Prädiktion der Operabilität und des Outcomes von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mittels der integrierten [ 18 F] FDG-PET/CT

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1 Universitätsklinikum Ulm Aus der Klinik für Nuklearmedizin Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Sven N. Reske Prädiktion der Operabilität und des Outcomes von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mittels der integrierten [ 18 F] FDG-PET/CT Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Hasema Lesevic geboren in Ravensburg 2008

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. med. Klaus-Michael Debatin 1. Berichterstatter: PD Dr. med. Andreas K. Buck 2. Berichterstatter: PD Dr. med. Gisela Bischoff Tag der Promotion:

3 Meinen Eltern in Liebe gewidmet

4 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Seite Abkürzungsverzeichnis... III 1. Einleitung H1.1 Das Lungenkarzinom H1.2 Konventionelle diagnostische Vorgehensweise H1.3 Das Staging und Konsequenzen für die Therapie H1.4 Der Einsatz der Positronen-Emissionstomographie zum Staging des NSCLCs H1.5 Die integrierte [ 18 F] FDG-PET/CT, eine Fusion der morphologischen und stoffwechselbasierten diagnostischen Bildgebung H1.6 Problemstellung Material und Methoden... 7H9 8H2.1 Studiendesign H2.2 Patientenkollektiv H2.3 Aufbau und Funktion des PET/CT-Scanners H2.4 Positronen-Emissionstomographie H2.5 Computertomographie H2.6 Untersuchungsablauf H2.7 Mögliche Nebenwirkungen und Risiken H2.8 Auswertung der Untersuchungsdaten H2.9 Auswertung der Überlebensdaten H2.10 Statistische Auswertung Ergebnisse H3.1 Histologische Befunde H3.2 Differenzierung benigner und maligner Lungenrundherde H3.3 Stadieneinteilung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms H3.3.1 Beurteilung des Primärtumors (T-Staging) H3.3.2 Beurteilung des Lymphknotenstadiums (N-Staging) H3.3.3 Detektion von Fernmetastasen (M-Staging) H3.4 Überlebenszeitanalyse I

5 Inhaltsverzeichnis 26H3.5 Prädiktion des Überlebens durch die Einzelverfahren CT, PET und PET/CT H3.5.1 Darstellung der Überlebenskurven unterteilt nach UICC-Stadien H3.5.2 Darstellung der Überlebenskurven mit Berücksichtigung der jeweiligen individuellen Therapieintention (kurativ versus palliativ) H3.6 Fallbeispiele H3.6.1 Fallbeispiel: Benigne Läsion (Patient Nr. 85) H3.6.2 Fallbeispiel: Beurteilung des Primärtumors (Patient Nr. 65) H3.6.3 Fallbeispiel: Beurteilung des TNM-Stadiums (Patient Nr. 227) H3.6.4 Fallbeispiel: Beurteilung des TNM-Stadiums (Patient Nr. 252) Diskussion H4.1 Dignitätsbeurteilung unklarer pulmonaler Raumforderungen H4.2 Die Stadieneinteilung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms H4.2.1 Beurteilung des Primärtumors beim NSCLC (T-Staging) H4.2.2 Beurteilung des Lymphknotenbefalls beim NSCLC (N-Staging) H4.2.3 Beurteilung von Fernmetastasen beim NSCLC (M-Staging) H4.3 Die Überlebenszeitanalyse Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang Danksagung II

6 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Abb. = Abbildungen bzw. = beziehungsweise BOOP = Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie ca. = circa CCCU = Comprehensive Cancer Center Ulm, integratives Tumorzentrum des Universitätsklinikum und der Medizinischen Fakultät cm = Zentimeter COPD = chronisch obstruktive Lungenerkankung (engl.: chronic obstructive pulmonary disease) CREDOS 2 = Cancer Retrieval Evaluation & Documentation System 2, ein Programm zur Dokumentation für Tumorerkrankungen CT = Computertomographie ctnm = TNM-Klassifikation auf der Basis klinischer Befunderhebung d = Tage dl = Deziliter d. h. = das heißt = Euro engl. = englisch et al. = und andere (lat.: et alteri) F = Fluor FDG = 2 -[ 18 F]-Fluor-2 -Desoxy-D-Glukose, ein mit einem radioaktiventracer markiertes Glukose-Analogon ff = folgende franz. = französisch i. v. = intravenös IS-H = IS steht für SAP-Branchenlösung (engl.: Industry Solution) und H für Healthcare (engl.: Gesundheitsvorsorge), es handelt sich um ein Krankenhaus-Informationssystem, das u. a. Patientenmanagement und Abrechnungen beinhaltet III

7 Abkürzungsverzeichnis IS-H*MED = Programmmodul der Firmen GSD-Siemens und T-Systems, das im Gesundheitssektor eingesetzt wird, in den Kliniken als spezialisierte Abteilungsinformationssysteme; Einsatz u. a. in der medizinischen Dokumentation kg = Kilogramm KI = Konfidenzintervall KM = Kontrastmittel kv = Kilovolt lat. = lateinisch Lk = Lymphknoten ma = Milliampere MBq = Megabecquerel mg = Milligramm Mio. = Millionen ml = Milliliter mm = Millimeter MRT = Magnetresonanztomographie msv = Millisievert n = Anzahl der betroffenen Patienten npv = negativer Vorhersagewert Nr. = Nummer NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (engl.: non-small cell lung cancer) o. g. = oben genannt p = Signifikanzniveau Pat. = Patienten PET = Positronen-Emissions-Tomographie PET/CT = Hardwarefusionierung der Positronenemissions- und Computertomographie in einem Scanner ppv = positiver Vorhersagewert ptnm = TNM-Klasssifikation nach Befunderhebung durch den Pathologen s = Sekunde s. = siehe SAP R/3 = Software-Unternehmens-Informationssystem SCLC = kleinzelliges Lungenkarzinom (engl.: small cell lung cancer) IV

