Interaktionen und Medikationssicherheit. Eckhard Beubler Institut für Exp. & Klin. Pharmakologie Medizinische Universität Graz.

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1 Interaktionen und Medikationssicherheit Eckhard Beubler Institut für Exp. & Klin. Pharmakologie Medizinische Universität Graz Wechselwirkungen Ein weggelassenes Medikament verhindert möglicherweise viele Arzneimittelinteraktionen Der Arzneimittelbrief Jg. 34,Nr.3,

2 Wechselwirkungen 2 Arzneimittel 1 WW 3 Arzneimittel 3 WW 4 Arzneimittel 6 WW 5 Arzneimittel 10 WW Anstieg hyperbolisch Risiko einer AM-Interaktion steigt mit AM mit niedriger therapeutischer Breite AM mit steilen Dosis-Wirkungs-Kurven Polypragmasie Einschränkung der funktionellen Kapazität der Organe (Herz, Atmung, Niere, Leber) 2

3 Eine schwedische Studie Todesfälle randomisiert ausgewählt 49 tödliche UAWs (= 3.1%) BJCP 65, 2007; 573 3

4 49 Todesfälle = 100 % Blutungen 4 % div. ZNS 29 % GI 37 % Kardiovaskuläre Erkrankungen 10 % Nierenversagen 6 % = 36 Blutungen = 74 % Gefährliche Arzneimittel Antithrombotische AM 63 % NSAR 18 % Antidepressiva 14 % tödl. AM-Wirkungen in Klinik: 5 % Bevölkerung : 3 % Herz-Kreislauf 8 % BJCP 65, 2007; 573 4

5 Tödliche Kombinationen ASS Naproxen ASS Citalopram Citalopram - Clopidogrel Coumarin - Sertralin ASS Rofecoxib Enalapril Losartan KCl - Spironolacton etc., etc., etc. Blutungsgefahr bei: ASS Cumarine Heparine Clopidogrel/Prasugrel kombiniert mit: SSRI NSAR Paracetamol Ginkgo biloba (Warnung der Dtsch. Ärzteschaft) PPIs 5

6 AM-Interaktionen können zustandekommen durch Beeinflussung der Pharmakokinetik: Resorption, Verteilung, Biotransformation, Ausscheidung Beeinflussung der Pharmakodynamik: Synergismus Antagonismus Pharmazeutische Wechselwirkungen Pharmakokinetische Interaktionen 1. Membrantransport und 2. Metabolismus: 6

7 Ad 1.: ABC-Transportproteine ABCB1 bzw MDR1 (multidrugresistance) bzw. P-Glykoprotein ABCC1 bzw MRP1 ( multidrugresistanceassociated protein) ABC-Transportproteine Darmepithel: Lumen/Blut Leberzellmembran: Leberzelle/Gallengang Bluthirnschranke: Blut/Hirngewebe Nierengewebe: Blut/Harn Placenta: Blut/Fetalblut 7

8 enterale Resorption: CYP3A4 und P-Glykoprotein Arzneimittel A A A Darmlumen A A A A A M A A P-Glykoprotein M Enterozyt A CYP 3A4 M n. Gugeler & Klotz, 2000 A A A Blutseite M M M Metabolit Griesbacher Ad 2.: Metabolismus: wenige Arzneistoffe: viele Arzneistoffe: Metabolismus: unverändert ausgeschieden, zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt findet in den Leberzellen statt 8

9 Cytochrom P 450 Isoenzyme Gruppe von Isoenzymen zur Metabolisierung Vorkommen: Leber Enterozyten der Darmschleimhaut Gehirn Niere wichtigster Vertreter: CYP 3A4 (60% der Leber-Isoenzyme und 70% der Darm-Isoenzyme) Am häufigsten verordnete Arzneimittelgruppen ACE-Hemmer + Sartane Coumarine-ASS ASS-Lipidsenker PPIs SSRIs und NSAR Daten der GKK Stmk,

10 ACE-Hemmer Wechselwirkungen ACE-Hemmer mit NSAR Wirkung der ACE Hemmer aufgehoben z.b. Fosinopril BD Fosinopril + ASS BD Mechanismus: ACE-Hemmer: Angiotensin II Bradykinin PGs 2,2mm HG bedeuten Schlaganfälle und Herzinfarkte 10

11 Wechselwirkungen ACE-Hemmer mit NSAR Wirkung der ACE Hemmer aufgehoben z.b. Fosinopril BD Fosinopril + ASS BD Mechanismus: ACE-Hemmer: Angiotensin II Bradykinin PGs ASS: 350 mg aber auch mit 100 mg Wechselwirkungen ACE-Hemmer mit NSAR ACE-Hemmer plus NSAR: Herzrhythmusstörungen Nierenversagen Hyperkaliämie 11

12 Coumarine Wechselwirkungen Cumarine NSAR, ASS, Allopurinol Fibrate Statine und PPI Wirkung verstärkt; Blutungen TCA, Macrolide etc. SSRIs 12

