Prävention des Zervixkarzinoms

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1 AGO e.v. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Juni 2013 Prävention des Zervixkarzinoms Peter Hillemanns Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Hochschule Hannover Berlin 2013 Peter Hillemanns

2 Prävention der HPV-induzierten Neoplasien CIN 2 Primäre Prävention ist besser als sekundäre Prävention Impfen ist besser als Konisation/ Operation!

3 Der Aufbau des HPV L1-Protein (Pentamer) n = 72 L2-Protein und Kern mit Erbinformation Das L1-Protein ist im Wesentlichen verantwortlich für die Immunogenität des HPV Ringförmige DNA Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1 17.

4 HPV 6/11 bzw. 16/18 - assoziierte Erkrankungen

5 Sicherheit der HPV-Impfung vom Paul Ehrlich Institut 1) von der WHO 2) von den Centers for Disease Control and Prevention 3) von der Bundesregierung 4) von der Europäischen Arzneimittelagentur 5)

6 Kein therapeutischer Effekt NCI/Costa Rica HPV 16/18 Studie

7 100% Hohe Wirksamkeit der HPV Impfung bei Frauen Jahren 90% 80% 70% 2-valent 4-valent 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Persist. HPV HPV16/18 Atypie HPV16/18 CIN2+

8 Kondylomen, VIN und VAIN Klinische Effektivität von Gardasil in Phase III Studien Prophylaktische Effektivität gegen HPV 6/11/16/18 Erkrankungen HPV 6/11/16/18 related Gardasil Placebo Efficacy (%) 95%CI Cases Cases CIN 2/3 and AIS (93,100) VIN 2/ (67,100) VaIN 2/ (55,100) GW (93,100) Mean follow-up 42 months post dose-1 Women aged years; naive at enrollment through month-7 Received either Gardasil or placebo at day-1, month-2 and month-6 n = 7864 (Gardasil ); n = 7865 (placebo) Per Protocol population End of study data¹ 1. Kjaer S et al. Cancer Prev Res 2009;2: The FUTURE II Study Group J Infect Dis. 2007;196:

9 Frauen im Alter von Jahren Per-Protocol-Population P 019 Prophylaktische Effektivität gegen HPV 6/11/16/18 Erkrankungen HPV 6/11/16/18 Gardasil Placebo Effektivität (%) 95%CI Fälle Fälle CIN 1-3, VIN, VAIN (78,94) Condylomata acuminata (31,100) Phase III, End of study. Median follow-up 4.0 post dose-1 Women aged years; naive at enrollment through month-7 Received either Gardasil or placebo at day-1, month-2 and month-6 n (Gardasil ) and Placebo=3817 women Case counting from month-7

10 Wirksamkeit der HPV-Impfung nach durchgemachter HPV-Infektion Endpunkt GARDASIL Placebo n Fälle n Fälle* Effektivität (%) 95% CI CIN (29, 100) VIN, VAIN, Condy (40, 100) * The 15 placebo cases were due to re-infection or re-activation of a latent infection Wirksamkeit ist 100% in Frauen, die vorher eine Infektion mit Impftypen durchgemacht bzw. überwunden haben Ferris D poster ICID congress Kuala Lumpur June 2008

11 HPV Impfung bei Männern Intention-to-treat Per Protocol Alle HPV HPV 6/11/16/18 Kondylome PIN 1. Giuliano A et al. N Engl J Med 2011;364: Palefsky J NEJM 2011, epub ahead of print, Palefsky Eurogin 2010

12 Wie sieht es in der Realität aus? Australien - Kondylome % neue Patientinnen mit Genitalwarzen (Frauen <21 Jahren) 25% Start des Impfprogramms 2007 VCR>70% 20% 16,90% 18,80% 20,90% 18,60% 15% 10% -90% 5% 6,00% 4,50% 1,90% 0% July 2004-June 2005 July 2005-June 2006 July June 2007 July June 2008 July June 2009 July June 2010 July June % Rückgang der Genitalwarzen bei Frauen < 21 Jahren Kein Rückgang in Gruppen außerhalb des Impfprogramms (Non-residents, Ältere, Männer >21J., homosexuelle Männer) VCR: Vaccine Coverage rate: >70%Reco in 2007: year old Adapted from Read TRH et al. Sex Transm Infect 2011

13 Australia Cervical high-grade abnormalities VCR=80% % p= Start of vaccination programme (mid-2007) 2010 A mean relative reduction of ~50% was observed in <18 years group, post vaccination vs. pre vaccination, barely 3 years after the introduction and the trend continues Vaccine Coverage rate= 79%, Reco in 2007: year old women 1. Brotherton J et al. Lancet Gross et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010

14 HPV Infektion & Zervixkarzinom Within 1 year Up to 5 years 10 years and more Initial infection with HPV Persistent infection CIN 1 LSIL CIN = cervical intraepithelial neoplasia CIN 2/3 HSIL Cervical cancer Europe: cases deaths 90% Spontaneous clearing of HPV

15 Krebsplan-Umsetzungsgesetz Deutsche S3 Leitlinien I. Registernummer Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien Koordination G.E. Gross II. Registernummer OL Prävention des Zervixkarzinoms Koordination P. Hillemanns III. Registernummer OL Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom Koordination M.W. Beckmann

16 Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening Reduktion der Inzidenz der CIN 3

17 Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening Reduktion der Inzidenz des invasiven CxCa