8 Abkürzungsverzeichnis Sens. = Sensitivität SHS = Siemens Health Service, Stuttgart Spez. = Spezifität SUV = engl.: standardized uptake value, ein semi-quantitativer Wert zur Beurteilung der FDG-Aufnahme Tab. = Tabelle Tis = Tumor in situ TNM = Tumor, Node, Metastasis; internationales Klassifizierungssystem für maligne Tumore Tc-99m = Technetium 99 m, ein metastabiles Isotop als Tracer eingesetzt Treff. = Treffsicherheit WHO = Weltgesundheitsorganisation (engl.: World Health Organization) u. a. = unter anderem UICC = internationale Union gegen Krebs (franz.: Union Internationale Contre le Cancer) usw. = und so weiter v. a. = vor allem vs. = versus z. B. = zum Beispiel ZIK = Zentrum für Information und Kommunikation, Ulm z. T. = zum Teil V

9 Einleitung 1. Einleitung 1.1 Das Lungenkarzinom Das Lungenkarzinom zählt weltweit zu den häufigsten malignen Tumoren und ist die häufigste Ursache an Krebs bedingten Todesfällen in der westlichen Welt, sowohl bei Männern als auch bei Frauen [60]. Weltweit werden jährlich 1,3 Mio. Neuerkrankungen verzeichnet, die Tendenz ist steigend [60]. Die Inzidenz beträgt etwa 40/ pro Jahr. Trotz weitreichender Bemühungen in der Weiterentwicklung von Diagnostik und Therapieverfahren, stieg für Patienten mit Lungenkarzinom die 5-Jahres-Überlebensrate in den letzten 25 Jahren nur um wenige Prozent und liegt derzeit bei ca. 13%. Der Häufigkeitsgipfel des Erkrankungsalters liegt zwischen dem 55. und 60. Lebensjahr. Das inhalative Rauchen ist hierbei mit 85% die Hauptursache des Lungenkarzinoms. Dabei ist erwiesen, dass das Karzinomrisiko mit der Zahl der gerauchten Zigaretten positiv korreliert. Im Jahr 2002 erklärte die Weltgesundheitsorganisation (engl.: World Health Organization, WHO), dass zusätzlich auch das Passivrauchen karzinogen auf den Menschen wirkt. Besorgnis erregend ist weiterhin die Tatsache, dass die Inzidenz des Lungenkarzinoms bei Frauen in den letzten Jahren kontinuierlich steigt. Im Gegensatz dazu ist diese Form der Neoplasie bei Männern in der letzten Dekade leicht gesunken [60]. Bei Männern macht das Lungenkarzinom 22% aller Karzinome aus, bei Frauen hat das Lungenkarzinom mittlerweile das Mammakarzinom überholt und macht derzeit 25% der gesamten Krebsmortalitäten bei Frauen aus. Neben dem Rauchen gelten als berufsbedingte Kanzerogene - oder als weitere ursächliche Faktoren - natürlich vorkommendes Radon, Asbeststaub, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Arsen und Schwermetalle wie z. B. Nickel und Chrom [73]. Histologisch handelt es sich beim Lungenkarzinom in den meisten Fällen um einen malignen epithelialen Tumor, der sich aus pluripotenten Vorläuferzellen entwickelt und im Allgemeinen vom Bronchialsystem ausgeht. Das Lungenkarzinom präsentiert sich dabei klinisch, morphologisch und molekulargenetisch als eine heterogene Tumorgruppe. Die Einteilung der WHO umfasst hierbei das Plattenepithelkarzinom, das Adenokarzinom, das großzellige und das kleinzellige Karzinom, das Karzinoid sowie das Bronchialdrüsenkarzinom. Die wichtigste histopathologische Klassifikation für die tägliche klinische Arbeit ist die Unterscheidung (auf lichtmikroskopischen Kriterien basierend) zwischen nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (engl.: non-small cell lung cancer, NSCLC; 1

