Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln

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1 Aus der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Kliniken der Stadt Köln ggmbh, Kinderkrankenhaus Akademisches Lehrkrankenhaus für die Universität zu Köln Chefarzt: Professor Dr. med. M. Weiß Liquorbefunde bei Fazialisparese von stationär behandelten Kindern mit serologisch gesicherter Lyme-Borreliose Retrospektive Untersuchung von 2000 bis 2005 Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Christina Saskia Ehlers aus Saarbrücken Promoviert am 29. Juli 2009

2 Druckerei Sprint Uhlstrasse Brühl Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln 2009

3 Dekanin/Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter 1. Berichterstatterin/Berichterstatter: Professor Dr. med. M. Weiß 2. Berichterstatterin/Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. D. Michalk Erklärung: Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich Unterstützungsleistungen erhalten von: Professor Dr. med. Michael Weiß, Chefarzt der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Kliniken der Stadt Köln ggmbh. Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die in Zusammenhang mit dem Inhalt der vorliegenden Dissertation stehen. Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch noch nicht veröffentlicht. Köln, 01. Januar 2009 Unterschrift

4 Danksagung Mein aufrichtiger Dank gilt Herrn Professor Dr. med. Michael Weiß, Chefarzt der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Kliniken der Stadt Köln, für die Vergabe des Themas und die begleitende und kontinuierliche Betreuung sowie für die anregenden Gespräche und die stets konstruktive Zusammenarbeit, mit der er mich in jeder Phase meiner Arbeit begleitete. Außerdem hat mir die Möglichkeit, das Thema dieser Arbeit auf Kongressen vorzustellen und zu diskutieren, bei der Fertigstellung sehr geholfen. Den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Kinderkrankenhauses danke ich für die Hilfsbereitschaft und das Entgegenkommen bei der Durchführung meiner Untersuchungen.

5 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Seite: 1. Einleitung Grundproblematik und Fragestellung Die Lyme-Borreliose Die Überträger Der Erreger Lyme-Borreliose: der Ursprung des Namens Klinik der Lyme-Borreliose Diagnostik Normwerte Therapie Prophylaxe Fazialisparese Fazialisparese bei Borreliose Patienten und Methodik Angewandte Methode zur Datenerfassung von Kindern mit Fazialisparese bei serologisch gesicherter Borreliose Methodik zur Auswertung und statistischen Berechnung des vorhandenen Datenmaterials Ergebnisse Überblick über die erhobenen Erkrankungsfälle bei Patienten mit Borrelien bedingter Fazialisparese Differenzierung der Patienten mit Lyme-Borreliose Verteilung der Erkrankungsfälle in den Jahren 2000 bis Verteilung der Fälle in den einzelnen Monaten Altersstruktur Erinnerlicher Zeckenstich Begleitsymptome zusätzlich zur Fazialisparese Untersuchungen im Blut IgM- und IgG-Elisa im Blut Höhe des Antikörpertiters im Elisa-Suchtest IgM- und IgG-Western Blot Untersuchungen im Liquor... 34

6 Inhaltsverzeichnis Zellzahl im Liquor Eiweißgehalt im Liquor IgM und IgG im Liquor Differenzierung unter dem Aspekt der Liquorzellzahl Verteilung der Fälle in den Jahren 2000 bis Verteilung der Fälle in den einzelnen Monaten Altersstruktur Geschlechterverteilung Erinnerlicher Zeckenstich Begleitsymptome zusätzlich zur Fazialisparese Untersuchungen im Blut IgM- und IgG-Elisa im Blut IgM- und IgG-Western Blot Untersuchungen im Liquor Eiweißgehalt im Liquor IgM und IgG im Liquor Weitere Ergebnisse Vergleich der IgM-Ergebnisse im Blut (Elisa) und im Liquor Vergleich der IgG-Ergebnisse im Blut (Elisa) und im Liquor Vergleich von IgM-Elisa und IgM-Western Blot im Blut Vergleich von IgG-Elisa und IgG-Western Blot im Blut Kasuistiken Diskussion Erfassung der Patienten und Untersuchungsmethoden Diskussion der Ergebnisse Verteilung der Erkrankungsfälle von 2000 bis Verteilung der Erkrankungsfälle in den einzelnen Monaten Altersstruktur Erinnerlicher Zeckenstich Begleitsymptome zusätzlich zur Fazialisparese Untersuchungen im Blut Untersuchungen im Liquor Vergleich Liquor- und Blutwerte Schlussfolgerung - Diskussion der Bedeutung der eigenen Ergebnisse... 67

7 Inhaltsverzeichnis 5. Zusammenfassung Literaturverzeichnis Erklärung zur Vorabveröffentlichung Anhang Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Bilderverzeichnis Erfassungsbogen: Lyme-Borreliose... 87

8 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung Ak Antikörper AWMF Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften B. Borrelia bzw. beziehungsweise ca. circa d Tag/e ED Einzeldosis Elisa Enzyme linked immunosorbent assay E. m. Erythema migrans FSME Frühsommermeningoenzephalitis I. Ixodes ICD International Classification of Disease IE Internationale Einheit IgM Immunglobulin M IgG Immunglobulin G IKZ Inkubationszeit KG Körpergewicht m Meter M. Musculus Max. Maximum MS Multiple Sklerose N. Nervus Osp Outer-Surface-Protein PCR Polymerase Chain Reaction S. l. sensu lato S. s. sensu stricto ü. d. M. über dem Meeresspiegel v. a. vor allem z. B. zum Beispiel ZNS Zentrales Nervensystem

9 Abkürzungsverzeichnis

10 Einleitung 1. Einleitung 1.1. Grundproblematik und Fragestellung In den 80er-Jahren des letzten Jahrhunderts bestätigte sich die Vermutung, dass heimische Zecken außer FSME-Viren noch einen anderen, bis dahin unbekannten bzw. weitgehend unbeachteten Krankheitserreger auf den Menschen übertragen können, das Bakterium Borrelia burgdorferi als Erreger der Lyme-Borreliose. Seit dieser Entdeckung gilt die Lyme-Borreliose als die häufigste durch Zecken übertragene Erkrankung [39,92,102]. Betroffen sind alle Altersklassen, vor allem aber Kinder [85]. Jedes Jahr erkranken in Deutschland schätzungsweise Menschen an einer Borreliose [98,102]. Borrelioseerkrankungen nehmen in ihrer Inzidenz zu und sind nicht auf FSME-Endemiegebiete beschränkt, sondern in ganz Deutschland und nahezu überall auf der Erde zu finden [2,71]. Die Symptomatik der Lyme-Borreliose gestaltet sich vielseitig und wird aufgrund ihrer unterschiedlichen Inkubationszeiten zum Zeckenstich in drei verschiedene Stadien eingeteilt. In dieser Arbeit muss bei den Patienten eine Fazialisparese vorliegen, die zum Stadium II der Borreliose gehört, und mit einer Latenz von Wochen bis Monaten nach dem Zeckenstich auftritt. Dennoch gibt es bis heute noch keinen Test, der zuverlässig anzeigt, ob eine Lyme- Borreliose vorliegt oder nicht. So muss die Diagnose anhand mehrere diagnostischer Kriterien erfolgen [41]. Dabei sind v. a. Anamnese, klinische Untersuchung und die spezifischen IgM- und IgG-Antikörper gegen Borrelien im Blut zu nennen. Bei neurologischer Manifestation sollte zusätzlich eine Liquoruntersuchung mit Messung der Zellzahl und der Antikörper erfolgen. In dieser Arbeit soll festgestellt werden, ob die heute in der Literatur vertretene Annahme richtig ist, dass eine Fazialisparese bei einer Lyme-Borreliose meist mit einer Pleozytose im Liquor assoziiert ist. So findet man in der Literatur folgende Aussage: Eine lymphozytäre Liquorpleozytose ist (...) mit nur wenigen Ausnahmen ein obligater Befund bei neurologischen Manifestationen einer Lyme- Borreliose (Christen und Eiffert, 2003) [7,12,13,31,39,46,50,55,80,102]. 1

