Thrombose und Krebs - Was tun? Mai 2016

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1 01. Mai 2016 Thrombose und Krebs - Was tun? Mai 2016 Interview mit Prof. Dr. Hanno Riess, Berlin Ein Malignom ist ein wichtiger Risikofaktor für das Auftreten einer venösen Thromboembolie: jeder venösen Thromboembolie liegt ein Tumor zugrunde. Interview mit Prof. Dr. Hanno Riess, stellvertretender Direktor der Klinik und Leiter der Internistischen Onkologie an der Charité - Universitätsmedizin Berlin, über die Zusammenhänge von Tumor und Thrombose, Prophylaxe und Therapie. Herr Prof. Riess, welche Zusammenhänge bestehen zwischen Thrombose und Krebs? Jeder venösen Thromboembolie - tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie -, die frisch diagnostiziert wird, liegt ein Tumor zugrunde. Entweder hat der Betroffene eine bekannte Krebserkrankung zum Zeitpunkt, wenn die Thrombose diagnostiziert wird, oder es existiert ein Malignom, das noch nicht erkannt wurde. Entweder wird diese Tumorerkrankung dann bei einer eingehenderen Untersuchung erkannt, oder sie wird erst in den nächsten 6-12 Monaten manifest. Auf der anderen Seite erleidet jeder Tumorpatient im Laufe seiner Tumorerkrankung eine venöse Thromboembolie. Insofern gibt es einen epidemiologischen Zusammenhang. Die Kausalität dieses Zusammenhangs besteht erstens darin, dass sowohl venöse Thromboembolien als auch Tumorerkrankungen mit fortschreitendem Alter häufiger werden und so eine gewisse Koinzidenz besteht. Zweitens lösen maligne Erkrankungen Akute-Phase-Reaktionen aus, die über Aktivierung der Komplement- und Gerinnungskaskade zu einem erhöhten Thromboserisiko beitragen. Auf die Virchow sche Trias bezogen, verändert sich durch die Akute-Phase-Reaktion die Blutzusammensetzung bei Tumorpatienten: Hohes Fibrinogen, hohe Faktor-VIII-Werte, hohe Leukozytenund Thrombozytenzahlen erhöhen die Gerinnungsneigung. Nicht selten kommt es durch Tumoren zu einer Gefäßkompression. Das Ovarialkarzinom z.b. drückt auf die Beckenvene und behindert den Venenfluss oder der Gallenwegtumor drückt auf die Pfortader und beeinträchtigt den Pfortaderfluss. Die Stase begünstigt die Entstehung einer Thrombose. Es kommt auch zu Gefäßwandschäden, wenn beispielsweise ein Tumor ein Gefäß infiltriert oder Tumor-assoziierte Zytokine das Endothel schädigen. Würden Sie bei jedem Patienten mit einer Thrombose ohne ersichtlichen Grund eine Tumorsuche starten? Grundsätzlich wird empfohlen, diesen Zusammenhang zur Kenntnis zu nehmen und bei einem Patienten mit einer frischen Thromboembolie auch an eine Tumorerkrankung zu denken.das gilt bevorzugt für die Patienten, bei denen kein anderer Grund sofort ins Auge fällt. Man wird sich z.b. bei einem Patienten, der eine Hüftprothese bekommen und trotz Thromboseprophylaxe eine tiefe Beinvenenthrombose entwickelt hat, nicht auf eine intensive Tumorsuche begeben. Doch bei Patienten mit einer venösen Thromboembolie ohne ersichtlichen Grund ( unprovoked oder idiopathisch ) sollte man dies tun. Es gibt dabei jedoch keinen Konsens darüber, wie intensiv das geschehen soll, weil es keine entsprechenden Endpunktstudien dazu gibt. Solche Endpunktstudien sind auch gar nicht durchführbar. Denn wenn ein Patient über die Zusammenhänge aufgeklärt wird, besteht er natürlich auf weiteren Untersuchungen und lässt sich nicht mehr randomisieren. Eine Studie, in der die Patienten vor der Randomisierung über die Zusammenhänge nicht aufgeklärt werden, würde von den Ethikkommissionen nicht akzeptiert. Die Kenntnis des Zusammenhangs und die Suche nach einem Tumor führen dazu, dass mehr Tumorerkrankungen frühzeitig im Umfeld der Thromboembolie-Diagnostik detektiert werden und diese zu einem größeren Anteil in einem potenziell kurativ behandelbaren Stadium sind. Doch eine Endpunktstudie, die ein verlängertes Überleben durch dieses Vorgehen belegen würde, fehlt. In der S2-Leitlinie "Venenthrombose und Lungenembolie: Diagnostik und Therapie", die seit kurzem aktualisiert im Portal der