10 Einleitung bei fast 80% aller Patienten und 18% aller Karzinomen) und dem kleinzelligen Lungenkarzinom (engl.: small cell lung cancer, SCLC; verantwortlich für etwa 20% der Fälle). Unter nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) werden alle Lungenkarzinome zusammengefasst, die keine kleinzelligen Anteile enthalten und nicht typischen Karzinoiden entsprechen [12]. Diese zwei Kategorien der malignen epithelialen Tumoren repräsentieren demnach die meisten Patienten, wohingegen benigne, andere epitheliale oder nicht-epitheliale Tumoren wesentlich seltener sind. Des Weitern besteht zwischen den histologisch definierten Tumortypen sowie dem Tumorstadium und der Prognose eine enge Korrelation: Das NSCLC proliferiert langsamer und metastasiert später als andere Lungentumore [14, 38]. Die sozialmedizinischen Gesamtkosten, die jährlich durch Lungenkrebs entstehen, werden mit steigender Tendenz auf ca. 2,3 Milliarden geschätzt. Bei der Behandlung des NSCLCs bietet allein die kurative Resektion potentielle Heilungschancen, allerdings nur bei ca. 15% - 30 % der Erkrankten (je nach Patientenauswahl und Stadium der Erkrankung) [11]. Bei ca. 70 % der Patienten mit NSCLC besteht schon zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Tumorstadium mit lokaler Inoperabilität, eine fortgeschrittene Lymphknoten- (N3-Situation) oder hämatogene Fernmetastasierung [11] oder eine Operation ist aus allgemeinmedizinischen Gründen nicht mehr zumutbar. Trotz der Fortschritte in der Therapie, vor allem durch die multimodalen Therapieformen, bleibt die Todesrate hoch. Dieser Umstand ist besonders darauf zurückzuführen, dass die Diagnosestellung erst in fortgeschrittenen Stadien erfolgt; die frühzeitige Diagnose ist somit mehr als wünschenswert [45, 118]. Für die Wahl eines kurativen oder palliativen Therapiekonzeptes kommt somit dem präoperativen Staging eine entscheidende Bedeutung zu [117]. 1.2 Konventionelle diagnostische Vorgehensweise Für gewöhnlich beinhaltet der diagnostische Algorithmus die Anamnese, die klinische Untersuchung und die Laboruntersuchung. Daneben werden auch bildgebende Verfahren durchgeführt, wie eine Röntgenaufnahme der Lunge in zwei Ebenen und eventuell eine Computertomographie des Thorax, sowie eine Sputumzytologie und Bronchoskopie mit morphologischer Diagnosesicherung. Im Einzelfall kommt es gegebenenfalls zu einer Durchleuchtung und Tomographie sowie zu einer transthorakalen Punktion. Des Weiteren sollte eine diagnostische Thorakoskopie angewandt werden, wenn die Tumordiagnose 2

11 Einleitung durch weniger invasive Verfahren nicht zu stellen ist. Diese Maßnahmen dienen lediglich der Tumordiagnose. Für zusätzliche Informationen zum Tumorstadium und zur funktionellen Kapazität des Patienten werden weitere diagnostische Maßnahmen durchgeführt. Das Vorhandensein von Fernmetastasen wird routinegemäß durch eine CT des Abdomens oder durch eine Ultraschalluntersuchung, durch eine Skelettszinitgraphie, eine Magnetresonanztomographie und in Einzelfällen durch eine Schädel-CT erbracht. 1.3 Das Staging und Konsequenzen für die Therapie Die akkurate Stadieneinteilung ist unabdingbar, um eine Prognoseerwartung zu erstellen [14, 90, 139] und um die bestmögliche kombinierte Therapiestrategie (Chirurgie, Strahlentherapie und/oder Chemotherapie) festzulegen, um so das Überleben zu verbessern [96]. Die aktuellste Revision des Tumor-Node-Metastasis- (TNM) Systems für das Lungenkarzinom ist in Tab. 1 in gekürzter Form dargestellt [38, 111, 152]. Der T-Faktor beschreibt den Primärtumor, der von T1 (kleiner als 3 cm und vollkommen von Lungenparenchym umgeben) bis T4 (Invasion von Organen, wie z.b. Mediastinum, Aorta, usw.) variiert. Der N-Faktor beschreibt den Befall der lokoregionalen Lymphknoten folgender Maßen: entweder kein Befall (N0), nur ein intrapulmonaler oder hilärer Lymphknoten befallen (N1), ipsilaterale mediastinale Lymphknoten befallen (N2), oder kontralateraler mediastinaler oder supraklavikulärer Befall (N3). Der M-Faktor steht für das Fehlen (M0) oder das Vorhandensein (M1) von Metastasen. Die Patienten werden im Anschluss in Gruppen eingeteilt, mit mehr oder weniger homogener Prognose [UICC, Tab. 2; 38, 111, 152]. Für die praktische klinische Betrachtung werden Patienten mit dem Stadium I und II häufig als Frühstadien betrachtet, bei denen die Standardtherapie für gewöhnlich vorzugsweise eine Resektion oder radikale Strahlentherapie im Fall einer unzureichenden kardiopulmonalen Funktion beinhaltet. Patienten im Stadium III haben eine lokal fortgeschrittene Erkrankung, entweder IIIA (N2: nur Befall der ipsilateralen mediastinalen Lk) oder IIIB (N3: Befall der kontralateralen oder supraklavikulären Lk). Die beste Aussicht auf Remission oder manchmal auch Heilung, kann man erreichen, in dem man eine kombinierte lokale und systhemische Therapie anwendet. In Nordamerika ist das in den meisten Fällen eine simultane Chemotherapie [63], während in Europa den Patienten zunächst eine 3