11 Einleitung Diese Aussage führt im klinischen Alltag einer pädiatrischen Klinik immer wieder zu differentialdiagnostischen Diskussionen, wenn die typischen Befunde einer Lyme- Borreliose nicht vorliegen. Zur Klärung des Vorliegens einer Liquorpleozytose bei Patienten mit Lyme-Borreliose mit neurologischer Beteiligung erschien eine retrospektive Untersuchung sinnvoll; hierfür wurden Patientendaten von Kindern und Jugendlichen erhoben, die mit Fazialisparese bei serologisch gesicherter Borreliose im Kinderkrankenhaus der Stadt Köln ggmbh stationär behandelt wurden Die Lyme-Borreliose Die Überträger Die Lyme-Borreliose ist die häufigste durch Zecken übertragene Infektionskrankheit [102]. Zecken sind die einzigen Vektoren, für die eine Übertragung des Erregers B. burgdorferi, der die Lyme-Borreliose auslöst, auf den Menschen und das Tier erwiesen ist. Zecken gehören zu den Spinnentieren. Man unterscheidet die beiden Familien Schildzecken (Ixodidae) und Lederzecken (Argasidae). B. burgdorferi wird durch Ixodes-Arten übertragen, als Hauptvektoren gelten in den USA Ixodes scapularis (im Osten) und I. pacificus (im Westen) [14,15], in Europa I. ricinus [7,13] und in Asien I. persulcatus. Zecken bevorzugen gemäßigte Klimazonen bis auf eine Höhe von 1000 m ü. d. M. [75], eine minimale Durchschnittstemperatur (ca. 8 C) u nd eine genügend hohe Luftfeuchtigkeit (optimal über 80%) [102]. Sie sind jedoch sehr anpassungsfähig und können auch in großen Höhen oder in trockenen Wüstengebieten überleben. Ihre größte Aktivität ist im Frühsommer (Mai/Juni) und Spätherbst (September/Oktober), die Erregerübertragung findet jedoch von März bis Oktober statt. Das typische Zeckenbiotop ist das Unterholz des Waldes, vor allem an Lichtungen, Weg- und Waldrändern. Zecken halten sich auf dem Erdboden, im Laub oder im Strauchwerk auf. Larven und Nymphen warten in niedriger Höhe (ca. 20 cm) auf ihren Wirt, zu dem kleine Waldtiere, wie z. B. Mäuse, gehören. Adulte Zecken warten in größerer Höhe (maximal 1 m) auf größere Waldtiere, z. B. Rehe. Die Übertragung des Krankheitserregers auf den Menschen ist in jedem Entwicklungsstadium der Zecke möglich, am bedeutsamsten in Bezug auf die 2

12 Einleitung Krankheitsübertragung sind Zecken im Nymphenstadium [63], da sie sehr klein sind und vom Menschen oft erst sehr spät entdeckt werden. Die Zecke erkennt ihren Wirt an Erschütterungen und Vibrationen mit ihren Hallerschen Organen, welche am vorderen Beinpaar sitzen. Sie lässt sich dann auf den Wirt fallen und versucht sich mit ihren Beinen festzuklammern. Auf dem Wirt sucht die Zecke mit ihren abtastenden Papeln einen für die Perforation geeigneten Hautbezirk [74,102]. Mit dem mit einem Haken versehenem Stichinstrument bohrt sie sich durch die Haut. Dabei wird anästhesierender Speichel abgesondert, mit dem die Borrelien aus dem Zeckendarm in den Wirtsorganismus gelangen. Nur etwa die Hälfte der Betroffenen erinnert sich an einen Zeckenstich [12,41,55,63,75]. Das liegt einerseits an der anästhesierenden Wirkung des Speichels [38], andererseits an der Tatsache, dass die nur stecknadelkopfgroßen Nymphen leicht zu übersehen sind [12,50,83]. Die Übertragung der Borrelioseerreger erfolgt beim Stich-Saugakt, bei dem die Bakterien, die sich im Zeckendarm befinden, nach Proliferation und Invasion der Hämolymphe in die Speicheldrüsen gelangen und schließlich mit dem infektiösen Speichel der Zecke auf den Wirt übertragen werden. Dieser Vorgang dauert meist länger als 24 Stunden [92], so dass die rechtzeitige Entfernung der Zecke die Erregerübertragung vermeiden kann. Die Dauer des Saugaktes korreliert mit der Gefahr der Borrelienübertragung [7,33,39,102]. Im Vergleich zu anderen Hämatophagen ist der Saugakt lange: zwei bis vier Tage dauert er bei Larven, fünf bis neun Tage bei Nymphen und adulten Weibchen und zwei Tage bei adulten Männchen, die sich auch mit interstitieller Flüssigkeit begnügen können. Zecken können die Erreger auch von infizierten Tieren aufnehmen. Diese gelangen dann in den Darm der Zecke und verbleiben dort bis zur nächsten Entwicklungsstufe. Sie werden beim erneuten Saugakt mit dem Zeckenspeichel auf andere Tiere oder auf den Menschen übertragen. Als Erregerreservoir gelten kleine Nagetiere und Vögel [74]. Die Entwicklung zur adulten Zecke Die Zecke entwickelt sich aus dem Ei über ein Larven- und ein Nymphenstadium zum adulten, männlichen oder weiblichen Tier (Imago) [15,33,63]. Das Blut, das beim Saugakt gewonnen wird, ist für jede Metamorphose [92,93] und beim weiblichen Tier zusätzlich für die Eiablage nötig. Die ausgewachsenen männlichen Zecken saugen eine geringe Menge Blut, begatten das Weibchen und sterben, die weiblichen 3

13 Einleitung Zecken saugen eine größere Menge Blut, legen ihre Eier ab und sterben anschließend. Die Lebensdauer der Zecke ist abhängig von der Zeckenart und liegt zwischen einem Jahr und drei Jahren. Epidemiologie Borrelien sind global verbreitet (Nordamerika, Europa, Asien) [2,90], eine Infektionsgefährdung besteht in ganz Deutschland [74]. In Europa sind 5-35% der Zecken mit Borrelien befallen, und zwar in folgendem Verhältnis: Adulte sind zu 20%, Nymphen zu 10% und Larven zu 1% infiziert [102]. In Deutschland bekommen nach einem Zeckenstich 3-6% der Betroffenen eine Infektion (Serokonversion), 0,3-1,4% eine manifeste Erkrankung. Der Stich einer borrelienhaltigen Zecke führt bei 20-30% der Betroffenen zu einer Serokonversion [69,74,102] Der Erreger Der Erreger der Lyme-Borreliose, Borrelia burgdorferi, wurde 1982 von Willy Burgdorfer entdeckt. Borrelien gehören gemeinsam mit den Treponemen und Leptospiren zu den Spirochäten [2]. Spirochäten besitzen sieben bis elf Endoflagellen, mit denen sie sich mittels schraubenförmiger Bewegungen aktiv fortbewegen können. B. burgdorferi ist 5-30 µm lang [67], 0,22-0,38 µm dick und mittels Lichtmikroskop im Dunkelfeld oder mit Spezialfärbung (z. B. Fuchsinfärbung) sichtbar [102] ; dies gelingt aber in Gewebeextrakten oder Körperflüssigkeiten wegen der geringen Erregerdichte in der Regel nicht. Die Lyme-Borreliose wird durch B. burgdorferi sensu lato (s. l.) verursacht, die in Europa in mindestens drei verschiedene humanpathogene Spezies unterteilt wird: B. burgdorferi sensu stricto (s. s.), B. afzelii und B. garinii [39,50,91,102]. B. valaisiana wird als weitere humanpathogene Spezies diskutiert [2,63]. Da die klinische Relevanz der Unterteilung in die drei Spezies noch nicht endgültig geklärt ist, wird in dieser Arbeit die Bezeichnung Borrelia burgdorferi für alle drei Spezies verwendet. In der äußeren Zellwand befinden sich sogenannte Oberflächenproteine, anhand derer die weitere Subtypisierung erfolgt. Diese Oberflächenproteine, ebenso die Geißeln des Bakteriums, sind wichtige Antigene, gegen die im Laufe der Erkrankung Antikörper gebildet werden. Die vorherrschenden Oberflächenproteine von 4

14 Einleitung B. burgdorferi sind Flaggelin (p 41) und Outer-Surface-Proteine (Osp) [63,92]. Die meisten Antigene sind Lipoproteine und entweder an der Oberfläche (p 17, p 19 (OspE), p (OspC), p (OspA), p 34 (OspB), p (common antigen)), an den Flagellen (p 14, p 37, p 41) oder im Bakterienzylinder (p ) lokalisiert [2,93]. Wegen der Heterogenität des äußeren Membranproteins OspA werden mindestens sieben verschiedene OspA Serotypen definiert, die eng mit den genetischen Speziesklassen korrelieren. OspA Serotyp 1 entspricht der Spezies B. burgdorferi sensu stricto (s. s.) [63], OspA Serotyp 2 entspricht der Spezies B. afzelii und OspA Serotyp 3-7 entspricht der Spezies B. garinii Lyme-Borreliose: der Ursprung des Namens Beschreibungen von dermatologischen Manifestationen der heutigen Lyme- Borreliose gab es schon früh im letzten Jahrhundert. So beschrieb zum Beispiel Arvid Afzelius 1909 eine wandernde Hautrötung, die er Erythema migrans nannte [91]. Unabhängig davon entdeckte Benjamin Lipschütz 1913 eine Hautrötung, die sich rund um einen Zeckenstich ausdehnte. Er nannte dies ein Erythema chronicum migrans. Garin und Bujadoux berichteten 1922 über das Auftreten eines Erythema chronicum migrans und einer Meningopolyneuritis nach einem Zeckenstich und stellten eine Pleozytose im Liquor fest. Bannwarth beschrieb ebenso eine Meningopolyneuritis im Jahre Dies wurde... als schmerzhafte Radikuloneuritis auch unter dem Namen Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom bekannt... (Wilmers, 2000). Ein Zusammenhang mit Zeckenstichen wurde von Anfang an erkannt und sowohl eine allergische als auch infektiöse Pathogenese diskutiert entdeckten Steere und Snydman [91] einen Zusammenhang zwischen den in der Stadt Lyme (Connecticut, USA) gehäuft auftretenden Arthritiden, die als eine neue Form von Gelenkentzündung bezeichnet wurden und den Namen Lyme-Arthritis bekamen, und den nach Zeckenstichen beobachteten Hautrötungen [63,67,98]. Als diese mit Penicillin behandelbar waren, schloss man eine allergische Genese aus und erkannte, dass es sich um eine bakteriell-infektiöse Genese handelte. Kurz darauf wurden Zecken der Art Ixodes scapularis als Überträger identifiziert wurde der Begriff der Lyme-Borreliose geprägt [79,90]. 5

15 Einleitung Klinik der Lyme-Borreliose Die Lyme-Borreliose ist eine Multisystemerkrankung. Hauptsächlich betroffen sind Haut, Bewegungsorgane, Nervensystem und Herz. Als Begleiterscheinung kann es zum Befall folgender Organe kommen: Auge, Lunge, Leber, Niere und Milz. Infektionen mit B. burgdorferi verlaufen häufig asymptomatisch, ein Zeckenstich ist bei über der Hälfte der Patienten nicht erinnerlich [12,41,55,63,75]. Eine Reinfektion nach Erkrankung ist möglich, da die Infektion keine lebenslange Immunität hinterlässt. Die Inkubationszeit (IKZ) für die Lyme-Borreliose kann stark variieren, je nach klinischer Symptomatik der Erstmanifestation beträgt sie Tage bis Jahre (siehe Tabelle 1). Die Symptome der Lyme-Borreliose können je nach Zeitpunkt des Auftretens verschiedenen klinischen Stadien zugeordnet werden. Man unterscheidet weiterhin zwischen lokalen, z. B. Erythema migrans, und generalisierten Formen, z. B. Manifestation an Haut und Organen. Jede klinische Manifestation kann isoliert oder auch in unterschiedlicher Kombination vorkommen. Die Symptome treten nicht immer in typischer Reihenfolge auf, Stadien können übersprungen werden oder gleichzeitig auftreten [38,63,71], meist verläuft die Klinik jedoch monosymptomatisch. Die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über die klinische Stadieneinteilung bei der Lyme-Borreliose [2,5,7,12,93] : Stadium I: Stadium II: Stadium III: früh/lokalisiert früh/generalisiert spät/generalisiert Inkubationszeit: Tage bis Wochen Wochen bis Monate Monate bis Jahre Organsystem: -Haut Erythema migrans Lymphozytom Acrodermatitis chronica atrophicans* - Nervensystem Fazialisparese Meningitis Meningoradikulitis chronische Enzephalomyelitis * -Gelenk Arthralgie Oligoarthritis chronisch rezidivierende Arthritis - sonstige Karditis Myositis Augenaffektion Allgemeinsymptome: Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen * bei Erwachsenen treten diese Symptome häufiger auf als bei Kindern [50] Tabelle 1: Stadieneinteilung der Lyme-Borreliose [nach[12]] 6