13 Wechselwirkungen Coumarine Diuretika Glucocorticoide Wirkung vermindert; Thrombose Johanniskrautpräparate NSAR 13

14 Wechselwirkungen NSAR NSAR Alkohol ADH Paracetamol Alkohol Leber NSAR TCA Spiegel NSAR SSRI Blutung NSAR Glucocort. Blutung NSAR Coumarine Blutung NSAR Heparin Blutung NSAR ACE-Hemmer: Wirkung Gruppe Wechselwirkungen mit NSAR + Cumarine RR ASS 1.9 Cumarin 1.9 Orale Steroide 1.4 Orale Steroide + ASS 3.0 Cumarin + ASS 4.8 Cumarin + COX-2 Hemmer 2.0 Cumarin + NSAR 13.5 A.I. Lanas et al

15 Aspirin und Ibuprofen 15

16 Wechselwirkungen mit NSAR (+ASS) Ibuprofen + ASS: Wirkung von ASS auf Thrombozytenaggregation aufgehoben Daher: nicht zugleich ASS 2 Stunden vorher Andere NSAR nicht betroffen SSRIs 16

17 SSRI und NSAIDs RR (95% CI), n= Non-use 1.0 NSAIDS 3.7 (3.2 to 4.4) SSRI 2.6 (1.7 to 3.8) NSAIDS+SSRI 15.6 (6.6 to 36.6) BMJ 1999;319: SSRI SSRIs hemmen die Serotoninaufnahme in den Thrombocyten. Diese brauchen Serotonin zur Aggregation. Daher sind SSRIs wirksame Thrombocytenaggregationshemmer 17

18 SSRI Blutungsgefahr steigt daher bei der Kombination Von SSRI plus NSAR Cumarine ASS Schellander R und Donnerer J, Pharmacology, 2010, 86; 203 Risiko gastrointestinaler Blutungen Daten aus Delaney JA et al. CMAJ 2007;177:347 Graphik G.Janssen 18

19 Fluoxetin (Fluctine ) Paroxetin (Seroxat ) Sertralin (Tresleen ) Wechselwirkungen SSRI Citalopram (Seropram ) Venlafaxin (Effectin ) interagieren mit allen Hemmern der Cytochrom P450 Enzyme: Cyp 2D6, Cyp 3A4 u. Cyp 2C19 Fluoxetin Norfluoxetin 5 Wochen gefährlich Wechselwirkungen mit SSRI (+ Migränemittel) SSRI + Triptan Serotoninsyndrom! 19

20 Wechselwirkungen mit SSRI (+ Opiate) SSRI + Tramadol (z.b. Citalopram) + Hydromorphon + Oxycodon + Pethidin + Fentanyl Serotoninsyndrom! Serotoninsyndrom Symptome Schweissausbrüche Fieber Schüttelfrost Zittern Unruhe Verwirrung Suicidgefahr Muskelzuckungen Übelkeit Durchfall Nierenschädigung Lebertoxizität Blutdruckanstieg EKG-Veränderungen Impotenz etc. 20

21 Serotoninsyndrom Inzidenz 2002: Patienten mit SSRI davon Patienten mit Serotoninsyndrom (27.5 %) davon 93 mit Todesfolge (0.35 %) (Boyer et al. N. Engl. J. Med. 352; 11, 2005) PPI 21

22 Wechselwirkungen PPI Alle PPIs sind Substrat und Hemmer von CYP 3A4 und CYP 2C19 (z.t auch Induktoren) Alle PPIs sind Substrat und Hemmer von P-Glycoprotein Interaktionen mit: Carbamazepin, Diazepam, Phenytoin, Theophyllin, SSRIs Wechselwirkungen PPI (Cyp 2C19) Coumarine: Blutungen (schon bei 1maliger Gabe) Benzodiazepine: Blutspiegelanstieg (Clearance 45% ) Citalopram: Blutspiegelanstieg, NW (Labenz et al. Aliment Pharmacol Therap 2003, 17,

23 ! ""#$%$&' () *+&'+#+%,"$ - $. /.$$ - $- $, - $- $ +01,$ - $- $ $- 2+1,$%$ 304/ +,$ - $- 5 23

24 '( ,1,1,1 9 * ":*"11,05; 9 ',1,<,+ 9 1:!=,*0>+; 9?!0*+,1,+ 61!1@ 6,7 15=+6 Fröhlich,2006:Dialysezentrum:44Fälle/18 M Kosten in 2a>1Mill 67,18 9 A+0'(. 61 :'(. 7,,+1, 1; 9!@!1!0 :=44!+01; 9 08B1 1,: ; : " 5"C<7'7/!05 " 4; 9 D.5):(!! +; :/!,7!6+1+!( 4; 24

25 671,1!67,18 problematisch ab 135 mmol/l 9 21!,< 5E,1 "1!)0+*,7! +!)8! 1F 9 A,!1 E)1!1 *87,,+ /,0 1!+$$& 25

26 NSAR Kardiovaskuläres Risiko Risikoerhöhung (Wahrscheinlichkeit), einen Infarkt zu bekommen NSAR : 1,77 Rauchen : 3,91 (2,52 6,04)! Thrombo ASS : 0,67 Celecoxib: 2,26 (Beasley et al 2006) HAWKEY et al., Eular

27 Häufigkeit von Interaktionen 464 AM Paare: Wechselwirkung: 80% kein Effekt 12.7% nachweislicher Effekt 3.9% bedeutender klin. Effekt 5% Nachweis guter Qualität: 1.3% N Crowther et al. Can Fam. Physician 43: 1972, (1997) 27