12 Einleitung Chemotherapie mit nachfolgendem Versuch einer kompletten Resektion angeboten wird [103, 135]. Patienten im Stadium IV haben eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung und werden nicht mehr als heilbar betrachtet, sondern lediglich palliativ therapiert. Dabei kann die Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens [55, 100, 104, 112], dem subjektivem Empfinden [138] oder einer Verbesserung der Lebensqualität führen [2, 93, 100]. Tabelle 1: Stadieneinteilung des NSCLC anhand des TNM-Systems [111] (NSCLC = nichtkleinzelliges Lungenkarzinom; TNM = Tumor, Node, Metastasis, internationales Klassifizierungssystem für maligne Tumore) T T1 T2 T3 T4 Primärtumor maximaler Durchmesser 30 mm maximaler Durchmesser > 30 mm Infiltration von Brustwand, Zwerchfell, Perikard, mediastinale Pleura oder Hauptbronchus (< 20 mm entfernt von der Karina) Infiltration von Mediastinum, Herz, große Gefäße, Karina, Trachea, Ösophagus, maligner Pleuraerguß, distante Tumorabsiedlung im selben Lungenlappen N N1 N2 N3 M M0 M1 Lymphknotenmetastasen Ipsilaterale/peribronchiale bzw. hiläre Lymphknoten Ipsilaterale mediastinale und subkarinale Lymphknoten Kontralaterale mediastinale oder hiläre Lymphknoten, Skalenusoder supraklavikuläre Lymphknoten (ipsi- oder kontralateral) Fernmetastasen nicht vorhanden Fernmetastasen (ossär, zerebral, hepatisch, Nebenniere, usw.), einschließlich pulmonale Metastasen (Tumorabsiedlungen in einem anderen Lungenlappen) 4

13 Einleitung Tabelle 2: Stadieneinteilung des NSCLC nach UICC 2002 [111] (NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer; Tis = Tumor in situ) okkultes Karzinom Tx N0 M0 Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium IA T1 N0 M0 Stadium IB T2 N0 M0 Stadium IIA T1 N1 M0 Stadium IIB T2 N1 M0 Stadium IIIA T3 T1 T2 T3 N0 N2 N2 N1 oder N2 M0 M0 M0 M0 Stadium IIIB jedes T N3 M0 T4 jedes N M0 Stadium IV jedes T jedes N M1 1.4 Der Einsatz der Positronen-Emissionstomographie im Staging des NSCLCs Mit der Computertomographie steht eine in vielen Studien bisher gut untersuchte nichtinvasive Untersuchungsmethode zur Verfügung, sowohl für die Primärdiagnostik als auch für die Therapieverlaufskontrolle. Sowohl die Tumorausdehnung als auch die Infiltration von benachbarten Strukturen durch das Tumorgewebe kann mittels der CT genau angegeben werden [10]. Die Sensitivität und die Spezifität der Computertomographie zum Staging mediastinaler Lymphknoten sind jedoch eingeschränkt, da es sich hierbei lediglich um ein rein bildgebendes Verfahren handelt und somit nur eine Lymphknotenvergrößerung als Malignitätskriterium herangezogen werden kann [18, 28]. Des Weiteren haben Untersuchungen gezeigt, dass tumorverdächtige vergrößerte Lymphknoten auch entzündlicher Genese sein können oder andererseits kleine Lymphknoten durchaus Tumorzellen beinhalten können [121]. Somit sollte zur Beurteilung der Resektabilität des Primärtumors und des mediastinalen Lymphknotenbefalls aufgrund der reduzierten Sensitivität und Spezifität der CT in Bezug auf das nodale Staging, eine diagnostische Mediastinoskopie mit einer Biopsie mediastinaler Lymphknoten erfolgen. Bei der Mediastinoskopie handelt es sich jedoch um ein invasives Verfahren, das unter Vollnarkose durchgeführt wird, und somit gewisse Risiken birgt. Mit der Positronen-Emissionstomographie (PET) und dem Glukose-Analogon 2`-[ 18 F]- Fluor-2`-Desoxy-D-Glukose (FDG) steht für die Diagnostik des Lungenkarzinoms ein nicht-invasives nuklearmedizinisches Verfahren zur Verfügung. Es unterscheidet sich 5

14 Einleitung durch die stoffwechselbasierte Bildgebung von den anderen diagnostischen Verfahren [121] und es beeinflusst das Management von Patienten mit Lungenkarzinom entscheidend. Die Grundlage für die PET mit dem Radiotracer FDG ist die deutlich gesteigerte Glykolyserate von Tumorzellen im Vergleich zu normalen Zellen. Dabei kann die Stoffwechselrate quantitativ erfasst und bildlich dargestellt werden. Da der Glukosemetabolismus mit einer gesteigerten Glukoseaufnahme jedoch kein spezifisches Malignitätskriterium ist, sondern auch bei entzündlichen Prozessen wie Pneumonie, Abszessen, Aspergillose, Sarkoidose, Tuberkulose, Histoplasmose oder Wegenersche Granulomatose auftreten kann, zeigt die PET in diesen Bereichen Schwächen [9, 114]. Jedoch hat sich die PET als wesentlich sensitiver und spezifischer in der Erkennung und Charakterisierung von Metastasen und mediastinalen Lymphknoten erwiesen [18, 28, 40, 41, 85, 97]. Bei bis zu 15% aller Patienten mit primär operablem Lungenkarzinom identifizierte PET zuvor unbekannte Fernmetastasen [6, 16, 97, 132, 134, 136, 142, 155]. Diese lassen sich etwa in cervikalen Lymphknoten, in parenchymatösen Organen (z. B.: Leber, Nebennieren) und im Skelettsystem nachweisen. Die Fernmetastasen wären mit konventionellen Verfahren übersehen worden oder sie befanden sich in klinisch schwer zugänglichen Bereichen. Dadurch zeigt sich, dass die PET als vervollständigendes Mittel zur CT in der NSCLC- Diagnostik und dem NSCLC-Staging nützlich ist. Sie wird nun auch vermehrt für diese Indikationen in vielen westlichen Ländern eingesetzt [94]. Deshalb hat der Gemeinsame Bundesausschuss auf seiner Sitzung vom den Nutzen der FDG-PET für das Management des Lungenkarzinoms bewertet und als Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung im Rahmen eines stationären Aufenthaltes in Deutschland anerkannt [34]. Als zweckmäßig und wirtschaftlich erachtet wurde hierbei insbesondere der Einsatz der FDG-PET zur Bestimmung des initialen Tumorstadiums beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (Staging), zum Nachweis von Rezidiven und zur Charakterisierung von Lungenrundherden. 6