2 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.v. (AWMF) online vorliegt, gibt es den Konsens, die alters- und geschlechtsadaptierten Empfehlungen zur Krebsvorsorge- bzw. Krebsfrüherkennungsuntersuchung zu berücksichtigen und wenn diese nicht wahrgenommen wurden, den Patienten anzuraten, dies in naher Zukunft zu tun. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein Lungenkarzinom - z.b. bei Raucheranamnese - sollte ein CT der Lunge in Betracht gezogen werden. Aber es gibt kein Standardprogramm. Ist das Thromboserisiko abhängig von der Art der Tumorerkrankung? Bei Vorliegen einer Tumorerkrankung ist das Thromboserisiko immer erhöht. Daraus folgt die Forderung, die Tumorpatienten über diesen Zusammenhang aufzuklären, damit sie sich mit Frühzeichen einer Thromboembolie vorstellen und nicht erst warten, bis das Bein dick angeschwollen ist und sie kaum noch gehen können. Das Thromboserisiko ist unterschiedlich hoch in Abhängigkeit von der Tumorentität, vom Tumorstadium und von der Art der Tumortherapie. Der Tumor mit dem höchsten Thromboserisiko ist der Bauchspeicheldrüsenkrebs gefolgt von Magen-, Bronchial-, und Kolonkarzinom. Die nicht metastasierte Erkrankung hat ein geringeres Thromboserisiko als die gleiche Erkrankung im metastasierten Stadium. In aller Regel führt die medikamentöse Tumortherapie ebenfalls zur Erhöhung des Thromboserisikos. Platin-Verbindungen beispielsweise scheinen das Risiko deutlicher anzuheben als andere Chemotherapeutika. Außerdem besteht eine Interaktion mit Risikofaktoren wie Immobilität, Allgemeinzustand, Alter oder Thrombose in der Vorgeschichte. Dies alles sollte berücksichtigt werden bei einer Thromboseprophylaxe medikamentöser Art. Gibt es einheitliche Empfehlungen für die Thromboseprophylaxe? Grundsätzlich können drei Gruppen von Patienten unterschieden werden: Erstens Patienten mit Tumorerkrankung, die operiert werden sollen. Diese sollten generell eine Thromboseprophylaxe medikamentöser Art erhalten. Dazu gibt es einen Konsens und eine belastbare Studienlage (1-4). Die Thromboseprophylaxe sollte in der Regel 7-14 Tage durchgeführt werden. Wenn es sich um eine Abdominaloperation handelt - z.b. Dickdarmtumor-, Bauchspeicheldrüsen-OP oder auch eine Nierenentfernung bei Nierenzellkarzinom - sollte diese Thromboseprophylaxe über 4-5 Wochen fortgeführt werden. Für diese Empfehlung gibt es belastbare Evidenz, auch wenn sie nicht für jede Einzeloperation geprüft ist. Die zweite Gruppe sind stationäre Tumorpatienten in der nicht operativen Medizin. Für sie ist die Evidenzlage schlechter. Es gibt zwar große Studien für stationäre Patienten, bei denen ein erhöhtes Thromboserisiko angenommen wird. In diesen Studien wurde eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe gegen Placebo getestet oder niedermolekulares gegen unfraktioniertes Heparin. Alle diese Studien zeigen, dass stationäre Patienten mit reduzierter Mobilität - das betrifft sowohl Patienten mit Lungenentzündung oder kardialen Erkrankungen als auch Tumorpatienten - von einer Thromboseprophylaxe profitieren (1, 4). Es gibt aber keine Studie, die - analog zur Chirurgie - die Thromboseprophylaxe an stationären Tumorpatienten untersucht hat. Insofern ist dort die Evidenz für die Empfehlung geringer und allgemein gehalten: "Tumorpatienten sollten, wenn sie stationär behandelt werden, eine medikamentöse Thromboseprophylaxe bekommen, solange nicht das Blutungsrisiko oder andere Kontraindikationen dem entgegen stehen." Diese Empfehlung basiert darauf, dass es sich bei 5-10% der Tumorpatienten in diesen Studien hinsichtlich des Nutzen-Risiko- Verhältnisses genauso verhält wie bei internistischen Patienten mit anderen Erkrankungen - also