Bisphosphonate beim Multiplen Myelom: Wirkung auf Knochen und Tumorzellen

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1 Myelomtage 2010 Heidelberg, Bisphosphonate beim Multiplen Myelom: Wirkung auf Knochen und Tumorzellen Hartmut Goldschmidt Sektion Multiples Myelom Medizinische Klinik V, Universität Heidelberg Nationales Centrum für Tumorerkrankungen

2 Skelettale Komplikationen Hyperkalzämie Frakturen Knochenschmerz Spinale Kompression Operationen Strahlentherapie

3 Die Relevanz von Knochenmetastasen bei verschiedenen Tumorentitäten 1-3 Mamma-Ca Multiples Myelom Prostata-Ca Bronchial-Ca Inzidenz ossärer Metastasen 65% - 70% 95% - 100% 65% - 75% 30% - 40% Prognose 5-J Überleben 20% 10% (40-70%!!) 25% <5% Medianes Überl. Klassifikation Osteolytisch, -blastisch gemischtförmig Osteolytisch Osteoblastisch Osteo-lytisch, -blastisch gemischtförmig Ätiologie : Aktivierung von Osteoklasten und Osteoblasten durch lösliche Mediatoren, welche durch Tumorzellen im Knochen freigesetzt werden 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997;80: Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT, Jr Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 6th ed. 2001:

4 Pathogenese osteolytischer Knochenmetastasen 1-4 Tumorzelle TGF-, IL Osteoklast PTHrP, Prostaglandin E Die Tumorzelle setzt Zytokine/Mediatoren frei, welche Osteoklasten anlocken und aktivieren Die Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix Lakunen entstehen Im Rahmen der Knochenresorption werden wiederum Wachstumsfaktoren frei, die die Tumorzellen zur Proliferation anregen Ein Circulus vitiosus von Tumor-progredienz und pathologischem Knochenumbau beginnt Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88:

5 Osteolysen

6 MM: Pathologische Frakturen

7 MM: GMRT (Übersicht)

8 B8 - Untersuchung von Knochensubstanzdefekten und Mikrozirkulation mittels VCT und DCE-MRT Nicht-invasive Bildgebung von Knochenläsionen bei Patienten mit Multiplem Myelom Osteolyse (CT) und Infiltration des Knochenmarks (MRT) in LWK 3. Veränderungen im Knochenmark bezüglich Diffusion und Perfusion sowie Mikrozirkulation können mittels DWI und DCE-MRT erfasst werden. Hillengass J et al, Clin Cancer Res 2007 Hillengass J et al, Clin Cancer Res 2009

9 Indikationen Bisphosphonate Osteoporose (WHO Kriterien) Therapiepflichtiges Multiples Myelom Ossäre Metastasierung solider Tumoren

10 Members of the Myeloma Review Subgroup Cochrane Hematological Malignancies Group Melissa Alsina, USA Gerard Bos, NL Friedrich Cremer, D Ben Djulbegovic, USA Axel Glasmacher, D Hartmut Goldschmidt, D Anthony John, UK Hamish Ross, UK Keith Wheatley, UK Modifiziert n. Glasmacher

11 Wirbelkörperfrakturen

12 Cochrane Review: Myelom Schlußfolgerungen Bisphosphonate reduzieren sicher Wirbelkörperfrakturen und Knochenschmerzen, sowie das Auftreten von Hyperkalzämie. Andere Knochenfrakturen werden nicht durch Bisphosphonate verhindert. Die overall mortality wird nicht durch die Gabe von Bisphosphonaten vermindert. Modifiziert n. Glasmacher

13 Mammakarzinom und Multiples Myelom: Reduktion der Skelettkomplikationen unter Zoledronat 1 Anteil der Patienten (%) mit Ereignis Alle SREs Frakturen Chirurg. Eingriffe am Knochen Zoledronat 4 mg Pamidronat 90 mg Hyperkalzämie Spinalkompression 2 3 Knochenbestrahlung 1. Gordon D, Rosen L, Coleman RE, et al. Long term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate in treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast cancer. American Society of Clinical Oncology, Chicago, USA, Abstract 188 (2003)

14 Studie 010: SREs später bei Mammakarzinom mit osteolytischen Metastasen 1 Signifikant längere Dauer bis zur ersten Skelettkomplikation (SRE) unter Zoledronat 4 mg versus Pamidronat 310 Tage 174 Tage Zoledronat 4 mg Pamidronat 90 mg p= 0, Zeit ab Therapiebeginn (Tage) 1. Rosen L, Gordon D, Dugan W, et al. Zoledronic Acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer; 100: (2004).

15 Langzeiteffekt von Bondronat auf den Knochenschmerz Mittlere Änderung im Schmerzempfinden vom Ausgangswert Plazebo Bondronat 6mg Wochen p<0.001 Body JJ, Diel IJ, Lichinitser M et al. Ann Oncol 2003; 14:1399

16 ASCO 2010: Grösste Myelom Studie: MRX IX mit fast 2000 Patienten 1960 Patienten mit fortgeschrittenem symptomatischem Multiplen Myelom: Paraprotein-Nachweis im Serum und/oder Urin Klonale Plasmazellen im Knochenmark Konsekutive Organbeeinträchtigung oder Endorganschädigung Fragestellung: 1. Wird durch Zoledronat das Gesamtüberleben und/ oder das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu einem anderen BP verlängert (als Hinweis auf einen direkten antineoplastischen Effekt)? 2. Ist Zoledronat in Bezug auf den Knochenschutz beim Multiplen Myelom dem Bisphosphonat Clodronat überlegen?