15 Einleitung 1.5 Die integrierte [ 18 F] FDG-PET/CT, eine Fusion der morphologischen und stoffwechselbasierten diagnostischen Bildgebung Bereits in zahlreichen Studien wurde eine weitere Verbesserung der präoperativen Diagnostik des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms durch eine Koregistrierung von kontrastmittelverstärkter Spiral-CT und FDG-PET nachgewiesen [3, 17, 24, 36, 42, 66, 76, 97, 113]. Einerseits weil die präzise anatomische Bildgebung durch die kontrastmittelverstärkte Spiral-CT pathologische Strukturen mit hoher Genauigkeit darstellt und somit die reduzierte Ortsauflösung der FDG-PET ausgleicht. Andererseits erlaubt die molekulare Bildgebung durch FDG-PET eine im Vergleich zur konventionellen Diagnostik deutlich verbesserte Gewebedifferenzierung mit Darstellung tumorbefallener Gewebe durch gesteigerte Stoffwechselaktivität. Zusätzlich können, neben der intrinsischen Bildfusion, der in einer kombinierten PET/CT-Untersuchung aufgenommenen CT- und PET-Datensätze, die CT-Transmissionsbilder auch zur Schwächungs- und Streukorrektur der Emissionsdaten verwendet werden [70]. Durch die Hybrid-PET/CT Scanner-Messung wird die anatomische Zuordnung stoffwechselaktiver Strukturen eindeutig möglich, die Bildqualität durch verbesserte Absorptionskorrektur der PET-Bilder erheblich verbessert und die Untersuchungszeit der PET halbiert. Des Weiteren ist die Untersuchung aller relevanten Organe innerhalb von 30 Minuten in einem Untersuchungsgang mittels integrierter PET/CT möglich. Die simultane Anfertigung von Fusions-Bildern der PET/CT-Untersuchung verkürzt die Untersuchungszeit, erspart dem Patienten den Zeitaufwand eines zweimaligen Arztbesuches und liefert Nuklearmedizinern und Radiologen sowohl ein anatomischmorphologisches als auch stoffwechselbasiertes Bild und erweitert somit den diagnostischen Rahmen. 1.6 Problemstellung Die fusionierte PET/CT soll neben der diagnostischen Aussagekraft auch die Stratifizierung in kurative und palliative Therapiekonzepte bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom präzisieren. Außerdem können durch dieses neue Untersuchungsverfahren wichtige gesundheitsökonomische Ziele erreicht werden, vor allem durch die Straffung und Verkürzung der präoperativen Diagnostik. In zahlreichen Studien ist bereits auf die Vorteile der integrierten [ 18 F] FDG-PET/CT- Bildgebung eingegangen worden, insbesondere in der Diagnostik des NSCLCs. 7

16 Einleitung Im Rahmen dieser Studie wird evaluiert, welchen diagnostischen Zugewinn die fusionierte FDG-PET/CT-Bildgebung zur Dignitätsbeurteilung unklarer pulmonaler Raumforderungen liefert. Dies wird in Vergleich zu den bereits etablierten Einzelverfahren der Computertomographie und der Positronen-Emissionstomographie gesetzt. Außerdem soll die diagnostische Aussagekraft der fusionierten PET/CT im Vergleich zur CT alleine und PET alleine bei dem präoperativen Staging von erstmalig an NSCLC erkrankten Patienten evaluiert werden. Insbesondere ist das Ziel dieser Studie die verbesserte Risikostratifizierung mittels der integrierten PET/CT bei Patienten mit Erstdiagnose eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms zu untersuchen. Dabei soll das Outcome beim Primärstaging von NSCLC-Patienten durch die PET/CT, und damit auch die Prädiktion der Operabilität, vergleichend zu den bisher in der Klinik verwendeten und etablierten Einzelverfahren CT und PET evaluiert werden. 8

17 Material und Methoden 2. Material und Methoden 2.1 Studiendesign Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine offene prospektive, nicht-randomisierte Interventionsstudie. An der Studie haben insgesamt 267 Patienten teilgenommen, bei denen unklare Lungenrundherde diagnostiziert wurden oder ein klinisch begründeter Verdacht auf ein Lungenkarzinom bestand. Alle 267 Patienten durchliefen die konventionelle Diagnostik in dem Zeitraum vom Februar 2002 bis Ende Dezember Nachdem diese ihre schriftliche Einwilligungserklärung abgeben hatten, wurde bei diesen 267 Patienten zusätzlich im Rahmen des Primärstagings eine Untersuchung mit dem FDG- PET/CT Hybrid-Scanner durchgeführt. Diese Untersuchungen fanden im Rahmen der klinischen Routinediagnostik in der nuklearmedizinischen Klinik des Universitätsklinikums Ulm statt. Als Goldstandard für die Diagnose eines Lungenkarzinoms gilt der histologische bzw. immunhistochemische Nachweis von Tumorgewebe. Bei allen 267 Patienten wurde eine bioptische Probe entnommen und von der Abteilung Pathologie der Universität Ulm untersucht und histologisch klassifiziert. Im Anschluss erfolgte ein Vergleich der erhobenen Befunde durch die einzelnen diagnostischen Verfahren (CT allein, PET allein und integrierte PET/CT) mit den histologisch gewonnenen Daten im Hinblick auf einen diagnostischen Zugewinn. Die Aufklärung des Patienten erfolgte anhand eines ausführlichen ärztlichen Aufklärungsgespräches mit ausreichendem zeitlichen Abstand zur geplanten Untersuchung, dabei wurden auch eine ausführliche Patienteninformation (s. Anhang Nr. 2) ausgehändigt. Eine schriftliche Einwilligungserklärung war Voraussetzung für die Aufnahme des Patienten in die Studie (s. Anhang Nr. 3). 2.2 Patientenkollektiv Die Patientenselektion und -rekrutierung erfolgte durch die Ärzte der Abteilung Innere Medizin II und Chirurgie II des Universitätsklinikums Ulm. Die Untersuchungen fanden sowohl ambulant als auch stationär statt. 9

18 Material und Methoden Als Einschlusskriterien galten ein bioptisch gesichertes Lungenkarzinom oder zumindest der dringende klinische Verdacht, sowie die schriftliche Einverständniserklärung des Patienten. Ausschlusskriterien für diese Studie waren: Schwangerschaft, Geschäftsunfähigkeit, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Alter < 18 Jahre, Patienten in therapeutischer Behandlung oder Vortherapie (Chemotherapie, Radiotherapie) innerhalb der letzten 6 Monaten, anderweitige extrapulmonale maligne Erkrankung, bekannte Organmetastasierung, Kontrastmittelallergie, Gewicht 160 kg und schließlich Blutzucker-Werte > 160 mg/dl. 267 Patienten erfüllten die oben genannten Einschlusskriterien. Bei 211 Patienten (79%) wurde der Verdacht auf Malignität bestätigt, wohingegen bei 56 Patienten (21%) lediglich benigne Gewebeveränderungen nachgewiesen wurden. 110 Patienten des Gesamtkollektivs wurden operiert. 157 erhielten eine auf sie individuell abgestimmte konservative Therapie (Chemo- und/oder Strahlentherapie). Bei insgesamt 185 Patienten konnte die Diagnose NSCLC bioptisch gesichert werden. 2.3 Aufbau und Funktion des PET/CT-Scanners Alle Untersuchungen dieser Studie wurden mit dem PET/CT-Hybrid Scanner General Electric Discovery LS der Firma General Electric Healthcare, USA durchgeführt. Hierbei handelt es sich um ein diagnostisches Kombinationsgerät für die funktionale PET- Bildgebung und die anatomische CT-Bildgebung. Die PET- und die CT-Komponente sind in einem Stativ mit einer universellen Untersuchungsliege zusammengefasst. Beide Untersuchungsarten werden von einer einzigen integrierten Arbeitsstation aus gesteuert und verarbeitet. Auf den Monitor erscheinen somit die CT-Schnittbilder, die PET- Schnittbilder sowie eine Überlagerung der beiden. 2.4 Positronen-Emissionstomographie Die PET-Komponente ist ein Advance NXI fullring PET-Scanner. Der in dieser Studie eingesetzte Positronenstrahler ist 18 F. Diesem Positronenstrahler kommt in der onkologischen Anwendung eine besondere Bedeutung zu, da nämlich 18 F-markierte Substanzen relativ langlebig sind (Halbwertszeit von knapp 2 Stunden). Die Synthese von [ 18 F] FDG erfolgte nach Standardverfahren im Zyklotron der Sektion Radiochemie des 10

19 Material und Methoden Universitätsklinikums Ulm. Für die Rekonstruktion der Schnittbilder wurde der iterative Algorithmus nach Schmidlin verwendet, da sie eine im Vergleich zur gefilterten Rückprojektion deutlich höhere Auflösung besitzt und Rekonstruktionsartefakte beträchtlich reduziert [108]. 2.5 Computertomographie Die CT-Komponente ist ein Performix TM ADV mit einem Lightspeed Plus Detektor. Dabei handelt es sich um eine vier Zeilen-Spiral-CT zu 4 x 2,5 mm bei einer Scangeschwindigkeit von 0,5 s/umdrehung und einem Tischvorschub von 15 mm/s. Alle Untersuchungen wurden bei einer Leistung der Röntgenröhre von 140 kv bei konstantem Röhrenstrom von 160 ma durchgeführt. Es wurden bei den Untersuchungen identische Schnittebenen wie bei der PET angefertigt. 2.6 Untersuchungsablauf Da Glukose und FDG um dieselben Zellmembranrezeptoren konkurrieren und erhöhte Glukosekonzentrationen die zelluläre FDG-Aufnahme vermindern, galt als Untersuchungsvoraussetzung eine mindestens 8-stündige Nahrungskarenz. Regelmäßig wurden die Serumglukosespiegel vor Injektion der FDG bestimmt. Der Untersuchungsablauf begann nach dem Legen eines peripher-venösen Zugangs und für den Patienten bequemer Positionierung auf der Gantry (Patiententisch) mit der CT- Untersuchung 60 Minuten post i. v. injectionem des Radiopharmakons ( MBq [ 18 F] FDG). Nach Festlegung des zu scannenden Untersuchungsbereiches (Schädelbasis Leiste) erfolgte die Gabe des nicht-ionischen Kontrastmittels (Ultravist300, Firma Schering) 60 Sekunden bevor der Scanvorgang begann maschinell in Bolus-Technick (Envision CT Injektionssysteme, Firma Medrad). Der zweizeitige Bolus erfolgte zunächst durch kontinuierliche KM-Gabe von 80 ml bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 3 ml/s. Nach einem 60-sekündigem Intervall (Pause) wurde die zweite venöse KM-Gabe (40 ml) bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 2,5 ml/s dem Patienten verabreicht. Der gesamte CT-Scanvorgang dauerte etwa 30 Sekunden. Die Aufnahme wurde von kranial nach kaudal in 5 mm dicken axialen Schnitten bis zum proximalen Drittel des Femur angefertigt. (Schichtdicke 4 x 2,5 mm, Tischvorschub 15 mm, pitch 1,5). Um eine sichere i. v. Applikation zu gewährleisten, wurde die endgültige maschinelle KM-Gabe erst nach 11

20 Material und Methoden Identifikation des ersten KM-Anflutens im Aortenbogen freigegeben (smart-prep- Technik). Um Atmungsartefakte und Koregistrierungsfehler zu vermeiden, wurde die Untersuchung in shallow breathing, also in flacher Atmung unter Vermeidung tiefer Inspiration und Exspiration durchgeführt. Sofort nach Durchführung des Spiral-CT Scans erfolgte die PET-Aufnahme in nahezu identischen Schnittebenen, mit vergleichbaren Schichtdicken. Der PET-Scan erfolgte in 5-8 Bettpositionen bei einer jeweiligen Aquisitionszeit von 4,5 Minuten/Bettposition. Der komplette PET-Scan dauerte etwa 30 Minuten. Die Untersuchung erfolgte auch unter flacher Atmung. Die CT- und PET-Bilder wurden aneinander angeglichen und in transaxiale Bilder mit einer Schichtdicke von 4,25 mm fusioniert. 2.7 Mögliche Nebenwirkungen und Risiken Allergische Reaktionen oder pharmakologische Wirkungen waren von dem Radiotracer FDG nicht zu erwarten, da von dem radioaktiven Stoff nur Spurenmengen (im Bereich von Picogramm) appliziert wurden. Die effektive Äquivalenzdosis bei Applikation von 370 MBq ergibt sich gemäß Valentin 1998 zu 7,15 msv [13, 131; siehe Tab. 7 im Anhang Nr. 1]. Dieser Wert liegt im Bereich einer normalen szintigraphischen Untersuchung (z. B. Skelettszinitgraphie oder Myokardperfusionsszinitgraphie). Die CT-Untersuchung ging mit einer Strahlenexposition von ca. 14 msv einher. Dieser Wert ermittelt sich aus der ansonsten in der Routine-Diagnostik durchgeführten CT- Ganzkörper Untersuchung, wobei sich der Untersuchungsabschnitt hier von der Schädelbasis bis zum mittleren Femurdrittel/Leiste erstreckte. Die effektive Äquivalenzdosis der Kombinationsuntersuchung PET/CT betrug somit ca. 21 msv. Die technischen Untersuchungsparameter (140 kv, 160 ma, 4-Zeilen-Spiral-CT) entsprachen der medizinischen Standarduntersuchung, in der auch routinemäßig die Gabe eines nicht-ionischen Kontrastmittels im Rahmen der CT-Untersuchung mittels computergesteuerter, adaptierter Bolustechnik vorgesehen war. 12

