Interview mit OA Dr. Thomas Kegel im UKH am

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1 Interview mit OA Dr. Thomas Kegel im UKH am Beigesteuert von Simone Pareigis Letzte Aktualisierung SHG-Halle Liebe Freunde, liebe Besucher, am ermöglichte mir OA Dr. Thomas Kegel mit ihm ein Interview zum diffus großzelligem NHL zu führen. OA Dr. Thomas Kegel ist im UKH (Universitätsklinikum Halle) in der hämatologisch-onkologischen Ambulanz tätig. OA Dr. Thomas Kegel Herr OA Dr. Thomas Kegel, Sie arbeiten seit mehreren Jahren im UKH, Klinik für Innere Medizin IV, in der hämatologischen / onkologischen Ambulanz. Wie viel Patienten werden hier jährlich ambulant behandelt? Es handelt sich bei aktuell sinkenden Patientenzahlen um ca Patienten pro Jahr. Warum wird ca. nur bei einem Viertel aller DLBCL-Betroffenen die Erkrankung in einem frühen Stadium (I und II) diagnostiziert, während bei der Mehrheit ein fortgeschrittener Zustand vorliegt?

2 Bei etwa der Hälfte der Patienten wird die Erkrankung im Stadium III oder IV gestellt. Dass die Erkrankung so häufig so spät diagnostiziert wird, liegt an der Biologie der Erkrankung mit sehr rascher Wachstumsgeschwindigkeit. Dagegen gibt es Patienten, bei denen sich die Erkrankung aus einem sogenannten indolenten" d. h. niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphom entwickelt. Diese Patienten können zuvor auch über Jahre asymptomatisch sein. Es wird immer wieder von verschiedenen ursächlichen Faktoren wie Infekte, vorangegangene Bestrahlung oder Toxine diskutiert. Worin sehen Sie eventuelle Ursachen für diese Lymphomerkrankung? Es gibt wenig gesicherte Daten aber immer mehr Erkenntnisse. Man muss sich vorstellen, dass das Immunsystem ein im Körper ständig aktives System ist. Die Frequenz von DNA-Veränderungen ist daher relativ hoch. Damit steigt auch die Wahrscheinlichkeit von DNA Schäden, die nicht mehr von den natürlichen Reparaturmechanismen behoben werden können. Weiterhin sind Umwelteinflüsse (z. B. häufigere Erkrankungen bei Patienten mit Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien) und Viruserkrankungen (HI-Virus, CMV, EBV) als auslösende Faktoren bekannt. Es gibt aber auch erbliche Prädispositionen, d.h. es besteht ein höheres Erkrankungsrisiko für Menschen mit bereits einem Erkrankungsfall in der Blutsverwandschaft. Viele Betroffene berichten bei der Diagnosestellung über die sogenannte B-Symptomatik. Welche Symptome sind außerdem noch typisch für diese Erkrankung? Neben den klassischen B-Symptomen wie Fieber, Nachtschweiss und ungewolltem Gewichtsverlust, die allerdings nicht immer vorhanden sind, können Abgeschlagenheit, Infektionen als Folge der Lymphomerkrankung und Blutbildveränderungen mit Blutarmut und / oder Blutungszeichen bei Thrombozytopenie auftreten. Letztendlich gibt es aber kein Symptom, das nicht durch die Lymphomerkrankung erklärbar wäre! Was sind Staging-Untersuchungen, und warum sind sie für das Ausmaß der Erkrankung so wichtig? Jede Lymphomerkrankung erfordert eine Ausbreitungsdiagnostik zur Festlegung des Stadiums