16 Einleitung Die Symptome des Stadiums I treten wegen der relativ kurzen Inkubationszeit saisonal gehäuft auf, analog zu der Zeckenaktivität am häufigsten im Frühsommer und Herbst [104]. Die Symptome der Stadien II und III zeigen wegen der längeren Inkubationszeit von Monaten bis Jahren keine saisonale Häufung [50,102]. Nachfolgend sind die verschiedenen Symptome anhand ihres Manifestationsortes gegliedert und beschrieben. 1. Allgemeinsymptome Tage bis Wochen nach einem Zeckenstich breiten sich Borrelien im gesamten Wirtsorganismus aus, es kann zu Myalgien, Knochen- und Sehnenschmerzen und grippeähnlichen Symptomen wie Mattigkeit und Fieber kommen [5,7,39], unterbrochen von symptomfreien Intervallen. 2. Symptome der Haut 70 bis 80% der auftretenden Symptome der Lyme-Borreliose manifestieren sich auf der Haut [4,92,93,104]. Klassische Hautmanifestationen sind Erythema migrans, Lymphozytom und Acrodermatitis chronica atrophicans. o Erythema migrans Das Erythema migrans (E. m.), früher Erythema chronicum migrans genannt, ist in Mitteleuropa das häufigste Leitsymptom der Borreliose im Frühstadium [33,90]. Es handelt sich um eine scheibenförmige, livide Rötung, die scharf begrenzt ist und sich irregulär um die Stichstelle ausbreitet. Es tritt eine bis drei Wochen nach einem Zeckenstich v.a. ipsilateral auf [2,39,66,67,85] und wächst zentrifugal, während es zentral zu einer Abblassung kommt [68,90]. Das Erythema migrans kommt am häufigsten an den unteren Extremitäten vor und bei Kindern sind Kopf- und Halsbereich besonders häufig betroffen [20,28]. Das E. m. im Kindesalter verläuft meist ohne klinische Allgemeinsymptomatik und ist leicht zu übersehen, weil es weder juckt noch schmerzt. Es kann ohne antibiotische Therapie nach drei bis vier Wochen spontan abheilen, in 10-20% kommt es zum Rezidiv, entweder an der gleichen Stelle oder an einer anderen Körperregion [7]. 7

17 Einleitung o Borrelien-Lymphozytom Das Borrelien-Lymphozytom wird auch Lymphadenosis cutis benigna genannt. Es handelt sich dabei um ein reaktives, lymphozytäres Infiltrat mit Rötung und Hautverdickung. Prädilektionsstellen sind bei Kindern Ohrläppchen, beim Erwachsenen Mamillen und Skrotum [74,102]. Es kann parallel zum Erythema migrans bestehen oder erst Monate nach dem Zeckenstich auftreten, insgesamt kommt es jedoch seltener vor [80]. Trotz antibiotischer Therapie kann es noch Wochen bis Monate persistieren, danach ist es gut rückläufig. o Acrodermatitis chronica atrophicans Es handelt sich hierbei um eine Spätmanifestation, die nahezu ausschließlich bei Erwachsenen auftritt, bei Kindern sind nur Einzelfälle beschrieben [50]. Die Acrodermatitis chronica atrophicans hat eine lange Inkubationszeit von Monaten bis Jahren. Prädilektionsstellen sind Akren und die Haut über den großen Gelenken. Sie findet sich nur in Europa [102], sodass daraus geschlossen werden kann, dass sie nur von B. afzelii verursacht wird [106], weil dieser Erreger ausschließlich in Europa nachgewiesen ist. Es kommt zur Rötung, einer flächenhaften, teigigen Schwellung mit Überwärmung und Runzelung der Haut bis hin zur Atrophie des Koriums und der Epidermis. Die Haut wird an der Stelle dünn und seidenweich [77,90]. 3. Nervensystem Symptome am Nervensystem zeigen sich in 10-15% der Fälle [66,93,99]. Als Symptome der Neuroborreliose gelten lymphozytäre Meningoradikulitis und/oder Hirnnervenparesen. Am häufigsten treten bei Kindern Fazialisparesen und seröse, lymphozytäre Meningitiden auf [13,74,90], es kann auch zu Paresen anderer Hirnnerven kommen [39]. Kopfschmerzen, Müdigkeit und Nackenschmerzen können als unspezifische Allgemeinsymptome entstehen [13], selten auch Enzephalitiden, akute Ataxie [26], schwere demyelinisierende Enzephalopathie, akute Hemiparese und das Guillain- Barré-Syndrom. Bei neurologischer Beteiligung gibt es einen klaren topographischen Zusammenhang zwischen Lokalisation des Zeckenstichs und der daraufhin auftretenden neurologischen Symptomatik; zum Beispiel tritt die Fazialisparese ipsilateral zum Zeckenstich auf [22]. 8

18 Einleitung o Fazialisparese Die Fazialisparese ist die häufigste Manifestationsform einer Neuroborreliose [14,75,96]. Die Lyme-Borreliose ist die am häufigsten vorkommende serologisch nachgewiesene Ursache der akuten peripheren Fazialisparese [13,56,98]. In den Monaten Juni und Juli, in denen die meisten Erkrankungen auftreten, ist fast jede zweite Fazialisparese und jede fünfte Meningitis durch Borrelien verursacht [77,83]. Eine Fazialisparese mit meningealen Entzündungszeichen ist fast immer auf eine Lyme-Borreliose zurückzuführen, allerdings treten nur bei ein Viertel der Kinder mit Lyme-Borreliose meningeale Reizsymptome auf. Meistens verläuft die Fazialisparese monosymptomatisch [13,102]. o Borrelienmeningitis Die zweithäufigste Manifestation der Neuroborreliose im Kindesalter ist eine Meningitis [102]. Die dritthäufigste Ursache für eine seröse Meningitis ist die Lyme- Borreliose [73]. o Meningoradikuloneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom) Das Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom ist gekennzeichnet durch Beteiligung des peripheren Nervensystems. Es kommt zu Schmerzen, die in die Extremitäten ausstrahlen, oder zu Sensibilitätsstörungen [93] und typischerweise zu einer Strecksteife der Wirbelsäule [12,90]. Im Spätstadium kann es zu Lähmungserscheinungen besonders in den Armen und Beinen kommen. Bei Kindern ist diese Erkrankung nur in Einzelfällen beschrieben, wobei es bei Erwachsenen das typische Erkrankungsbild der Neuroborreliose darstellt [39]. 4. Muskuloskelettales System Artikuläre Symptome gelten als die dritthäufigste Manifestation der Lyme-Borreliose bei Kindern in Mitteleuropa [50]. Es kommt akut zu Arthralgien mit Gelenkschwellung und Synovitis, bei Kindern ist in über 90% das Knie betroffen [85]. In den USA sind 60%, in Europa nur 10-20% der Symptome der Lyme-Borreliose Arthritiden [7,75]. Typischerweise treten die Arthritiden fünf bis sechs Wochen nach dem Zeckenstich auf, meist verschwinden die Symptome spontan wieder, um nach Wochen bis Monate später wieder aufzutreten. Am häufigsten ist das Kniegelenk betroffen, gefolgt von Schulter- und Ellenbogengelenk. 9

