häufig sind, muss der Hausarzt die Pharmakotherapie probatorisch auswählen, indem er (nach Infektausschluss) die Detrusorfunktion steigert oder hemmt, auch wenn eine urologische Spezialdiagnostik (Zystoskopie, Zystomanometrie, Miktionsurografie, Urinkultur usw.) nicht vorliegt oder nicht möglich ist. Versuchsweise mit zeitlicher Begrenzung Anticholinergika (Tonussenkung): z.b. Oxybutynin [30, 60], Tolterodin, Trospiumchlorid [1, 232] Solifenacin (Vesikur ) und Darifenacin (Emselex ) gehören zu den Anticholinergika und werden als selektive Muskarin-M3-Rezeptor-Antagonisten (M3-SRA) beschrieben Es ist nicht bekannt, ob diese Selektivität bei der Behandlung eines überaktiven Harnblasensyndroms zu einem klinischen Vorteil führt (lt. Fachinfo) [30, 97]. Therapeutische Maßnahmen bei Überlaufinkontinenz NW: Anticholinergikasyndrom bei bis zu 2/3 der Patienten! NW im Einzelnen: kardiale NW, Tachykardie, Kopfschmerz, Mundtrockenheit, Sehstörungen, Schwindel, Obstipation, Blasenentleerungsstörungen mit Restharn, kognitive Störungen (Verschlimmerung der Demenz), Depression [30] (s. Anhang 5) Cave: Anticholinergika bei Glaukom, Prostatahyperplasie und Urethrastriktur Maßnahmen, die der Arzneitherapie vorangehen oder diese unterstützen Überlaufinkontinenz (Harnverhalt und Inkontinenz) Notfallmaßnahme: Blasenkatheterisierung (Männer ggf. vorsichtig mit Tiemann-, Frauen mit Nelaton-Katheter); Diagnostik durch Urologen; Kontrolle der Nierenfunktion Falls nicht obstruktive Genese, Detrusoratonie Bei erschlafftem Detrusor zusätzlich Miktionstraining, notfalls länger dauernde intermittierende Harnableitung Nebenwirkungen von Pharmakotherapie: Häufig entsteht eine Detrusoratonie bei Therapie mit Medikamenten, die die Detrusorkontraktilität herabsetzen und einer Restharnbildung Vorschub leisten: Anticholinergika, Antidepressiva, Neuroleptika, Muskelrelaxantien, Kalziumantagonisten, Opioide und Parkinsonmedikamente. Therapie: Absetzen oder Dosisreduktion der Medikation (falls möglich) [97]. Neurogene Durchlaufblase (z.b. Zustand nach Querschnittlähmung); Selbstkatheterisierung lernen; falls nicht möglich ggf. Ableitung durch Kondom-Urinal oder suprapubischen Blasenkatheter Arzneitherapie Inkontinenz bei Sphinkterspasmus, neurogene Blasenentleerungsstörung: Alpha-Rezeptorenblocker. Phenoxybenzamin-HCl (z.b. Dibenzyran ) für neurogene Blasenentleerungsstörung. Hinweis zu Phenoxybenzamin: Beruht eine neurogen bedingte Inkontinenz auf Überfunktion des sympathisch innervierten Sphinkters, helfen Alpha-Rezeptorenblocker, die den Schließmuskel relaxieren [30]. NW: kardiovaskuläres Risiko

47 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 47 Operation bei obstruktiver Genese Bei einer obstruktiven Genese der Überlaufinkontinenz ist die operative Beseitigung des subvesikalen Abflusshindernisses das primäre Ziel. Die häufigste Ursache einer subvesikalen Obstruktion ist die benigne Prostatahyperplasie (BPH) und das Prostatakarzinom [97]. Durchlaufblase: Hier liegt eine schlaffe Lähmung des Musculus sphincter urethrae und des Beckenbodens vor. Dadurch kann die Blase ihre Reservoirfunktion nicht wahrnehmen und der Urin läuft kontinuierlich durch die Urethra aus. Dadurch sind die oberen Harnwege vor einer Obstruktion oder Dekompensation weitgehend geschützt. Zwecks Erzielen einer Kontinenz müssen in der Regel plastische Kontinenzoperationen vorgenommen oder ein künstlicher Sphinkter implantiert werden. Therapeutische Maßnahmen bei prostatabedingter Inkontinenz und Mischformen Maßnahmen, die der Arzneitherapie vorangehen oder diese unterstützen Ggf. Diagnostik beim Facharzt für Urologie (Zur Klärung und Absicherung einer OP-Indikation) Arzneitherapie Prostata-bedingte Inkontinenz Alpha-1-Rezeptorenblocker: z.b. Doxazosin, Alfuzosin, Tamsulosin, Terazosin [30]: Wirkprinzip: Relaxation des Detrusors NW: Einschleichend dosieren! Blutdruckabfall, Orthostasesyndrom, Angina pectoris, Reflextachykardie, Müdigkeit, Harndrang, Harninkontinenz. Cave: bei Leber- und/oder Nierenschaden (s. Anhang 1); Vorsicht bei Katarakt-OP (z.b. Tamsulosin): intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS); wichtiger Hinweis zur OP-Durchführung: Präoperatives Absetzen ist unzureichend. 