18 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening populationsbasierte, randomisierte, kontrollierte Interventions-Studien mit Teilnehmerinnen

19 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening populationsbasierte, randomisierte, kontrollierte Interventions-Studien mit Teilnehmerinnen

20 Welcher HPV-Test ist der Beste? Prädiktion von CIN 2+ Prädiktion von CIN 3+ Qiagen HC2, DNA Roche Cobas, DNA Abbott RT Time PCR, DNA BD HPV, DNA GenProbe Aptima, RNA Norchip Pretect HPV Proofer, RNA Comparing the performance of six human papillomavirus tests in a screening population. J Cuzick, L Cadman, D Mesher, J Austin, L Ashdown-Barr, L Ho, G Terry, S Liddle, C Wright, D Lyons and A Szarewski. Br J Cancer, Peter Hillemanns

21 Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer (Am. Cancer Soc, ASCCP, ASCP)

22 Krebsfrüherkennung in Deutschland Erkrankung Personen Alter Intervall Art der Untersuchung Hautkrebs Männer / Frauen Ab 35 2 Jahre Vollständige Untersuchung der Haut Darmkrebs (kolorektal) Männer / Frauen jährl. Stuhltest okultes Blut Darmkrebs (kolorektal) Männer / Frauen Ab Jahre Koloskopie (Darmspiegelung) Prostatakrebs Männer Ab 45 jährl. Äußere Geschlechtsorgane, Tastuntersuchung Prostata/LK Gebärmutterhalskrebs Frauen Ab 20 jährl. Zellabstrich Brustkrebs Frauen Ab 30 jährl. Tastuntersuchung Brust/LK Brustkrebs Frauen Jahre Mammographie

23 Management der CIN 1-3 Kolposkopie Knipsbiopsie Endocervicale Kürettage CIN 1 CIN 2 CIN 3 Kontrolle alle 6 Monate Persistenz Monate Kontrolle alle 6 Monate Persistenz > 12 Monate Sofortige Therapie (am ehesten Exzision) Ausnahme: Gravidität Exzision oder lokale Destruktion Exzision oder lokale Destruktion S2K LL der DGGG, 2008

24 Screening und Differentialdiagnostik Screening Zytologie oder HPV+ Kolposkopie Ohne Kolposkopie: 10% Managementfehler! Cave: bis 20% CIN 2/3 werden übersehen! Knipsbiopsie - Histologie Therapie

25 Essigtest und Schiller sche Jodprobe Jodhaltige Lösung färbt glykogenhaltige (gesunde) Plattenepithelien an (von Schiller 1928 entdeckt)

26 Potentielle (Bio-)marker in der Zervixkarzinom-Diagnostik Pap Zytologie Kolposkopie High-risk HPV DNA/RNA p16/ki-67 Dual Stain HPV 16/18 Genotypisierung HPV L1 ProExC Cancer Cytopathology Volume 119, Issue 3, pages , 25 MAR 2011 DOI: /cncy

27 p16/ki 67 Dual Stain Immunzytologie = zur Abklärung von auffälligen Abstrichen Sensitivität von p16/ki-67 für CIN 2+ von 92.2% (ASCUS) für CIN 2+ von 94.2% (LSIL) Spezifität von 80.6% (ASCUS) Spezifität von 68.0% (LSIL) unabhängig vom Alter besser als HPV (Sens idem, Spez besser) p16/ki67 Zytologie geeignet zur Abklärung von Pap IIw Cancer Cytopathology Volume 119, Issue 3, pages , 25 MAR 2011 DOI: /cncy

28 Cevira Phase-II-Studie bei CIN - Kombination von Photosensitizer und Licht - 1. HAL Creme wird in den Lichtapplikator gefüllt 2. Einsetzen vaginal 3. Nach 5 h automatischer Start der Beleuchtung für 5 h 4. Nach 10 h: Entfernung des Applikators

29 HPV oder Zytologie nach Konisation? Prädiktion von rez. CIN 2+ in 24 Monaten Fig. 1 Meta-analysis of the sensitivity and specificity of virologic or cytologic surveillance after treatment of high-grade CIN to predict treatment failure (defined as residual or recurrent CIN2 or worse within 24<ce:hsp sp="0.25"/> months). Or... Marc Arbyn, Guglielmo Ronco, Ahti Anttila, Chris J.L.M. Meijer, Mario Poljak, Gina Ogilvie, George Koliopou... Evidence Regarding Human Papillomavirus Testing in Secondary Prevention of Cervical Cancer. Vaccine Volume 30, Supplement F88 - F99.

30 S3 Leitlinie Prävention des Zervixkarzinoms Struktur der Leitlinie 1. Epidemiologie und Ätiologie 2. Pathologie 3. Primäre Prävention (HPV-Impfung => LL ) 4. Zytologie-basierte Sekundärprävention 5. Testverfahren in der HPV-Diagnostik 6. HPV-basierte Sekundärprävention 7. Differentialdiagnostik und Abklärungsalgorithmus 8. Versorgungsstrukturen von Screening und Differentialdiagnostik 9. Strategie bei Non-Respondern 10. Therapie 11. Diagnostik und Behandlung in der Schwangerschaft 12. Nachsorge 13. Kosteneffizienz 14. Patientenaufklärung und Information 15. Psychoonkologie und -soziologie

31 Danke für die Aufmerksamkeit Rathaus Hannover