19 Einleitung 5. Weitere Organmanifestationen o Herz Eine Manifestation am Herzen ist mit 4-8% selten [7], und tritt am ehesten drei bis 21 Wochen nach dem Zeckenstich auf. Es kann zu Rhythmusstörungen (AV- Blockierungen), Endomyokarditis, Perikarditis und zu dilatativer Kardiomyopathie kommen [90]. o Augen Manifestationen am Auge treten nur in Einzelfällen auf, es kann zu Chorioretinitis, Uveitis und Optikusneuritis kommen [38]. 10

20 Einleitung Diagnostik Zur Diagnosestellung der Lyme-Borreliose dienen Anamnese, klinische Symptomatik und Antikörpermessungen im Blut [10,68,90], bei Neuroborreliose ist eine zusätzliche Liquoruntersuchung mit Messung der Antikörper, der Zellzahl und des Eiweißgehaltes nötig. Diagnostische Probleme verursachen die komplexen Krankheitsbilder der chronischen Manifestation und die hohe Prävalenz von Antikörpern gegen B. burgdorferi in der Bevölkerung [80], die bei 7-10% liegt [11,12,50]. Die Diagnostik im Blut erfolgt in einer Stufendiagnostik, über die die nachfolgende Abbildung 1 einen Überblick gibt: Abb. 1: Stufendiagnostik der Lyme-Borreliose [nach [17,38,74,101,102]] Da in dieser Auswertung die positive Serologie als Beweis für die Borreliose gilt, sollen IgM- und/oder IgG-Antikörper, die mittels Elisa-Testung gemessen werden, erhöht sein, damit man von einer serologisch gesicherten Borreliose spricht, ebenso sollte der Western Blot als Bestätigungstest ein positives Ergebnis liefern [25,71]. Beim 11

21 Einleitung Elisa-Suchtest werden spezifische, gegen B. burgdorferi gerichtete Antikörper (IgM und IgG) bestimmt. Auswertungskriterien finden sich unter Normwerte. Als Western Blot kommt ein Rekombinant- oder ein Gesamtzellantigen-Blot in Frage [2]. Das Labor, welches den Western Blot durchführte, nutzte einen Rekombinant- Antigen-Blot mit den Auswertungskriterien des Nationalen Referenzzentrums für Borrelien am Max von Pettenkofer-Institut in München (Stand: 2000) [52]. Typisch ist, dass ab der dritten bis sechsten Woche nach der Infektion eine spezifische, gegen B. burgdorferi gerichtete IgM-Antwort im Blut erfolgt [68], ab der sechsten Woche eine spezifische IgG-Antwort [43]. Die IgG-Antikörper verweilen dann längere Zeit im Blut. Die Immunantwort folgt bei der Borreliose nicht immer einem regelhaften Ablauf, wie es bei anderen Infektionskrankheiten oft der Fall ist. In Stadium I ist in 20-50% der Antikörpernachweis positiv [32,57], bei kurzer Krankheitsdauer sind dies v. a. IgM-Antikörper [93], bei längerer Krankheitsdauer v. a. IgG- Antikörper. In Stadium II ist in 50-90% der Antikörpernachweis positiv, vorwiegend IgG [31]. In Stadium III sind meist nur IgG-Antikörper nachweisbar, diese aber zu %. Ist in Stadium III nur IgM erhöht, spricht dies gegen das Vorliegen einer Spätmanifestation [86]. Bei Verdacht auf eine Neuroborreliose ist zusätzlich eine Liquorentnahme mit anschließender Liquordiagnostik wichtig [80,96], wobei der Liquor auf Zellzahl, Antikörper und Eiweiß untersucht wird. Die Liquorentnahme geschieht mittels Lumbalpunktion [83]. Eine Pleozytose (> 20/3 Zellen/µl) die häufig bei Neuroborreliose auftritt, spricht für eine entzündliche Veränderung im Liquor [105]. Im Gegensatz dazu findet man zum Beispiel bei peripheren Fazialisparesen viraler Ursache keine bzw. keine starke Pleozytose. Es kann außerdem zu einer Erhöhung der Eiweißkonzentration kommen, was auf eine Schrankenstörung hinweist. Bei der Neuroborreliose werden in den meisten Fällen intrathekale Antikörper im Liquor gebildet [93]. Der Nachweis der intrathekalen Antikörperproduktion dient zur weiteren Diagnosesicherung der Neuroborreliose [50]. Diese sind je nach Dauer der neurologischen Symptome bei einer Krankheitsdauer von acht bis 41 Tagen in 80-90% der Fälle positiv bzw. in 100% positiv ab einer Krankheitsdauer von 41 Tagen [73]. 12

22 Einleitung Eine Liquor-Serum-Index-Berechnung ist möglich, dies gehört jedoch hier nicht zur Routinediagnostik, weil der Index bei peripheren Fazialisparesen meist unauffällig ist. Der Index vergleicht den Anteil der erregerspezifischen IgG-Antikörper am Gesamt- IgG im Liquor und Serum. Größer 2 gilt als signifikant, größer 4 als hochsignifikant. Der Index berechnet sich folgendermaßen [102] : Elisa-Einheit im Liquor x Gesamt-IgG im Serum Elisa-Einheiten im Serum x Gesamt-IgG im Liquor Ein falsch negativer Antikörperbefund vor allem zu Beginn der Erkrankung ist nicht selten und schließt eine Borreliose nicht aus [2,85]. Bei Diagnoseunsicherheiten können mehrere Titer bestimmt werden, um damit eine Titerdynamik zu erfassen [50]. In Stadium I ist nicht die Serologie beweisend, da diese meist erst drei bis sechs Wochen nach einem Zeckenstich auffällig wird, sondern allein das Erythema migrans gilt als Beweis für eine Borreliose [38]. Bei negativer Serologie mit bestehender neurologischer Manifestation sollen Verlaufskontrollen durchgeführt werden [39]. Falsch positive Befunde können auftreten bei akuten Infektionen mit Epstein-Barr- oder Varicella-Zoster-Viren [80]. Eine falsch positive Elisa-Messung im Blut ist häufiger als ein falsch positiver Western Blot. Eine frühzeitige Antibiotikatherapie unterdrückt die Antikörperantwort [24,80,102]. Grundsätzlich möglich zum Nachweis von B. burgdorferi sind auch Polymerasekettenreaktion (PCR) und kulturelle Anzüchtung, die aber wegen unzureichender Sensitivität nicht zur Routinediagnostik gehören [91]. Eine kulturelle Erregerisolierung aus z. B. Liquor- und Gelenkpunktaten ist schwierig und gelingt nur in Ausnahmefällen [1,71]. Wegen der geringen Sensitivität und Spezifität von Elisa und Western Blot und einer fehlenden Standardisierung ist der Vergleich von Ergebnisse aus verschiedenen Laboren schwierig [24,90]. 13