5-alpha-Reduktasehemmer: Finasterid»Mittel der Reserve«(Finamed, Finural, Propecia, Proscar, Prosmin ), Dutasterid (Avodart ) [30]. Wirkung nach 3 bis 6 Monaten. Wirkprinzip: Volumenreduktion der Prostata NW: Gynäkomastie (Vergrößerung und/oder schmerzhafte Druckempfindlichkeit der Brust). Individuell unterschiedliche Wirkung beachten! [30]; Ejakulationsstörung, Libidoverlust. Mischformen der Inkontinenz Therapie je nach Wirkung (s. Therapie zur Dranginkontinenz) und/oder dem Ergebnis der spezialärztlichen Abklärung, ggf. auch operativ (bei Frauen z.b. mittels TVT = transvaginales Tape, Faszienzügelplastik). Phytotherapeutika und Homöopathika Werden gelegentlich subjektiv als hilfreich empfunden. Gesicherte Nachweise von Besserung (Restharn, Harnstrahl) fehlen. Placeboeffekt beim Krankheitsbild der Inkontinenz bei entsprechender Zuwendung sehr hoch.

48 Seite 48 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 Formen des Toilettentrainings Form Durchführung Festgelegte Entleerungszeiten (Timed voiding, Scheduled toiletting) Betroffene werden regelmäßig nach starrem Zeitplan (z.b. tags alle 2 Std.) von Pflegeperson zur Toilette begleitet. Zielgruppe/Bedingung Evidenzgrad / Empfehlungsklasse Kognitiv eingeschränkte Betroffene. Funktionell abhängige Betroffene. Einfach für die Pflegenden umzusetzen. Motivierte Pflegeperson vorhanden. IV / C Individuelle Entleerungszeiten (Habit training) Wie Festgelegte Entleerungszeiten, jedoch mit individuell erstelltem Toilettenplan Kognitiv eingeschränkte Betroffene. Funktionell abhängige Betroffene. Einfach für die Pflegenden umzusetzen. Motivierte Pflegeperson vorhanden. Miktionsmuster kann festgestellt werden. IIa / B Angebotener Toilettengang (Prompted voiding) In regelmäßigen Abständen (z.b. 2 stdl.) wird durch Frage, ob nass oder trocken die Aufmerksamkeit der Betroffenen auf die Blase gelenkt. Nach Überprüfen, ob nass oder trocken, wird Rückmeldung gegeben. Anschließend wird Toilettengang angeboten und bis zu dreimal dazu ermuntert, wenn initial abgelehnt. Zur Toilette wird nur begleitet, wenn dies gewünscht bzw. nicht abgelehnt wird. Bei erfolgreichem Toilettengang oder wenn trocken: positive verbale Rückmeldung. Getränk anbieten. Bemerkung über Zeitpunkt des nächsten Toilettenganges und Aufforderung, die nächste Miktion bis dahin zu verzögern. Ib / A Nicht ausreichende kognitive Fähigkeiten für komplexere Verhaltensinterventionen. Funktionell fähig, Toilette oder Hilfe (z.b. Toilettenstuhl) zu nutzen. Fähig, Harndrang zu verspüren. Kann auf die Aufforderung zum Toilettengang reagieren. Motivierte Pflegeperson vorhanden. Blasentraining (Bladder drill, re-education) Betroffene müssen selbständig zu bestimmten Zeiten zur Toilette gehen, beginnt meist mit 1-2 stdl. Intervall. Betroffene sollen nur zu angegebenen Zeiten zur Toilette, wenn erfolgreich, allmähliche Steigerung der Intervalle (z.b. um 30 Min.) Angestrebt werden 3-4 stdl. Intervalle. Systematische Fähigkeit, Miktion zu verzögern durch Unterdrückung des Harndranges. Aktive Rehabilitations- und Schulungstechniken. Ib / A Kognitiv kompetente, motivierte, lernfähige Betroffene, die Miktionsprotokoll selbst führen können. Hohes Maß an Eigeninitiative notwendig. Fähig, Toilette selbständig oder mit Hilfe aufzusuchen. Nicht empfohlen bei organischer Gehirnerkrankung.