3 und somit auch der Therapieplanung. Diese Ausbreitungsdiagnostik umfasst eine repräsentative Gewebeprobe zur Histologischen Untersuchung (die ausnahmsweise bei notfallmässiger Behandlungseinleitung durch eine Feinnadelpunktion ersetzt werden kann). Gefordert wird zudem die Schnittbilddiagnostik (CT oder MRT des Thorax, Abdomens und Beckens) mit der Frage welche Lymhknotenregionen und oder extralymphatischen Organe befallen sind. Desweiterhin muss eine Knochenmarkuntersuchung mit Zytologie, Histologie FACS un Zytogenetik erfolgen, um eine Beteiligung des Knochenmarks nachzuweisen oder auszuschliessen. Bei Risikokonstellation sollte zusätzlich noch eine Punktion des Nervenwassers sowie eine MRT des Hirnschädels durchgeführt werden. Ein Zwischenstaging nach der Hälfte der geplanten Therapiezyklen sollte unbedingt erfolgen. Dabei sollten alle in der Ptimärssituation befallenen Regionen nochmals untersucht werden. Warum gehört eine PET-Untersuchung nicht zum routinemäßigen Standard? Die PET ist eine sehr hilfreiche Methode und es ist tatsächlich so, dass sie in den aktuellen Empfehlungen der ESMO als Staging-Untersuchung empfohlen wird. Es ist eine Preisfrage und eine Frage der Kostenübernahme durch den Krankenversicherer. Das sind hauptsächlich die Gründe, die den Einsatz bisher beschränken. So hilfreich die Zusatzinformation durch die PET ist, hat deren Ergebnis heute in der Routine noch kaum Einfluss auf die Therapieentscheidung; ganz anders bereits heute im Rahmen aktuell laufender Studien. In einigen Kliniken wird das Ergebnis einer PET-Untersuchung nach dem 3. Zyklus zur weiteren Therapieentscheidung herangezogen. Wie wird diesbezüglich die Therapiestrategie hier im UKH festgelegt? Wir verhalten uns hier gemäss den Vorgaben entsprechender Studien bezw. In deren Anlehnung in Einzelfällen bei Patienten, die nicht innerhalb einer Studie behandelt werden. Wie viel Prozent der Patienten mit einem DLBCL verfügen über den CD20 Oberflächenmarker, welcher auf den Lymphomzellen zu finden ist? Es sind 86% der Patienten nach den neusten

4 Publikationen. Die Grundlage der Therapie bei DLBCL ist eine kombinierte Chemo-und Immuntherapie nach dem R-CHOP-Schema. Welche Hauptnebenwirkungen treten bei der CHOP-Therapie auf? Das CHOP-Schema ist ein über Jahrzente erprobtes Protokoll. Die Nebenwirkungen sind klassisch und den einzelnen Komponenten zuzuschreiben. So kommt es zum Haarausfall, Knochenmarkdepression und Neuropathien. Welche Reaktionen kann durch den monoklonaler Antikörper Rituximab verursacht werden? Durch das Rituximab kommt es aufgrund der Wirkung gegen CD20 positive Lymphozyten zu einer Reduktion auch der gesunden B-Lymphozyten, die für die Antikörperfunktion verantwortlich sind. Diese Patienten haben im Laufe der Therapie einen Mangel an Antikörpern und demzufolge ein höheres Risiko an Infektionen zu erkranken. Einige Patienten leiden an den Folgen von Vincristin. Sie verfügen über taube Finger- bzw. Zehenspitzen, welche auch sehr schmerzhaft sein können. An wen sollten sich die Patienten mit einer Polyneuropathie diesbezüglich wenden? An seinen Hausarzt, seinen Hämatologen oder sollte man sich einem Ergotherapeuten anvertrauen? Selbstverständlich müssen die Onkologen, die die Therapie indiziert haben, auch die Behandlung der Nebenwirkungen verantworten. Es gibt keine wirklich befriedigende Therapie, die diese Nebenwirkung reduzieren kann. Aber der Onkologe muss den Patienten letztlich vor Beginn der Chemotherapie darüber aufklären und diese Nebenwirkung im Verlauf vor jedem Zyklus neu erfragen, um gegebenfalls die Gabe von Vincristin in den späteren Zyklen zu vorzeitig zu stoppen..