23 Einleitung Normwerte Für die Diagnostik der Neuroborreliose werden Untersuchungen im Blut und im Liquor vorgenommen. Nachfolgend sind Normwerte angegeben: 1. Untersuchungen des Blutes mittels Elisa und Western Blot o Elisa Der Elisa-Test gilt als Suchtest, wobei die spezifischen, gegen B. burgdorferi gerichteten Immunglobuline IgM und IgG im Blut bestimmt werden. Werte kleiner 20 U/ml gelten als negativ, zwischen 20 und 24 U/ml als grenzwertig, größer 24 U/ml als positiv. o Western Blot Der Western Blot gilt als sogenannter Bestätigungstest, der nur nach Vorschaltung eines Suchtestes erfolgen soll. Er dient v. a. zur Diagnosesicherung bei grenzwertigen und positiven Befunden [12], da er spezifischer als der Elisa ist [24]. Man nutzt zwei verschiedene Tests, entweder einen Gesamtantigen- oder einen Rekombinantantigen-Test [2]. In dieser Auswertung wurde im Labor ein Rekombinantantigen-Test verwendet. Nachfolgend sind die Auswertungskriterien für einen Rekombinantantigen- Western Blot des Nationalen Referenzzentrums für Borrelien am Max von Pettenkofer-Institut in München beschrieben. Der IgM-Immunoblot gilt als positiv, wenn mindestens zwei der folgenden Banden vorhanden sind: p 39, OspC, p 41, Osp17 oder OspC allein in starker Ausprägung. Der IgG Immunoblot gilt als positiv, wenn mindestens zwei der folgenden Banden vorhanden sind: p 83/100, p 58, p 39, OspC, p 41 oder Osp17 [24,52]. 2. Im Liquor werden folgende Parameter untersucht o Zellzahl: Im Zentrallabor der Kliniken der Stadt Köln, Krankenhaus Merheim, gelten 20/3 Zellen/µl als Grenze. Bei Messungen über 20/3 Zellen/µl spricht man von einer Pleozytose [13]. 14

24 Einleitung o Immunglobuline: V. a. IgM- und IgG-Antikörper; diese sollen weniger als 1,5 mg/l betragen. o Eiweiß: Der Normwert liegt bei mg/dl [54] o Lactat: Der Normwert liegt bei 1,1-2,2 mmol/l [54] o Glucose: Der Normwert liegt bei mg/dl Therapie Grundsätzlich muss jede Manifestation der Lyme-Borreliose antibiotisch behandelt werden. Die Prognose ist umso günstiger, je früher die Antibiotikatherapie begonnen wird. Die Lyme-Borreliose ist im Frühstadium gut therapierbar und nimmt nur selten einen chronischen Verlauf [28,85]. Eine prophylaktische Gabe von Antibiotika nach Zeckenstichen ist nicht indiziert [50,66], da die Inzidenz einer klinischen manifesten Infektion nach einem Zeckenstich relativ gering ist. Die Empfehlung einer Antibiotikatherapie ist stadienabhängig, in Stadium I genügt eine orale Therapie, in Stadium II und III muss parenteral behandelt werden [5,93]. In-vitro- und in-vivo- Studien zeigen, dass gegen Borrelia burgdorferi folgende Antibiotika wirksam sind: Tetrazykline, Cephalosporine, Penicilline, Aminopenicilline und Makrolide [80,97]. Einen genauen Überblick über die antibiotische Therapie gibt Tabelle 2 [12,17,38,68,91,93,104,105] : Alter: Antibiotikum: Indikation: Dosis (in kg KG/Tag): Orale Therapie Indikation: Erythema migrans und Borrelien-Lymphozytom <9 Jahre: Amoxicillin bei Erythema migrans 14 T age, 50 mg bei Persistenz Verlängerung um 10 Tage bei Lymphozytom 30 Tage Cefuroximaxetil bei Erythema migrans 10 T age mg Makrolide alternativ bei Penicillinallergie >9 Jahre: Doxycyclin bei Erythema migrans 10 T age, am 1. Tag 4 mg, dann 2 mg bei Persistenz Verlängerung um 10 Tage Parenterale Therapie Indikation: Neuroborreliose, Arthritis, Karditis Ceftriazon 14 Tage mg in 1 ED (max. 2 g/tag) Cefotaxim 14 Tage 200 mg in 3 ED (max. 6g / Tag) Penicillin G Therapie nur zur Behandlung der Neuroborreliose, 14 Tage IE in 4 ED (max. 12 Mega IE/Tag) Tabelle 2: Therapie der Lyme-Borreliose [nach[12,80]] 15

25 Einleitung Bei der parenteralen Therapie gelten Cephalosporine der dritten Generation als erfolgversprechender als Penicillin. Beim Erythema migrans bei Kleinkindern soll mit Penicillin, bei größeren Kindern mit Tetrazyklin [102], alternativ Erythromycin, behandelt werden, um späteren ZNS-Komplikationen vorzubeugen. Komplikationen Unbehandelt und bei bestimmter genetischer Konstitution kann es zur Chronifizierung der Borrelien mit Manifestation an Haut, ZNS, Herz und Gelenken kommen (Speer und Gahr, 2004) [88,91,105] Prophylaxe Eine akute Immunisierung durch Impfung gegen Borrelien ist derzeit in Europa noch nicht möglich [12,34,50,75] es wird jedoch an einem Impfstoff gearbeitet [71]. Eine Reduktion des Risikos von Zeckenstichen kann mit geeigneter Kleidung und dem täglichen Absuchen der Haut nach Zecken, besonders in Beugefalten, erreicht werden [16,91,104,105]. Eine möglichst frühe Entfernung bedeutet minimale Haftzeit und mindert das Risiko der Borrelienübertragung stark [17]. Die Zeckenentfernung erfolgt am besten mit einer Pinzette [102]. Der Ort des Zeckenstichs muss wegen der Entwicklung eines Erythema migrans beobachtet werden, weiterhin muss auf Zeichen einer frühen Borrelieninfektion geachtet werden [106], wie zum Beispiel Fieber, Kopfschmerzen und allgemeines Krankheitsgefühl [33,66]. Des Weiteren helfen Repellents wie Diethylmetatoluamid (DEET) oder Permethrin auf der Kleidung den Zeckenbefall für mehrere Stunden zu reduzieren [14,20,33,106]. Eine prophylaktische Antibiotikum-Gabe nach einem Zeckenstich wird nicht empfohlen [102], da die Infektionsrate nach einem Zeckenstich nur bei 1-2% liegt [14,33,58,74,90]. 16