49 Nr. 3 / 2010 KVH aktuell Seite 49 Spezielle Pharmakotherapie im Alter: Stuhlinkontinenz Stuhlinkontinenz (Incontinentia alvi) ist die Unfähigkeit, Darminhalte reflektorisch und willkürlich zurückzuhalten und ihre Entleerung zum gewünschten Zeitpunkt reflektorisch und willkürlich einleiten zu können [152]. Stuhlinkontinenz wird als wiederholter unkontrollierter Abgang von Stuhl während eines Monats bei einem Individuum mit einem Entwicklungsalter von mindestens 4 Jahren definiert [152]. Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung 0,5-1,5%, bei über 65-Jährigen bis zu 5%, bei hochbetagten geronto-psychiatrisch erkrankten Patienten bis zu 30% [132] und in Pflegeheimen 47% [152]. Einteilung nach Schweregrad der Stuhlinkontinenz [289]: Schweregrad 1: Unvermögen, flüssig-breiigen Stuhl zurückzuhalten Schweregrad 2: Unfähigkeit, zusätzlich Winde zurückzuhalten Schweregrad 3: Unfähigkeit, geformten Stuhl zurückzuhalten Abgegrenzt davon wird isoliertes Stuhlschmieren (Abgang kleinster Stuhlmengen) (s. Anhang 17). Therapeutische Maßnahmen Maßnahmen, die der Arzneitherapie vorangehen oder diese unterstützen Problem ansprechen und enttabuisieren! Ursachenklärung [65, 132]: Anamnese, ggf. auch Stuhltagebuch einschließlich Medikamentenanamnese, Laxantienabusus? Peristaltik anregende Substanzen? Abusus von Koffein, Alkohol, Nikotin u.a.? Unverträglichkeiten der Nahrung (z.b. Lactose-intoleranz u.a.)? Fehlernährung?, Ausschluss von Überlaufinkontinenz bei Koprostase, Ausschluss von Diarrhoen ausführliche körperliche Untersuchung wichtig: digitale rektale Untersuchung, ggf. Proktoskopie und Rektoskopie/Coloskopie (perianale Veränderungen? Kotsteine? Fisteln? rektale Blutung? Tumor?) erst wenn organische Ursachen ausgeschlossen sind, an psychische Ursachen denken (Ängste, Psychosen, analneurotisches Fehlverhalten?) Arzneitherapie Ggf. Therapie nach Symptomatik [132]: Loperamid: erhöht zusätzlich den Ruhedruck des inneren Analsphinkters sowie die Dehnungskapazität des Rektums. Cave: Unkontrollierte Dauertherapie mit Loperamid (OTC- Präparat). Anionenaustauscher: (z.b. Colestyramin) können chologene Diarrhoen bei fehlender Gallensäurerückresorption beseitigen. Opiate reduzieren Stuhlfrequenz und Flüssigkeitsgehalt, reduzieren die Kolonmotalität. Spasmolytika wie z.b. Butylscopolaminiumbromid senken den Ruhedruck des Analsphinkters und sind in der Regel nicht hilfreich. Elektrostimulation des Schließmuskels zur Behandlung von Stuhlinkontinenz Bei der Elektrostimulation werden Elektroden mit einer Sonde in den After eingeführt. Elektrische Stromimpulse lösen ohne willkürliche Anspannung die Kontraktionen des Schließmuskels aus. Das Verfahren der Elektrostimulation kann der Patient nach einer Anlernphase selbsttätig zu Hause anwenden. Es soll damit eine Verbesserung des Ruhedrucks des Schließmuskels erreicht werden. Diese Behandlungsmethode soll zur Kräftigung des Schließmuskels und der Beckenbodenmuskulatur führen und bei neurologischen Störungen im kleinen Becken oder im unteren Rückenmark sinnvoll sein. Weitere Informationen z.b. unter: svi_suite/stuhlinkontinenz.php Es muss vor der Behandlung geklärt sein, ob es sich um eine Stuhlinkontinenz handelt oder um Diarrhoen. Ernährungsbedingte Inkontinenz abklären: Ernährungsprotokoll erstellen lassen (s. Leitlinie Geriatrie Teil 1), Essgewohnheiten (zu kaltes, zu schnelles Essen?) Verträglichkeit der Speisen (u.a. Al-

50 Seite 50 KVH aktuell Nr. 3 / 2010 kohol, Fette, Lactose) überprüfen. Exakte, wiederholte Medikamenten-Anamnese einschließlich der Laxantien-Gewohnheiten! Vermeidung von Medikamenten mit laxierender Nebenwirkung PEG-Sondenkost kann zu vermehrten weichen Stühlen führen, die durch langsamere Infusion oder Gabe der Nahrung in kleineren Portionen behandelbar sind. Ausschluss weiterer Erkrankungen wie Colon irritabile, Morbus Crohn, Colitis ulzerosa, Ausschluss perianaler Fisteln und Abszesse, Tumor, postpartale Schädigung, Fehlbildung und Sphinkterinsuffizienz ggf. durch Gastroenterologen, Proktologen. Therapieoptionen Bei älteren Menschen möglichst konservativ vorgehen [132]: Zunächst Grunderkrankungen behandeln (z. B. Diabetes, Proktokolitis, Hämorrhoiden, Fistelbeseitigung u. a.). Operative Versorgung (sehr selten: Anus präter als Kontinenzoperation). Bei Überlaufinkontinenz 40%-60% der über 65-Jährigen klagen über chronische Obstipation! [132]: Passagehindernis beseitigen (Subileus, Tumor, Obstipation, Kotsteine mit Überlaufinkontinenz u. a.). Bei Sphinkterinsuffizienz (häufiger bei Frauen): Sphinktertraining durch kontrolliertes Üben der Beckenbodenkontraktionen, ggf. Darmprolaps reponieren, regelmäßigen Stuhlgang trainieren und organisieren, ggf. neurologische Abklärung. Bei stressbedingter Inkontinenz Beratung zur Lebensführung Schlafrhythmus regeln regelmäßige Darmentleerung trainieren (»dem Darm gehorchen«) Nikotin, Koffein, Alkohol, Colagetränke und Unverträgliches (z.b. zu fette, zu kalte Speisen) meiden. Bei Inkontinenz nach Darm-OP oder bei Kurzdarm-Inkontinenz Ernährungsberatung (Cave Exsikkose), Andicken der Speisen häufige kleine Mahlzeiten Elektrostimulation (bei erhaltenem Sphinkter). Bei infektiösen Diarrhoen Therapie der Grundkrankheit ggf. Antibiotika nach Antibiogramm Flüssigkeits- und Elektrolytersatz Bettruhe Nahrungspause 1-2 Tage. Bei anhaltenden nichtinfektiösen Diarrhoen ggf. Versuch mit Quellstoffen zur Stuhlandickung gezielter kurzdauernder Versuch mit Loperamid. Hilfsmittelversorgung anatomisch geformte Einlagen, Windelhosen der richtigen Größe. Achtung: kein Produktname aufs Rezept.

51 Tischversion KVH aktuell Psychosomatische Medizin Seite 3 Folgende Kriterien müssen für PTSD erfüllt sein: Trauma Vier Symptomgruppen (Tabelle s. o.) Signifikante funktionelle Beeinträchtigung Dauer der Beschwerden: mindestens einen Monat Bei PTSD finden sich eine hohe Komorbidität zu Depressionen, Angsterkrankungen und Substanzabhängigkeit. Wichtig ist, dass nicht jedes traumatische Erlebnis zur Ausbildung einer PTSD führt. Eine vertrauensvolle Arzt-Patienten Beziehung ist Grundvoraussetzung dafür, dass über die Traumata gesprochen werden kann. Diagnosesicherung am besten durch PTSD-spezifisches Interview/ergänzende psychometrische Diagnostik (CAVE: Verstärkung der Symptomatik durch unangemesssene Exploration). Da die Betroffenen häufig keinen Zusammenhang zwischen ihren Beschwerden und den meist schon länger zurückliegenden traumatischen Erfahrungen sehen, müssen Ärzte aktiv nachfragen. Durch Kenntnis des Krankheitsbildes und gezielte anamnestische Fragen lässt sich die Diagnose stellen. Die PTSD zeigt eine hohe Spontanremission. Trotzdem empfiehlt sich eine frühzeitige Behandlung zur Verhinderung von Chronifizierung. Die Behandlung besteht in einem multimodalen Zugang, vorzugsweise in einer Kombinationsbehandlung mit störungsspezifischer Psychotherapie und Pharmakotherapie, nachdem eine traumaspezifische Stabilisierung stattgefunden hat (Schutz vor weiterer Traumaeinwirkung, Organisation des psychosozialen Helfersystems, frühes Hinzuziehen eines mit PTSD-Behandlung erfahrenen Psychotherapeuten, Pharmakotherapie: Antidepressiva adjuvant, symptomorientiert). Bei der Abklärung einer PTSD ist zu prüfen, ob eine Psychose oder Suizidalität vorliegt. Von der PTSD (F43.1) wird nach ICD-10 die akute Belastungsreaktion (F43.0) unterschieden, die eine normale physiologische Reaktion auf ein belastendes Ereignis darstellt und mindestens zwei Tage bis vier Wochen anhält. Die Intensität der Symptome lässt nach 3 bis 4 Tagen nach. Traumareaktive Entwicklungen (nach Flatten et al. Posttraumatische Belastungsstörung Leitlinie und Quellentext. Schattauer Verlag, Stuttgart, New York 2004) Fallbeispiel 1: PTSD nach Herzinfarkt [nach Harder, Tschan 2004] Ein 57-jähriger Mann erlitt während der Sommerferien ohne vorbestehende Symptomatik einen Myokardinfarkt. Bei der Aufnahme ins nächste Krankenhaus kam es zu einem plötzlich einsetzenden Herzstillstand mit konsekutiver Reanimation. Nach Dilatation und Implantation eines Kardioverter- Defibrillators wurde der Pat. zu 50% arbeitsfähig geschrieben bei persistierender kardialer Motilitätsschwäche. Arbeitslosigkeit folgte. Der Patient leidet seitdem an immer wiederkehrenden Erinnerungen (Intrusion) an dieses Ereignis, sozialem Rückzug (Numbing) sowie Ein- und Durchschlafstörungen (Hyperarousal). Die zeitweise Betreuung eines Schrebergartens führte zu einer sichtlichen Aufhellung des depressiven Befindens. Stützende Gespräche im Rahmen der psychosomatischen Kardiologie wurden initiiert. Fallbeispiel 2: PTSD nach Vergewaltigung Eine 22-jährige Frau ist unter schlimmmsten sozialen Verhältnissen groß geworden (Vater Alkoholiker, 5 Kinder, Geldnot). Einer der Brüder hat sich an ihr und ihrer Zwillingsschwester vergangen. Sie informiert die Eltern darüber, die den Vorfall als Doktorspiele abtun. Patientin und Zwillingsschwester ziehen mit 18 Jahren aus (Unterstützung durch Sozialamt). Schulabschluss (Abitur) gelingt wegen Schlafstörungen