z.b. Zustand nach Schlaganfall, Pneumonie, Myokardinfarkt etc. Die dritte und vermutlich größte Gruppe sind die ambulanten Tumorpatienten, vor allem diejenigen, die ambulant eine Chemotherapie bekommen sollen. Hier existiert eine relativ gute Studienlage. Mehrere Studien konnten bei Patienten mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen den Nutzen einer medikamentösen Thromboembolieprophylaxe statistisch signifikant nachweisen. Die Thromboembolierate, die in der Placebogruppe in der Größenordnung von 3% in den ersten 6 Monaten lag, konnte durch eine Thromboembolieprophylaxe halbiert oder auf ein Drittel zurückgeführt werden - etwa in den Studien PROTECHT und SAVE-ONCO (5, 6). Nun handelt es sich dabei um ein Potpourri verschiedener Tumorentitäten und -stadien und nicht jeder Tumor hat dasselbe

3 Thromboembolierisiko. In Studien, die bei den singulären Tumorentitäten die Sinnhaftigkeit einer Thromboembolieprophylaxe prospektiv geprüft haben, ragt das Pankreaskarzinom heraus als die Tumorentität mit der höchsten Thromboembolierate: Innerhalb von 3 Monaten entwickelten 10% der Pankreaskarzinompatienten Thromboembolien klinischer Art. Zwei vergleichsweise große Studien (7, 8) - eine davon ist unsere Studie aus Berlin, die CONKO beweisen, dass es durch eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe gelingt, diese Rate um etwa 80% relativ zu senken. Das Interessante daran ist, dass in beiden Studien nicht die übliche Prophylaxe-Dosis eingesetzt wurde. In der FRAGEM-Studie wurde eine Therapiedosis - etwa das Vierfache einer üblichen prophylaktischen Dosis - prophylaktisch eingesetzt und in unserer CONKO-004-Studie eine halbtherapeutische Medikamentendosis. Das passt für das Pankreaskarzinom auch gut in die Studienlage. Denn in der PROTECHT-Studie, in der Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen eingeschlossen und mit prophylaktisch dosiertem niedermolekularen Heparin behandelt wurden, wurde in der kleinen Gruppe der Pankreaskarzinompatienten keine Reduktion des Thromboembolierisikos gesehen, weder signifikant noch zahlenmäßig. Für eine höhere Dosis zur Thromboembolieprophylaxe bei Pankreaskarzinompatienten spricht auch, dass eine Studie (9), in der eine rekombinant hergestellte pegylierte Hyaluronidase bei Patienten mit Pankreaskarzinom geprüft wurde, in der Phase II wegen zu vielen Thromboembolien abgebrochen werden musste. Daraufhin wurde eine Prophylaxe-Dosis von niedermolekularem Heparin eingesetzt und die Studie wieder gestartet. Die Thromboembolien wurden nicht wesentlich reduziert. Das gelang erst mit der "Berliner Dosierung", nämlich der halb-therapeutischen Medikamentendosis. Danach konnte die Studie fortgeführt werden. Die Ergebnisse dieser randomisierten Phase-II-Studie legen nahe, dass pegylierte Hyaluronidase einen Fortschritt in der Therapie des Pankreaskarzinoms bringen könnte. Aktuell läuft die Phase-III-Studie. Diese Datenlage für eine erhöhte Prophylaxedosis gibt es ausschließlich für das Pankreaskarzinom. Es gibt keine Studien für das viel häufigere Kolonkarzinom, Magenkarzinom oder Bronchialkarzinom, die die Wirksamkeit einer Thromboseprophylaxe bei diesen Patienten belegen. Entsprechend sind die Empfehlungen in den internationalen Leitlinien zu einer primären Thromboseprophylaxe von ambulanten Patienten nicht sehr konkret. Es heißt lediglich, dass eine Thromboseprophylaxe in Betracht gezogen werden sollte, besonders wenn zusätzliche Risikofaktoren vorhanden sind, ohne dass diese konkretisiert werden. In einzelnen nationalen Leitlinien werden das Pankreaskarzinom und das Bronchialkarzinom explizit erwähnt in dem Sinne, dass es bei diesen Tumoren sehr sinnvoll erscheint, eine Thromboseprophylaxe durchzuführen. Wie werden diese Empfehlungen in der Praxis umgesetzt? Eine Thromboseprophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten ist nicht regelhaft etabliert. Wir haben im letzten Jahr eine Umfrage zur Versorgungswirklichkeit venöser Thromboembolien und Tumorerkrankungen bei Phlebologen und Hämatologen durchgeführt. Die Frage nach einer Thromboseprophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten ohne manifeste Thrombose ergab, dass viele Kollegen eine Thromboseprophylaxe in Betracht ziehen, und bevorzugt bei Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Thalidomid oder Lenalidomid und Dexamethason behandelt werden, auch durchführen. Es stellte sich auch heraus, dass eine Thromboseprophylaxe bei Patienten mit Pankreaskarzinom in Erwägung gezogen wird, darüber jedoch individuell entschieden wird - die Kriterien für diese Entscheidung ergaben sich aus den Antworten nicht. Laufende Studien prüfen die Entscheidungskriterien und versuchen Tumorpatienten gemäß ihres Thromboembolierisikos mit Hilfe von Score-Systemen zu klassifizieren. In den USA gibt es den sog. Khorana-Score (10), der nur Parameter erfasst, die vor Einleitung einer Chemotherapie vorhanden sind. Tumorentitäten wie Magenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs erhalten im Khorana-Score 2 Punkte. Hodenteratom, abdominelle und gynäkologische Tumoren oder das Lungenkarzinom haben ein niedrigeres Thromboserisiko, und es wird jeweils 1 Punkt vergeben. Wenn vor Therapie Leukozytose oder Thrombozytose vorhanden sind, ein Patient anämisch ist oder Erythropoetin-Analoga bekommt, gibt das ebenfalls 1 Punkt. Auch adipöse Patienten erhalten 1 Punkt. Dieser Khorana-Score ist Grundlage für eine prospektive Studie in den USA, in der Patienten zur Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin oder keiner Prophylaxe randomisiert werden. Auch Studienkonzepte mit den neuen oralen, sog. nicht-vitamin-k-antagonistischen Antikoagulanzien (NOAK)prüfen die Thromboseprophylaxe bei Tumorerkrankungen nach vorhergehender Risikoevaluation. Was ist der aktuelle therapeutische Standard der venösen Thromboembolie bei Tumorpatienten?

4 Standard bei Tumorpatienten ist die Antikoagulation mit einem niedermolekularen Heparin (NMH)für initial 3-6 Monate. Im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin (UFH) reduziert NMH das Rezidiv-, Blutungs- und Mortalitätsrisiko (11, 12). Die CLOT-Studie hatte schon vor über 10 Jahren zeigen können, dass das NMH Dalteparin einer oralen Antikoagulation mit einem Vitamin-K- Antagonisten (VKA) bei Thrombosepatienten mit maligner Grunderkrankung überlegen ist (13). Die aktuelle CATCH-Studie, die auf dem ASH 2014 vorgestellt wurde, kommt zu einem ähnlichen Ergebnis und bestätigt, dass eine längerfristige Therapie mit einem NMH allein besser ist als mit einem NMH gefolgt von einem VKA (14). Die CATCH-Studie hat praktisch das gleiche Design wie die CLOT-Studie und wurde etwa ein Jahrzehnt später mit einem anderen NMH - Tinzaparin - durchgeführt. Neu sind die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), die einfach zu handhaben sind. Ein Einsatz anstelle von NMH bzw. von NMH gefolgt von VKA ist denkbar. Subgruppenanalysen großer Therapiestudien zeigen für die DOAK bei Tumorpatienten eine vergleichbare Wirkung und Sicherheit wie eine Kombination von NMH und VKA (15-17). Allerdings liegen noch keine Vergleichsstudien gegenüber der empfohlenen Standardtherapie mit NMH vor. Die DOAK werden auch bei Tumorpatienten prospektiv geprüft werden. Existieren Beobachtungsstudien dazu, wie Thrombosen bei Tumorpatienten behandelt werden? Wir führen in Berlin eine prospektive Untersuchung an der Charité und am Vivantes-Klinikum durch, wobei wir Patienten mit Thrombosen und Tumorerkrankung identifizieren und ein Viertel- und halbes Jahr nachverfolgen wollen. Diese Untersuchung gilt für Tumorpatienten, die eine neue symptomatische oder inzidentelle Thromboembolie haben, also für 2 Kennzeichen - Tumor