26 Einleitung 1.3. Fazialisparese Der Nervus facialis ist der VII. Hirnnerv und enthält motorische, sensible und autonome Fasern. Sein Kerngebiet liegt am Übergang des Bulbus medullae zur Brückendeformität. Die Fasern bilden um den oberhalb und medial gelegenen Abducenskern das sog. Fazialisknie und verlassen vor dem VIII. Hirnnerv den Hirnstamm. Durch den Kleinhirnbrückenwinkel zieht der Nerv zum Meatus acusticus internus, wo er in seinem Kanal verläuft, eingebettet in die Wand der Paukenhöhle. Der Nerv gibt drei Äste ab: 1. den Nervus petrosus major für die vegetative Innervation der Tränendrüse sowie motorische Äste zum M. levator veli palatini 2. den Nervus stapedius für den gleichnamigen Muskel 3. die Chorda tympani, die die Geschmacksnerven für die vorderen zwei Drittel der Zunge und sekretorische Fasern für die Drüsen im Zungen- und Unterkieferbereich führt [53] Der Nervus facialis zieht weiter durch das Foramen stylomastoideum zur Glandula parotis, die er innerviert, und verzweigt sich dort, um die gesamte mimische Muskulatur zu innervieren [60,53]. Der N. facialis ist der am häufigsten von Schädigung betroffene Hirnnerv (Opitz, 1969) [60,83]. Man unterscheidet je nach Lokalisation der Schädigung zwei Arten, eine periphere (infranucleäre) und einer zentrale (supranucleäre) Fazialisparese. Bei der peripheren Fazialisparese kommt es ein- oder beidseitig zu einer schlaffen Lähmung aller vom N. facialis innervierten Muskeln. Eine zentrale Lähmung verursacht periorale und periorbitale Störungen der mimischen Muskulatur. Das Stirnrunzeln ist weiterhin möglich, weil der Stirnast des Nerves zentral ipsi- und kontralateral innerviert wird, und somit bei einer zentralen Lähmung die Muskeln zum Stirnrunzeln von der anderen, ungeschädigten Seite des Fazialisnerven innerviert werden [29,81]. Oft gehen leichte Schmerzen im Ohr voraus [53], die Lähmung kann aber auch ohne vorherige Symptomatik entstehen. Sie entwickelt sich innerhalb von Stunden und Tagen und führt zu Herabhängen des Mundwinkels, Schwierigkeiten beim Essen und Sprechen, mangelndem Lidschluss und bei peripherer Parese 17

27 Einleitung zusätzlich zur Unmöglichkeit des Stirnrunzelns. Je nach Lokalisation der Schädigung kann es auch zu Störungen der Tränensekretion, Hyperakusis und Geschmacksstörungen im vorderen Drittel der Zunge kommen [19]. Die Lähmung ist meist einseitig, kann aber auch doppelseitig auftreten [55,60]. Die periphere Fazialisparese tritt in der Bevölkerung bei 20-30/ Einwohner pro Jahr auf [46]. Die häufigsten Ursachen für eine Fazialisparese sind idiopathische Genese (70%) und Borreliosen, die laut Literaturangaben bei 20% bei Erwachsenen liegt [13]. Seltene Ursachen sind Traumen (8-25%), Raumforderungen, entzündliche Prozesse im Bereich des Felsenbeins, z. B. Mastoiditis, oder angeborene Fehlbildungen [19,95]. Eine Fazialisparese kann durch Störungen beim Essen und Trinken auffallen, der Mund kann nicht mehr richtig geschlossen werden, z. B. kann Flüssigkeit herauslaufen. Die Prognose ist in der Regel gut, aber eine länger als ein bis zwei Wochen anhaltende Parese, keine Bildung mehr von Tränenflüssigkeit oder Geschmacksstörungen sind prognostisch ungünstig. Der Stirnast ist früher wieder funktionstüchtig als der Mundast, so dass in der Rückbildungsphase der peripheren Form eine Verwechslung mit einer supranucleären (zentralen) Lähmung möglich ist [6]. Wegen der guten Rückbildungstendenz ist besonders bei der inkompletten Parese eine Therapie meist nicht erforderlich, allerdings ist wegen unvollständig geschützter Kornea eine prophylaktische Salbenanwendung bei unvollständigem Lidschluss nötig [6, 29] Fazialisparese bei Borreliose Die Fazialisparese ist die häufigste neurologische Manifestation der Borreliose bei Kindern [12,17]. Neurologische Manifestationen treten im Durchschnitt drei bis vier Wochen nach einem Zeckenstich auf [49]. Bei der Lyme-Borreliose findet man meist eine periphere Fazialisparese. Anamnestisch berichten 30-60% der Patienten von einem Erythema migrans [12,13,96], bei ca. 20% der Patienten mit Fazialisparese ist das Erythem noch nachweisbar [47]. Wie oben beschrieben ist die Lyme-Borreliose die häufigste serologisch nachgewiesene Ursache der akuten peripheren Fazialisparese. Im Sommer und Herbst ist jede zweite akute periphere 18

28 Einleitung Fazialisparese durch B. burgdorferi-infektion hervorgerufen [12]. Eine Fazialisparese mit meningealen Entzündungszeichen ist fast immer auf eine Lyme-Borreliose zurückzuführen, allerdings treten nur bei ein Viertel der Kinder mit Lyme-Borreliose meningeale Reizsymptome auf. Die Fazialisparese bei Borreliose ist mit antibiotischer Behandlung gut therapierbar [17]. Bild 1: Kind mit rechtsseitiger Fazialisparese bei Neuroborreliose Quelle: 19

29 Patienten und Methodik 2. Patienten und Methodik Die Diagnostik der Lyme-Borreliose gestaltet sich trotz umfangreicher Erkenntnisse über die Erreger und einer Vielzahl zur Verfügung stehender Testverfahren noch immer schwierig und benötigt einige Erfahrung auf diesem Gebiet. Derzeit wird auf Empfehlung des deutschen Nationalen Referenzzentrums für Borrelien zum Antikörpernachweis im Blut eine Stufendiagnostik durchgeführt, wobei der Elisa-Test als Screeningverfahren und der Western Blot als Bestätigungstest, v. a. bei positiven und grenzwertigen Elisa-Testergebnissen, eingesetzt wird [17,74,79,102]. Der Elisa-Test hat eine hohe Sensitivität, der Western Blot-Test eine hohe Spezifität. Bei Verdacht auf neurologische Beteiligung der Borreliose wird eine zusätzliche Liquoruntersuchung mit Messung der Zellzahl, des Eiweißgehaltes und der Antikörper im Liquor empfohlen [80,96]. In dieser Studie wird retrospektiv v. a. die gemessene Zellzahl im Liquor bei Patienten betrachtet, die in den Jahren 2000 bis 2005 mit einer Fazialisparese bei serologisch gesicherter Borreliose stationär in der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Stadt Köln behandelt wurden. Ziel der Arbeit ist es herauszufinden, ob die in der medizinischen Literatur vertretene Aussage zutrifft, dass bei einer Fazialisparese aufgrund einer Borreliose fast immer eine Pleozytose im Liquor vorkommt [7,12,13,31,39,46,50,55,80,102]. Nebenbei wird mittels weiterer Analysen auf andere Kriterien geachtet, um Zusammenhänge zu erkennen und damit möglicherweise die Diagnostik zu vereinfachen Angewandte Methode zur Datenerfassung von Kindern mit Fazialisparese bei serologisch gesicherter Borreliose Mittels Entlassungsdiagnose wurden alle stationär behandelten Kinder ermittelt, die vom 01. Januar 2000 bis zum 31. Oktober 2005 in der Kinderklinik der Stadt Köln mit Fazialisparese eingeliefert wurden und bei denen eine serologisch gesicherte Borreliose festgestellt wurde. Nach Akteneinsicht wurden die Daten in einem Erfassungsbogen zusammengetragen. 20