nicht (Hyperarousal), Patientin kann morgens nicht aufstehen, Verlust von Interessen (Numbing). Sie erleidet viele Rückschläge mit dissoziativen Störungen (Vermeidung). Sie verliebt sich, es kommt zur Reaktualisierung des Traumas durch Freund, gynäkologische Untersuchung, körperliche Nähe zum Ausbilder. Trauma konnte aufgrund der mangelnden Ich-Stärke bisher noch nicht bearbeitet werden, es stehen bisher Strategien im Vordergrund mit den bestehenden Einschränkungen umzugehen. Korrespondenzadresse Ausführliche Leitlinie im Internet Hausärztliche Leitlinie PMV forschungsgruppe Fax: > publikationen > leitlinien hessenpsychosomatik»psychosomatische Medizin«Tischversion-Teil Juli 2010

52 XtraDoc Verlag Dr. Wiedemann, Winzerstraße 9, Wiesbaden PVSt Deutsche Post AG, Entgelt bezahlt, PH863453V Tischversion Fettstoffwechselstörung - Dyslipidämie Epidemiologische Tischversion Studien zeigen einen Zusammenhang Psychosomatische Einhaltung von diätetischen Medizin: Empfehlungen für eine Teil 4 zwischen dem Auftreten von Herz-Kreislauferkrankungen Herzgesunde Ernährung und hohen Serumcholesterinwerten. Diese bzw. die Höhe Posttraumatische Nur mäßiger Konsum von Alkohol Belastungsstörung und Vermeidung von der HDL- und LDL-Werte stellen jedoch nur einen von Nikotin Posttraumatische Belastungsstörung (post schrecklichen Ereignissen oder Angehörige von einer mehreren traumatic Risikofaktoren stress disorder dar. = Deshalb PTSD, empfiehlt ICD-10: F43.1) sich für Indikationsstellung PTSD betroffen sein. für eine medikamentöse Therapie den Die Hausarzt PTSD bei ist Vorliegen eine mögliche einer Dyslipidämie Folgereaktion die eines Einteilung oder Umfassende, unmittelbare medikamentöse Behandlung in mehrerer eine Risikogruppe traumatischer anhand Ereignissse. von systematischen Als Trauma Algorythmen die Konfrontation oder Scores (NCEP, mit einer PROCAM). lebensbedrohlichen Somit erfolgt Situa- eine Intrusion, risiko >20%) Vermeidung, und Anstreben Numbing eines LDL und von 100 Hyperarousal mg/dl. gilt Das aller Patienten syndromale mit hohem Störungsbild Risiko (Gruppe ist 1: geprägt 10-Jahres- durch Abschätzung tion der eigenen des Risikos oder anderer für kardiovaskuläre Personen. Ereignisse Dazu gehören neben Gewalt (Erleben von körperlicher oder sexua- Latenz, die Wochen oder Monate dauern kann (leichte (s. Medikamentöse Tabelle). Die Therapie Störung bei folgt Patienten dem der Trauma Gruppe mit 2 einer (10-Jahresrisiko) und darauf die Festlegung der Behandlungsstrategie mit dem Patienten. Für die Risikoeinstufung und 3 nach individueller Entscheidung unter Berücksichtigung der Lipidwerte und nach Erprobung lebensstiländernder Maßnahmen. lisierter Gewalt, auch in der Kindheit sogenannter Störung: wechselhafte Symptome über einige Wochen, schwere Störung: ausgeprägte Symptomatik orientiert sexueller sich Missbrauch die Leitliniengruppe, Vergewaltigung, Hessen an der Entführung, folgenden Einteilung der NCEP (National Cholesterol Education Für Patienten der Risikogruppe 4 (0-1 Risikofaktor) sind Geiselnahme, Terroranschlag, politische Haft, Folterung), Katastrophenerlebnissen des National Heart, Lung, und and Unfällen Blood Institute, auch die hängig ausreichend. von der Art des Traumas (ca. 50% Prävalenz über lebensstilmodifizierende viele Jahre). Die Maßnahmen Häufigkeit im der Allgemeinen PTSD ist ab- Program Diagnose einer lebensbedrohlichen Krankheit, z. B. nach