und Thrombose. Es handelt sich um keine Interventions-, sondern um eine Beobachtungsstudie. Ich glaube, das ist die einzige große prospektive Untersuchung in Deutschland dieser Art. Wir rekrutieren sehr gut in diese Studie. Ich gehe davon aus, dass wir im Herbst 2016 die ersten Daten haben werden. Wie ist das Vorgehen bei Thrombosen, die zufällig entdeckt werden und klinisch gar keine Symptome verursachen? Aus dem Umfeld der Unfallchirurgie und Orthopädie ist bekannt, dass Patienten - obwohl sie eine Thromboseprophylaxe mit Antikoagulantien regelhaft bekommen - bei einer Nachuntersuchung mit Ultraschall nach 6 Wochen z.t. asymptomatische Thrombosen haben, die keine Beschwerden verursachen. Diese sind etwa eineinhalb mal so häufig wie die symptomatischen. Solche asymptomatischen Thrombosen würde man in der Regel bei den Tumorpatienten gar nicht diagnostizieren. Doch es gibt zwei Gruppen, die man immer wieder diagnostiziert - die Pfortaderthrombosen in den Staging-CTs insbesondere bei Patienten mit Tumoren im Oberbauchbereich und die Beckenvenenthrombosen in den Staging-CTs beim Zervix-, Ovarial- oder auch beim Rektumkarzinom und natürlich auch bei Patienten mit Lymphomen. Am häufigsten sind sicher die nicht-klinischen Lungenembolien, die beim CT der Lunge diagnostiziert werden. Man sieht immer wieder segmentale, subsegmentale aber auch zentrale Lungenembolien, für die es auch auf Nachfragen kein klinisches Korrelat gibt. Die Empfehlung, auch ohne prospektive Evidenz, ist eindeutig: Asymptomatische Thrombosen sollen antikoaguliert und so behandelt werden wie eine symptomatische Thromboembolie. Bei Patienten mit subsegmentalen, also kleinen Lungenembolien in der Peripherie, wird in Studien prospektiv randomisiert Antikoagulation gegen Beobachtung geprüft. Unterscheiden sich die therapeutische Dosis des Antikoagulans oder die Dauer der Antikoagulation bei Tumorpatienten mit Thrombose und bei Thrombosepatienten ohne maligne Erkrankung? Bezüglich unterschiedlicher Dosierung von NMH bei unterschiedlichen Tumorentitäten gibt es keine Daten. Allerdings zeigt sich im klinischen Alltag, dass auch bei leitliniengemäßer Therapie mit NMH unter Antikoagulation Rezidivthrombosen bzw. progrediente Thrombosen immer wieder zu beobachten sind. In dieser Situation wird auf dünner Datenlage eine Dosissteigerung des NMH um 20% empfohlen. Jenseits der initialen Antikoagulationsdauer nach akuter venöser Thromboembolie bei Tumorpatienten von 3-6 Monaten bleibt meist ein erhöhtes VTE-Risiko aufgrund einer fortbestehenden Tumorerkrankung, so dass eine prolongierte Fortführung der Antikoagulation unter Berücksichtigung der individuellen Patientensituation - insbesondere natürlich des Blutungsrisikos - empfohlen wird. Da für diesen Zeitbereich jenseits des 6. Monats keine Studien existieren, welche die relative Wirksamkeit oder Sicherheit unterschiedlicher Antikoagulantien geprüft haben, kann anstelle von NMH auch ein VKA (INR-

5 Zielbereich 2,0-3,0) oder ein DOAK eingesetzt werden. Vielen Dank für das Gespräch! Prof. Dr. Hanno Riess, Charité - Universitätsmedizin Berlin Literatur: (1) Francis CW. J Clin Oncol 2009;27: (2) Haas S et al. Thromb Haemost 2005; 94: (3) Kakkar AK. J Clin Oncol 2009;27: (4) AWMF S3-Leitlinie. (5) Agnelli G et al. Lancet Oncol 2009;10: (6) Agnelli G et al. N Engl J Med 2012;366: (7) Pelzer U et al. J Clin Oncol 2015;33: (8) Maraveyas A et al. Eur J Cancer 2012; 48: (9) Hingorani S et al. J Clin Oncol, 2015 (suppl 33; abstr 4006). (10) Khorana AA et al. Blood 2008;111: (11) Akl EA et al. Cancer 2008;113: (12) Akl EA et al. Cochrane Database. Syst. Rev. 2014;6:CD (13) Lee AY et al. N Engl J Med 2003; 349: (14) Lee AY et al. Blood 2014;142(21):9-12. (15) van der Hulle T et al. J Thromb Haemost 2014b;12: (16) Wharin C et al. Blood 2014;28:1-8. (17) Larsen TB et al. PLoS One 2014;9:e