17 Studiendesign: Myelom IX Studie n=1960 Multiples Myelom symptomatisch oder nicht-sekretorisch Paraproteine in Serum/ Urin Klonale Plasmazellen im Knochenmark Organbeeinträchtigung oder Endorganschädignung R Zoledronat 4 mg monatlich + Chemotherapie Intensiv: CVAD vs. CTD, danach alle: MEL-200 ASCT Nicht-intensiv: MP vs. CTDa bis max. Ansprechen Clodronat 1600 mg per os tgl. + Chemotherapie R R +Thal Thal +Thal Intensiv: CVAD vs. CTD, danach alle: MEL-200 ASCT Thal Nicht-intensiv: MP vs. CTDa bis max. Ansprechen Endpunkte: Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben, SRE-Rate CVAD: Cyclophosphamid (500 mg p.o. Tag 1, 5 & 15), Vincristin (0,4 mg/d i.v. Tag 1-4), Doxorubicin (9 mg/m 2 /d 1-4), Dexamethason (40 mg/d p.o. Tag 1-4, 13-15, q 3 wöchentl.) CTD: Cyclophosphamid (500 mg p.o. Tag 1, 9 & 15), Thalidomid ( mg/d), Dexamethason (40 mg/d p.o. Tag 1-4, 12-15, q 3 wöchentl.) CTDa: CTD aber Thalidomid mg/d, Dexamethason 20 mg/d Tag 1-4, q 4 wk; MP: Melphalan 7 mg/m 2 & Prednisolon mg p.o. 4 Tage; Thal: Thalidomid 50 mg/d. Morgan G.J. et al. Blood. 2008;112:245. Abstract 656. Presented at: 50th ASH Meeting; Dec. 6-9, 2008; San Francisco, CA.

18 Myelom IX Studie Verbesserter Knochenschutz um zusätzlich 27% durch Zoledronat (%) Clodronat Clodronat SRE Rate (%) (%) 35,3% -24% p=0, ,0% Zoledronat Zoledronat Morgan G.J., Davies F.E., Gregory W.M. et al. Oral presentation at Annual ASCO Meeting in Chicago; #8021

19 Myelom IX Studie Zoledronat verlängert das Gesamtüberleben signifikant 100 Patienten (%) P = 0,04 ZOL CLO Δ 5,5 Monate : Jahre ZOL CLO GJ Morgan, FE Davies, WM Gregory et al. Oral presentation at Annual ASCO Meeting in Chicago; #8021

20 Zusammenfassung I Zoledronat hat in verschiedenen klinischen Studien einen antineoplastischen Effekt demonstriert Die Myelom IX-Studie belegt erstmals bei einem großen Kollektiv eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Zoledronat im fortgeschrittenem Tumorstadium (50,0 Monate ZOL vs. 44,5 Monate CLO; p=0,0118) Die nachgewiesene Verlängerung des Überlebens und der effektive Knochenschutz bei einem gut kontrollierbaren Langzeit-Sicherheitsprofil macht Zoledronat für Patienten mit fortgeschrittenem Myelom zum Therapie- Standard in Kombination zu Chemotherapien

21 Zusammenfassung II Zoledronat als modernes Bisphosphonat kann beim Multiplen Myelom den Knochen effektiv vor Frakturen und Komplikationen schützen. Zoledronat bietet über den Knochenschutz hinaus eine direkte Wirkung gegen die Tumorzellen und verlängert das Überleben. Zoledronat ist gut verträglich und in der Langzeitanwendung sicher. Aufgrund des Überlebensvorteils und der Sicherheit - bei über 3 Millionen Patienten weltweit seit 7Jahren belegt - darf Zoledronat Patienten mit fortgeschrittenem Myelom nicht vorenthalten werden. Bisphosphonate werden bis zum Erscheinen weiterer Daten die Therapie der Wahl beim fortgeschrittenen Myelom bleiben.

22 ONJ in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer Bamias et al., Journal Of Clinical Oncol., 2005

23 Patienten- Information

24 SFB/TR Initiative Reinhard Schnettler Klinik und Poliklinik für Unfallchirurgie, Labor für experimentelle Unfallchirurgie, JLU Gießen Sabine Wenisch Institut für Veterinär-Anatomie, JLU Gießen Michael Gelinsky Thomas Hanke Institut für Werkstoffwissenschaft, Max-Bergmann-Zentrum, TU Dresden Hartmut Goldschmidt Dirk Hose Med. Klinik V, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg

25 Herausforderungen und Chancen für die Materialwissenschaft Herausforderungen Veränderte Mechanik des systemisch erkrankten Knochens Wechselwirkungen zwischen Material und Zellen des systemisch erkrankten Knochens unzureichend erforscht Gegenwärtige Kenntnis der Pathophysiologie des systemisch erkrankten Knochens (v.a. bei maligene Erkrankungen) reichen für die gezielte Beeinflussung noch nicht aus Chancen im TR79 Zellbiologie im Dienst der Materialwissenschaft Moderne Labortechniken erlauben high throughput Screening-Verfahren (GEP) Osteoporotische/osteopenische Tiermodelle Neue Verfahren der Bildgebung (TOF- SIMS, dcemrt, PET, VCT, nanoct) Hypothese: Gezielte Einflussnahme auf das Remodelling des systemisch erkrankten Knochens über Materialeigenschaften ist möglich. Voraussetzung hierfür ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Materialwissenschaft, Zellbiologie und Medizin innerhalb eines Verbundprojektes.

26 Ziele des TR 79 Pathologisches Remodelling Osteoporose Pathologisches Remodelling Multiples Myelom MMC OB OC OZ OB OC OZ Steigerung der osteoblastären Aktivität Begrenzung der osteoklastären Resorption Lokale Kontrolle der Tumorpopulation Verbesserte Osseointegration Höhere Langzeitstabilität Verminderte Komplikationsrate Verbesserte Lebensqualität

27 Dankeschön!

28 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit