Endoskopisch-negative chronische Diarrhoe

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Franziska Fiedler
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1 Fortbildungsveranstaltung der Hamburger Arbeitsgemeinschaft für Gastroenterologie 29. Oktober 2009 Endoskopisch-negative chronische Diarrhoe PD. Dr. Ahmed Madisch Medizinische Klinik und Poliklinik I Bereich Gastroenterologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden

2 Häufigkeiten von GI-Symptomen beim älteren Patienten Prävalenz (%) 50 n = 328; Alter Jahren 24,3 24,1 14,2 3,7 0 Abdominelle Schmerzen Obstipation Diarrhoe Stuhlinkontinenz 10,9 IBS Talley et al. Gastroenterology 1992

3 Häufigkeit und Risikofaktoren der Diarrhoe beim älteren Patienten 5387 Patienten mit Fragebögen evaluiert 448 Patienten (9,2%) mit Diarrhoe (Altersmedian 75 Jahre, 65% Frauen) Risikofaktoren: Höheres Alter und Medikamente Antibiotika (OR 4,58) Protonenpumpenblocker (OR 2,97) Allopurinol (OR 2,19) Serotoniniwiederaufnahmenhemmer (OR 1,71) ACE-Hemmer (OR 1,46) Pilloto et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1 8

4 Häufigkeit spezifischer Diagnosen im oberen GIT beim Patienten mit chronischer Diarrhoe 66 Pat. mit chronischer Diarrhoe vereinbar mit funktionellen Störungen nach Rome II Diagnostik: Atemtests; SeHCAT; Biopsie+AK (Zöliakie) Fernández-Bañares et al. Am J Gastroenterol 2007

5 Spezifische histologische Diagnose bei chronischer Diarrhoe ( unauffällige Koloskopie % ) 1. Mikroskopische Kolitis (3-25 %) 2. Eosinophile Kolitis (~ 2 %) Fyusoff et al. J Gastroenterol & Hepatol 2002

6 Reizdarmsyndrom/Funktionelle Diarrhoe Mikroskopische Kolitis

7 Mikroskopische Kolitis Kollagene Kolitis (Lindström,1976) (Freeman et al.,1976) Lymphozytäre Kolitis (Lazenby et al.,1989) Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen unklarer Ätiologie ausschließlich histopathologische Diagnose! Endoskopie i.d.r unauffällig (selten diskretes Ödem, Erythem) Leitsymptom: wässrige Diarrhoe (KK > LK) Frauen > Männer; Altersgipfel (KK), (LK) Madisch et al. Expert Opin Investig Drugs 2008 in press

8 Inzidenz der kollagenen und lymphozytären Kolitis Populationsbasierte Studie , Einwohner, Örebro, Schweden Lymphozytäre Kolitis Kollagene Kolitis 10 % bei Pat. mit nicht-blutiger Diarrhoe, bei Alter > 70 Jahre 20 % Olesen, M et al. Gut 2004;53:

9 Assoziation mikroskopische Kolitis mit RDS 82 Patienten mit histologisch nachgewiesener kollagener Kolitis Symptome vereinbar mit Reizdarmsyndrom nach Rome II 28,1 % Symptome nicht vereinbar mit funktioneller Störung 64,6 % Symptome vereinbar mit Funktionelle Diarrhoe nach Rome II 7,3 % Madisch et al. Word J Gastroenterol 2005

10 Differenzialdiagnose Mikroskopische Kolitis - Reizdarmsyndrom Mayo Clinic, Olmstead County, Patienten mit mikroskopischer Kolitis Altersmedian 68 Jahre, 71% Frauen Rome 53 % Rome II 56 % Manning (>/=3) 41 % 33 % der Patienten wurden vor der MC Diagnose als RDS Patienten behandelt Limsui D et al. Inflam Bowel Dis 2005

11 Symptome der kollagenen und lymphozytären Kolitis Unterscheidung zum RDS? CC (n=287)* LC(n=207)** Weiblich 76 % 76 % Alter Dauer bis zur Diagnose (Monate) Diarrhoe - mittlere Stuhlfrequenz nächtlich 64 % 60 % Abdominelle Schmerzen 34 % 26 % Gewichtsverlust 49 % 48 % Autoimmunerkrankungen 48 % 39 % *Madisch et al. UEGW 2007; **Madisch et al. DDW 2008