5 Eine komplette Remission ist das Ziel eines Patienten, wie viel Prozent der Betroffenen mit einem DLBCL erreichen es wirklich? Abhängig vom Lymphomsubtyp, Stadium und Risikofaktoren erreichen 44% bis 77% der Patienten mit der angemessenen Therapie eine komplette Remission. Bei Patienten mit einem ungenügenden Therapieerfolg mit einer konventionellen Chemotherapie sollte wie weiter verfahren werden? Wenn es unter der Standardtherapie zu einer Progression der Erkrankung kommt, wird das primäre Therapiekonzept abgebrochen und der Patient muss frühzeitig einer sogenannten Salvage Therapie" zugeführt werden. Damit besteht in jedem Fall eine Hochrisiko Situation. Der Patient sollte dann möglichst an einem spezialisierten Zentrum im Rahmen einer Studie mit Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzellunterstützung behandelt werden. Für Patienten, die aufgrund fortgeschrittenen Alters oder schwerwiegender Begleiterkrankungen nicht für eine derart intensive Therapie in Frage kommen, besteht die Möglichkeit auf ein standarddosiertes Protokoll mit nicht-kreuzresistenten Substanzen zurückzugreifen. Bewährt hat sich hier das Rituximab + Gemcitabin + Oxaliplatin Protokoll auf ambulanter Basis. Für Rezidive gibt es mehrere Protokolle, wie würden Sie nach R-CHOP therapieren. Auch für diese Situation gibt es Therapieempfehlungen im Rahmen von Leitlinien. Wenn es sich um einen jjungen Patienten handelt, der Hochdosis-Chemotherapie fähig ist, sollte dann sicherlich nach einem aggressivenre-induktionsprotokoll wie R-DHAP (Rituximab + Hochdosiertes Cytarabin + Cisplatin) behandelt werden. Die Alternative hierzu ist das R-ICE Protokoll (Rituximab + Ifosfamid + Carbopltatin + Etoposid). Für diejenigen Patienten, die darunter eine Remission erreichen, sollte versucht werden, innerhalb einer Studie mit einer autologen Stammzelltransplantation zu behandeln. Das ist nach gegenwärtiger Dtaenlage für disee Patienten die aussichtsreiche Therapieform. Aber es ist immer noch ein experimentelles Verfahren. Welches Protokoll für die Transplantation eingesetzt wird, das bleibt dem Zentrum bzw. der Studiengruppe überlassen. Auch diese Protokolle werden mit dem monoklonalem Antikörper Rituximab kombiniert werden. Wenn ich einen Patienten behandeln müsste, der nicht für so eine Therapie in Frage kommt, weil sie zu toxisch ist bzw. zu viele Begleiterkrankungen hat, ist das oben erwähnte R-GEMOX Protokoll eine gute Option. Es kann ambulant gegeben werden und die Patienten müssen nicht unnötig hospitalisiert werden.

6 Einige Patienten mit DLBCL verfügen aber über ein geringes Ausgangsgewicht bzw. schlechten Allgemeinzustand. Gibt es hier infolgedessen Abweichungen zum Standard? Das Gewicht als solches ist kein Faktor. Hat der Patient einen schlechten Ernährungszustand geht dieser in den IPI-Score ein und somit besteht ein höheres Risiko. Was man immer bedenken muss, dass manche Patienten durch das fortgeschrittene Stadium in einem schlechten Allgemeinzustand zu uns kommen. Besteht eine sehr hohe Tumorlas, ist es Standard mit einer Vorphase-Chemotherapie" zu beginnen, um ein Tumorlyse-Syndrom zu vermeiden und den klinischen Zustand des Patienten zu verbessern. An welchen Studien nimmt das UKH teil, und welche Wünsche verfolgen Sie entsprechend? Es gibt momentan zwei Studien an denen wir uns beteiligen. Erstens an der sog. FLYER-Studie". Das ist eine Studie für die Primärtherapie bei Patienten mit einem geringen Risiko. Diese randomisierte Studie vergleicht Immuntherapie mit 6 Zyklen des monoklonalen CD20-Antikörpers Rituximab in Kombination mit 6 oderlediglich 4 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) in 21-tägigen Intervallen bei Patienten mit aggressiven CD20-positiven B-Zell-Lymphomen im Alter von Jahren. Es wird geprüft, ob die Patienten mit 4 Zyklen der Chemotherapie kein schlechteres Therapieergebnis haben. Das Ziel ist, für diese die Nebenwirkungen durch die 2 zusätzlichen Zyklen Chemotherapie zu ersparen. Im Gegensatz dazu ist die Mega-CHOEP-Studie für Patienten der Hochrisikogruppe vorgesehen. Es ist eine prospektive, randomisierte, offene Phase III Studie zum Vergleich einer konventionellen Chemotherapie (CHOEP-14) mit einer intensivierten Therapie mit wiederholter Hochdosis Chemotherapie mit autologer Stammzellretransfusion (Mega-CHOEP) mit Gabe von Rituximab bei Patienten mit Erstdiagnose eines aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms. Wir können mit Grund stolz auf unsere recht junge Internetpräsenz der SHG (3 Jahre) sein. Anhand der Besucherzahlen kann man erkennen, dass sie bei Lesern großen Zuspruch findet. Wären Sie auch weiterhin bereit uns bei unserer Arbeit entsprechend zu unterstützen?

7 Selbstverständlich bin ich gerne dazu bereit. Ich unterstütze das Engagement sehr und bin froh, dass es eine Selbsthilfegruppe für Leukämie- und Lymphompatienten hier in Halle gibt. Ich bewundere die Patienten, die aus ihrem eigenen Erkrankungsschicksal die Kraft schöpfen, sich für ihre Mitpatienten einzusetzen. Das finde ich absolut ehrenwert. Ich bin davon überzeugt, dass es in der Lymphomerkrankung in den kommenden Jahren einige sehr wichtige Erkenntnisse gibt. Die molekulargenetischen Untersuchungen, die wir heute schon haben und die Daten für die drei Sub-Typen derdiffus großzelligen NHL sprechen für sich. Die einzelnen Subtype unterscheiden sich nicht histologisch, wohl aber molekulargenetisch und klinisch z. b. im Ansprechen auf die einzelnen Therapieformen. Hier besteht die Möglichkeit, durch Integration neuerer Substanzen im Sinne der Zielgerichteten Therapie (z.b. Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid) die Lymphomtherapie gerade für die gegen klassische Chemotherapie refraktären Erkrankungen zu verbessern. Legende: PET: Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) gehört zu den nuklearmedizinischen den. ESMO: European Society for Medical Oncology (Europäische Krebsgesellschaft) Staging / Stadienbestimmung: Teil der Diagnostik, der der Feststellung des Ausbreitungsgrades eines bösartigen Tumores dient. Salvage-Therapie: Der Begriff der Salvage-Therapie (Salvage = Rettung) ist nicht definiert. Er wird

8 in der Onkologie sehr unterschiedlich verwendet. Während manche Behandler erst von Salvage sprechen, wenn alle Substanzklassen fehlgeschlagen sind, gilt dies für andere schon ab der zweiten Therapielinie. IPI-Score: International Prognostic Index; Score, der das individuelle Risiko nach Faktoren festlegt. Target-Therapie: Unter Target-Therapie (engl. targeted therapy = gezielte Therapie) fasst man verschiedene Methoden der medikamentösen Behandlung bösartiger Tumoren zusammen, die zielgerichtet gegen molekulare Strukturen von Tumorzellen oder Gefässzellen oder deren Botenstoffe gerichtet sind. Fazit: Einen großen Dank an OA Dr. Thomas Kegel. Er nahm sich mit einer Selbstverständlichkeit so viel Zeit für dieses ausführliche Interview. Nicht eine Frage blieb unbeantwortet. Das nenne ich eine gute Zusammenarbeit mit einem hervorragenden Facharzt. Eure Simone