30 Patienten und Methodik Ziel der Erhebung war es, über einen längeren Zeitraum alle Kinder mit der Erkrankung zu erfassen und somit präzise dokumentierte Fälle zu Auswertungszwecken zu erhalten. Es stellte sich die Aufgabe, besonders auf die normale oder erhöhte Zellzahl im Liquor zu achten. Wichtig war, dass nur Patienten mit eindeutig gesicherter Borreliose in diese Auswertung einbezogen wurden, da bei Fazialisparesen anderer Ursachen häufig eine normale Zellzahl im Liquor zu finden ist und dies die Ergebnisse verfälschen könnte. Des Weiteren wurden alle klinischen und laborchemischen Parameter aus den Patientenakten erfasst und im Erfassungsbogen dokumentiert. Alle Fälle ab 1999 wurden betrachtet, da vor diesem Zeitraum die serologische Testung nicht wie in dem in Kapitel mittels Stufendiagnostik durchgeführt wurde [17,38,41,74,101,102]. Im Jahr 1999 trat jedoch kein stationärer Fall auf, so dass der als Anfangszeitpunkt für diese Auswertung gewählt wurde. Durch retrospektive Sichtung des Stationsbuches einer infektiologischen Station über ein Jahr, welches jede Neuaufnahme in dieser Zeit mit der jeweiligen Aufnahme- und Entlassungsdiagnose dokumentierte, konnten ICD-10-Nummern gewonnen werden, unter denen die Erkrankung kodiert wurde. Außerdem wurden anhand eines ICD- Schlüsselbuches weitere Kodierungsmöglichkeiten gefunden. Mit den festgestellten ICD-Nummern, die in engem und weitem Sinn zur Fazialisparese und Borreliose passen könnten, suchte ein beauftragter Statistiker der Controlling-Abteilung der Klinik in der Datenbank alle passenden Fälle in den genannten sechs Jahren heraus, so dass ca. 250 Patientennamen gefunden wurden. Anschließend erfolgte die Einsicht in die Patientenakten und die Differenzierung, ob die Fälle in die Auswertung miteinbezogen werden konnten oder nicht. Dabei war der Nachweis der positiven Serologie für B. burgdorferi bedeutsam. Als serologisch gesichert gelten Borreliosen, bei denen der Antikörpernachweis von IgM und IgG gegen B. burgdorferi im Blut, mittels Elisa und/oder Western Blot, positiv ist. Einige Patienten, bei denen die Blutwerte grenzwertige Werte lieferten, wurden ebenfalls in diese Auswertung einbezogen, da zusätzliche Auswertungsparameter, wie z. B. Liquorantikörper, eindeutig für eine Borreliose sprachen. Es wurden im Verhältnis zu dem späteren tatsächlichen Patientenkollektiv so viele Patientennamen gefunden, weil die ausgewählten ICD-Nummern möglichst allgemein gehalten waren, um keinen Fall zu 21

31 Patienten und Methodik übersehen. So wurden zum Beispiel auch ICD-Nummern genutzt, die für Arthralgien, periphere Fazialisparese (damit wurden besonders viele Fälle gefunden, doch die häufigste Ursache für eine periphere Fazialisparese ist idiopathischer Genese), oder für eine Lumbalpunktion stehen. Folgende ICD-10-Nummern und Diagnosen wurden verwendet: G 51.0 Fazialisparese, A 69.2 Lyme-Krankheit, G 97.1 sonstige Reaktion auf Spinal- und Lumbalpunktion, G 97.0 Austritt von Liquor cerebrospinalis nach Lumbalpunktion, M Arthralgie und R 83.9 Liquorpleozytose [40]. In einem standardisierten Erfassungsbogen wurden die zur Auswertung herangezogenen Daten erfasst. Ein Muster dieses Erfassungsbogens ist im Anhang beigefügt. Anschließend wurden die Daten in das Statistikprogramm SPSS eingegeben. Das Ergebnis der Dateneingabe besteht in einer Datei, in der jeder Krankheitsfall, welcher der Falldefinition entspricht, einem Datensatz zugeordnet ist. Zusätzlich wurde jedem Fall zur späteren Identifizierung eine Laufnummer zugeordnet. Die Datensätze sind einheitlich aufgebaut und enthalten neben einigen quantitativen Merkmalen, wie Geburts- und Diagnosedatum, auch qualitative Merkmale, wie Geschlecht und Seite der Parese. Daneben können die Datensätze in bestimmten Feldern frei formulierte Texte als Anmerkung zu bestimmten Merkmalen enthalten, zum Beispiel Angaben zum Zeitpunkt des Zeckenstiches und weitere auffällige Werte im Liquor Methodik zur Auswertung und statistischen Berechnung des vorhandenen Datenmaterials Um herauszufinden, wie oft eine Fazialisparese bei Borreliose tatsächlich mit einer Pleozytose einhergeht, und welche Gründe dafür vorliegen, dass eine Pleozytose zu finden ist oder nicht, kann das Gesamtkollektiv in Teilkollektive unterteilt werden. Dabei werden zwei Hauptgruppen gebildet: Patienten mit Pleozytose und Patienten ohne Pleozytose. Unter dieser Einteilung werden weitere qualitative und quantitative Parameter berücksichtigt, wie: 22

32 Patienten und Methodik - Erkrankungsmonat und -jahr: In welchem Monat und Jahr die Erkrankung des Patienten auftrat, ist anhand des Entlassungsbriefes zuzuordnen, in dem das Datum des stationären Aufenthaltes angegeben ist. - Alter: Das Alter kann aus dem im Entlassungsbrief angegebenem Geburtsdatum und Diagnosezeitpunkt berechnet werden. Prinzipiell gibt es keine Alterseinschränkung für diese Auswertung, es ist jeweils das Alter zum Erkrankungszeitpunkt in vollendeten Jahren angegeben. - Geschlecht: Ist aus den Patientenakten auf dem Erfassungsbogen anzukreuzen. - Erinnerlicher Zeckenstich: Anhand der anamnestischen Angaben in den Aufnahmebögen oder Entlassungsbriefen der Patientenakten kann erfasst werden, ob ein Zeckenstich erinnerlich ist oder nicht. - Zeckenlokalisation: Ein möglicher topographischer Zusammenhang zwischen Symptomen und Zeckenstichlokalisation kann so erkannt werden. - Zusätzliche Symptome: Es wird darauf geachtet, ob noch weitere Symptome neben der Fazialisparese aufgetreten sind. - Seite der Fazialisparese: Die Angabe wird aus den Akten durch Ankreuzen auf dem Erfassungsbogen gewonnen. - Ergebnisse aus dem Blut: Dabei wird ein Elisa-Suchtest und ein Western Blot als Bestätigungstest zur Auswertung herangezogen, wobei die Antikörper IgM und IgG getrennt angegeben sind. Die laborchemisch ermittelten Werte werden in den Erfassungsbogen eingetragen und später zur weiteren Auswertung in das SPSS -System eingegeben. - Liquorergebnisse: Im Liquor, der durch eine Lumbalpunktion gewonnen wird, werden die Ergebnisse von Zellzahl, Eiweißgehalt und den spezifischen Antikörpern IgM und IgG aus den Patientenakten gewonnen und zur weiteren Auswertung in das SPSS -System 23