12 Kollagene Kolitis Lymphozytäre Kolitis van Gieson H&E Kollagenbanddicke (> 10 µm) Lymphoplasmazelluläres Infiltrat Degeneriertes Oberflächenepithel intraepitheliale Lymphozyten, CD8+ (>20/100 Epithelzellen) Lymphoplasmazelluläre Infiltrat kein verdicktes Kollagenband

13 Therapeutische Optionen bei mikroskopischer Kolitis

14 Muss man Patienten mit kollagener und lymphozytärer Kolitis behandeln?

15 Lebensqualität bei Kollagener Kolitis Besserung durch Budesonid Gastrointestinaler Lebensqualitätsindex (GLQI), 36 Fragen graduiert von 0-4 (Score 0-144) Vierdimensional: Symptome, physische, soziale und emotionale Funktion 121 GLQI Score 30 Anstieg des GLQI Score bezogen auf Baseline Normale Bevölkerung Madisch et al. Int J Colorectal Dis Kollagene Kolitis 0 Budesonid Plazebo

16 Therapeutische Ansätze bei mikroskopischer Kolitis RCT Budesonid (+) Prednisolon (-) Bismuthsubsalicylat (+) Weihrauchextrakt (+) Probiotika (-) Unkontrollierte Studien Loperamid 5-ASA Azathioprin Cholestyramin Metronidazol Erythromicin Madisch et al. Expert Opin Investig Drugs 2008 in press

17 Cochrane Review: Therapie der kollagenen Kolitis NNT: 2 Patienten! Chande et al., The Cochrane Library 2007

18 Wismut Boswellia serrata Chande et al., The Cochrane Library 2007

19 - Diagnostik und Therapie Klinische Rezidive nach Absetzen der Therapie 33 Patienten in CR 1.0 FU median 16 Monate (7-29) 20 klinische Rezidive kumul. Rezidivrate 62 % median 2 Wochen (1-104) 88 % in den ersten 3 kumulatives Überleben Dauer bis zum Rezidiv in Wochen Monaten Miehlke et al. Aliment Pharmacol Ther 2005

20 - Diagnostik und Therapie Remissionserhaltende Therapie der kollagenen Kolitis? MIMIC Studie Budesonid 6 mg Symptomatische Patienten mit kollagener Kolitis Budesonid 9 mg für 6 Wochen Rx für 6 Monate Placebo Kolo Kolo für 6 Monate Endpunkte Kumulative Rezidivrate Zeit bis zum Rezidiv Verträglichkeit Lebensqualität (SF-36) Histopathologie nach 6 Monaten

21 - Diagnostik und Therapie Remissionserhaltende Therapie der kollagenen Kolitis MIMIC Studie Miehlke et al. Gastroenterology 2008 Patients 1,0 in CR (%), modified ITT 0,8 0,6 0,4 0, Budesonide 6 mg ,5 p< ,5 39 Placebo p=0.005 p=0.005 p= , months 4 months 6 months 200 Budesonide 6 mg Placebo 400

22 - Diagnostik und Therapie Therapie der lymphozytären Kolitis mit Budesonid multizentrisch, Kumulative Rezidivrate doppelblind, 42,8 % (nach plazebokontrolliert 8 Wochen) Überlebensfunktion 1,0 Klinische Remission % Patienten 0,8 (PP Analyse) Budesonid 9 mg (Budenofalk ) Plazebo Überlebensfunktion Zensiert 100 Kum. Überleben ,6 0,4 0,2 0,0 66 p = p = ,00 nach 3 Wochen Madisch et al. UEGW ,00 RezDauer1 40,00 nach 6 Wochen Miehlke et al. DDW 2007

23 Therapie der kollagenen Kolitis mit Mesalazin % (12/12pts) % (8/11pts) Mesalazin Mesalazin+Cholestyramin Calabrese et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:

24 BUC 60/COC Studie Multizentrisch, multinational (Deutschland, Schweden, Dänemark u.a.) Akut-Therapie Follow-up 16 Wochen Budesonid 9 mg Symptomatische Patienten mit kollagener Kolitis Rx für 8 Wochen Mesalazin 3 g für 8 Wochen Plazebo für 8 Wochen R E S P O N D E R Rezidivtherapie Budesonid 9 mg für 4 Wochen