Vergewaltigung, bei Kriegs- und Vertreibungsopfern; ca. 15% bei schweren Organerkrankungen, zit. Je nach Risikogruppe wird ein LDL von 100 mg/dl (Gruppe 1. Herzinfarkt, Hohes Risiko Tumorleiden (10-Jahresrisiko über und 20%): zwar a) bei Bestehende sich oder 1), 130 mg/dl (Gruppe 2+3) bzw. 160 mg/dl (Gruppe 4) koronare nahen Herzkrankheit Angehörigen. (KHK), Somit b) können KHK-Äquivalente, auch Zeugen c) von nach Flatten et al. 2004). angestrebt. Diabetes mellitus, d) 2 oder mehr Risikofaktoren**: 2. Mäßig Vier Symptomgruppen hohes Risiko (10-Jahresrisiko der PTSD 10-20%): 2 Risikofaktoren* Intrusion bei errechnetem Risiko**. werden, für die Endpunktstudien mit günstiger NNT und NNH Arzneimittelauswahl: Es sollten Wirkstoffe eingesetzt Immer wiederkehrende Erinnerungen (Intrusion = eindringen) 3. Moderates Risiko (10-Jahresrisiko < 10%): 2 Risikoaktoren* bei errechnetem Risiko**. und 40 mg) und Pravastatin (40 mg) ist eine Senkung sowohl vorliegen (Simvastatin, Pravastatin). Für Simvastatin (20 mg Alpträume»flash-back«Erlebnisse (schreckhafte Erinnerungen, Tagträume) 4. Niedriges Risiko: 0-1 Risikofaktor* der Gesamtmortalität als auch der kardiovaskulären Mortalität belegt. Bei Multimorbidität und Multimedikation sollte die psychischer Stress bei Konfrontation mit Hinweisreizen *Risikofaktoren: Zigaretten rauchen, Hypertonie, niedriges physiologische (vegetative) Reaktionen bei Konfrontation mit HDL-Cholesterin unter 40mg/dl, familiäre Belastung mit Hinweisreizen Indikation für eine medikamentöse lipidsenkende Therapie vorzeitiger KHK, Alter (Männer über 45 Jahre, Frauen über besonders streng gestellt werden. 55 Jahre); Vermeidung **errechnetes Risiko: Bsp. mit PROCAM Vermeidung Score von Gedanken und Gefühlen im Zusammenhang mit dem Merke: (s. Rückseite) oder elektronischem NCEP-Risikokalkulator Trauma Bei medikamentöser Therapie: CK kontrollieren! Anmerkung: Diabetiker ohne KHK oder KHK-Äquivalente Nachrichtensendungen und Tageszeitungen werden gemieden (Rhabdomyolyse möglich!) und ohne zusätzliche Risikofaktoren profitieren Versuch, bei einem das Geschehene zu vergessen Keine Kombinationstherapie CSE-Hemmer + Fibrate/ LDL<115 mg/dl - laut der jetzigen Studienlage Teilamnesie - nicht von für den Makrolide/Azol-Antimykotika. Vorfall/die Vorfälle einer Emotionale Therapie mit Unempfindlichkeit einem CSE-Hemmer. Emotionale Abstumpfung, Wechselwirkungen Isolation auch mit anderen Medikamenten Therapieschritte (»Numbing«) nach International Task Teilnahmslosigkeit, Force for möglich! kein Mitgefühl mit anderen Prevention of Coronary Heart Disease : Sozialer Rückzug Bei Makrolidtherapie CSE-Hemmer pausieren! Basis sind nichtmedikamentöse Maßnahmen, die auf eine Statine vor chirurgischen Eingriffen und bei akut auftretenden schweren Erkrankungen vorübergehend ab- Beziehungsverlust, Gefühl nicht verstanden zu werden Veränderung des Lebensstils zielen: Verlust von Interessen setzen! Auf Compliance achten, auf abendliche Einnahme des CSE-Hemmers hinweisen. Erhalten Erhöhte des Grundanspannung normalen Körpergewichtes Hypervigilanz oder Gewichtsreduktion (»Hyperarousal«) bei Übergewicht Ein- und Durchschlafstörungen Steigerung der körperlichen Aktivität Evidenzbasierte Patienteninformationen sind unter Konzentrationsstörungen abrufbar. Emotionale Labilität, Reizbarkeit, Wutausbrüche Gesteigerte Schreckhaftigkeit

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