25 Was tun bei Therapieversagen? 1. Diagnose überprüfen 2. Therapieversuch mit - E. coli. Nissle (Tromm et al. ZFG 2004) - Cholestyramin -Azathioprin - Methotrexat - TNF-alpha-Blocker Operative Optionen (Ileostomie)

26 Zusammenfassung für MC Kollagene/Lymphozytäre Kolitis CED mit höherer Prävalenz als bisher angenommen (annehmbar unterdiagnostiziert) Die mikroskopische Kolitis geht mit einer Einschränkung der Lebensqualität einher Budesonid Therapie der ersten Wahl für die kollagene und die lymphozytäre Kolitis Budesonid 6 mg effektiv in der Erhaltungstherapie der kollagenen Kolitis

27 Definition des Reizdarmsyndroms Manning Kriterien (1978) (Brit Med J 2;1978:653) Rom I Konsensus (1989) (Gastroenterol Int 3;1990:159) Rom II Konsensus (1999) (Gut 45;1999: Suppl. II) DGVS Konsensus (1998) (Z Gastroenterol 37;1999:685) Rom III Konsensus (2006)(Gastroenterology 2006) allen gemeinsam: Schmerzen im Abdomen verändertes Stuhlverhalten (Diarrhö, Obstipation, Wechsel) Dauer mindest. 12 Wochen in den letzten 6 Monaten Ausschluß organischer Ursachen

28 % Hard or lumpy stools Rome III IBS-Subgruppen 100 Diarrhoe-dominant 52% 75 Obstipation-dominant 15% 50 Wechsel Obstipation/Diarrhoe 30% Tillisch K, Am J Gastro IBS-C IBS- M IBS-U IBS-D % Loose or watery stools

29 Postinfektiöses RDS-Metaanalyse OR 7,3 (4,8-11,1) Barbara G et al. Am J Gastroenterol 2005;100:

30 Erhöhte hte rektale Inflammation bei PI-RDS Spiller RC, Gut 2000

31 Erhöhte hte proinflammatorische Zytokine beim postinfektiösem sem RDS TNFα Liebregts et al. Gastroenterology 2007 IL-1 β IL-5

32 Prädiktoren für die Entwicklung eines PI-RDS Dauer der Diarrhoe (0 7 days = 1) Frauen Erbrechen Jüngeres Alter (19 29 yrs. = 1) Zeit Tage > 22 Tage yrs yrs. > 60 Relatives Risiko 2.43 ( ) 3.45 ( ) 2.86 ( ) 0.47 ( ) 1.25 ( ) 0.51 ( ) 0.36 ( ) Neal R etal. BMJ 1997

33 Unterschiedliche Antwort auf Infektion Normal IBD Autoimmune Dysregulation MC Akute Infektion Sensitization ENS / CNS Erholung IBS PI-IBS

34 Probiotika beim RDS McFarland et al. WJG 2008;14:

35 Antibiotika beim RDS (Rifaximin 3x400mg für 10 Tage) n = 87 Verbesserung % p = Rifaximin Plazebo Woche Pimentel et al. Ann Intern Med 2006;145:

36 Visceral Hypersensitivität Motilitätsstörungen Intestinale Sekretion Spasmolytika Phytotherapeutika Loperamid Ballasstoffe, Laxanzien Schmerz Diarrhoe Obstipation Meteorismus nach Tack et al Psychologische Faktoren Psychopharmaka

37 Neue Therapieoptionen in der Pipeline

38 Eosinophile Kolitis 1. Keine epidemiologische Daten zur Häufigkeit 2. Ätiologie unklar (Infektion; Atopie; Paraneoplasie?) 3. Diagnose: Histologie (Eosinophile ) 4. Therapieversuch Budesonid (keine kontrollierten Studien)

39 Algorithmus bei chronischer Diarrhoe Anamnese Basisdiagnostik Körperliche Untersuchung Laboruntersuchung (Elyte, BSG, CRP, BB mit Diff., SD-Hormone) Gastroenterologische Basisdiagnostik Gastroskopie mit Duodenalbiopsie Koloskopie mit Stufenbiopsie Laktosetoleranztest Antitransglutaminase-AK Gastroenterologische Spezialdiagnostik Madisch et al. MMW 2008

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