21 Material und Methoden 2.8 Auswertung der Untersuchungsdaten Die Auswertung der Daten erfolgte in Anlehnung, mit geringfügigen Modifikationen, an die von Lardinois et al. bereits publizierte Vorgehensweise [76]. Die Beurteilung der PET-, CT- sowie PET/CT-Bilder erfolgte jeweils verblindet und visuell-qualitativ durch zwei erfahrene Nuklearmediziner sowie zwei erfahrene Radiologen. Die PET/CT-Bilder wurden im Konsensus zwischen einem in der PET/CT- Diagnostik erfahrenen Nuklearmediziner und einem Radiologen beurteilt. Die Auswertung der Befunde erfolgte mit Hilfe von transversal, sagittal oder coronar rekonstruierten Schnittbildern im Lungenfenster (1500/500), Knochenfenster (2000/350) sowie Weichteilfenster (300/40), wobei die jeweiligen Untersucher bei der Beurteilung keinerlei Kenntnis des klinischen Bildes noch des histologischen Befundes hatten. Nach der Befundung der CT-Bilder wurden die PET-Bilder beurteilt. Somit wurden die PET- Bilder unter der Kenntnis der CT-Daten interpretiert. In einer weiteren, darauf folgenden Sitzung wurden die Bilder der PET/CT evaluiert. Für jeden einzelnen Beurteilungsschritt waren entsprechende Auswertebogen (s. Anhang Nr. 4) mit abschließender Zuordnung eines TNM-Stadiums (nach UICC 2002) auszufüllen [152]. Hierbei war vorgesehen, dass falls eine klare Unterscheidung zwischen verschiedenen Tumorstadien (z. B. T2 oder T3) nicht möglich wäre, beide Stadien anzugeben waren. (Diskrepante Befunde wurden durch eine Konsensusentscheidung klassifiziert.) Die Befundung der CT-Bilder erfolgte nach den in der Literatur beschriebenen Malignitätskriterien [154]. Bei solitären pulmonalen Rundherden sprachen dabei folgende Kriterien eher für eine benigne Läsion: Größe < 10 mm; rundlich, gelappte Form; glatte, scharfe Konturen; granulierte, popkornartige Kalkeinlagerungen (v. a. bei Hamartomen), geschichtete/zentrale Kalkeinlagerungen (v. a. bei Granulomen); sowie innen glattwandige Hohlraumbildung (v. a. bei Abszessen/Zysten). Dagegen sprachen bei einem peripheren pulmonalen Rundherd folgende Kriterien eher für ein Malignom: Größe > 3 cm; irreguläre, sternförmige Form (Rigler-Nabel, Pleurafinger, Corona radiata); unscharfe Konturen oder Spiculae; exzentrische und irreguläre Kalkeinlagerungen; Hohlraumbildung, oft exzentrisch liegend, innen eine rauhe unregelmäßige Wandung aufweisend; Tumorinvasion in Gefäße, benachbartes Gewebe oder in Bronchien; sowie inhomogene Kontrastmittelanreicherung der Läsion. 13

22 Material und Methoden Bei der Beurteilung des Lymphknotenbefalls war lediglich die Größe in der CT wegweisend für einen Malignomverdacht. Ein Lymphknoten wurde als tumorös befallen erachtet, wenn er eine maximalle transversale Ausdehnung von > 1 cm aufwies [153]. Die Beurteilung der Dignität bei den PET-Bildern erfolgte anhand jeglicher fokaler Mehranreicherung an FDG in Projektion auf die Lunge, welche deutlich erhöht war im Vergleich zur normalen Anreicherung im Mediastinum. Der standardized uptake value (SUV, ein semi-quantitativer Wert zur Beurteilung der FDG-Aufnahme) wurde in dieser Studie nicht gemessen oder berechnet. Bei der Beurteilung der PET/CT-Bilder hielt man sich an die bereits beschriebenen Beurteilungskriterien für die CT und PET. Da die FDG-PET falsch positive Befunde bei entzündlichen Läsionen aufweist [149], wurden Läsionen, die in der CT die typische Morphologie einer entzündlichen Läsion aufwiesen, als benigne bewertet, trotz erhöhter FDG-Aufnahme. Andererseits wurden auch FDG-negative Läsionen als maligne erachtet, wenn die Läsionen sich in der CT als hochverdächtig erwiesen und sie die typischen morphologischen Malignitätskriterien erfüllten. Zeigte die Läsion in der CT jedoch keine typischen Malignitätskriterien bei gleichzeitiger erhöhter FDG-Anreicherung in der PET, wurde die Läsion dagegen als maligne erachtet. 2.9 Auswertung der Überlebensdaten Unabhängig von den Ergebnissen der jeweiligen bildgebenden Verfahren sowie der Histologie und der Therapie wurde das Outcome erhoben. Informationen über den Vitalstatus (lebend/verstorben) der Patienten wurden mit Hilfe des Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU - integratives Tumorzentrum des Universitätsklinikum und der Medizinischen Fakultät) ermittelt. Die Auswertung erfolgte gemeinsam mit Diplom Ingenieur W. Voigt, dem Leiter des klinischen Krebsregisters. Der Vitalstatus wurde durch den Abgleich der CREDOS 2 Daten mit den Einwohnermeldeamtszentralen in Baden-Württemberg und Bayern ermittelt. Dies wird turnusmäßig jährlich durchgeführt und geschieht in zwei Schritten: 14

23 Material und Methoden - i.) automatisch: Die CREDOS 2 Daten werden über Datenträger an die Einwohnermeldeämter übermittelt und mit den Einwohnermeldedaten abgeglichen. Als Ergebnis erhält man das Sterbedatum, wenn der Patient verstorben ist oder eine Bestätigung, ob der Patient gefunden wurde (Vitalstatus lebend). - ii.) manuell: Die Patienten, die in dem Abgleich nicht gefunden werden, werden über einen Brief an das zugehörige Einwohnermeldeamt abgefragt. Das CREDOS 2 (Cancer Retrieval Evaluation & Documentation System 2) ist ein Programm zur interdisziplinären und in IS-H integrierten Basisdokumentation für Tumorerkrankungen und wurde vom Tumorzentrum Ulm in Zusammenarbeit mit SHS (Siemens Health Service, Stuttgart) und ZIK (Zentrum für Information und Kommunikation, Ulm) entwickelt. Die Ulmer Tumordokumentation basiert seit dem auf dem Dokumentationssystem CREDOS 2, welches in IS-H*MED unter SAP R/3 eingebunden ist und sowohl Daten zu soliden Tumoren als auch zu Systemerkrankungen erfassen kann. Es werden dabei allgemeine Angaben (Informationen zum Patienten), Angaben zur Diagnose (Ersterhebung), sowie zum Verlauf und zur Therapie gemacht. Für die Codierungen bei der Dateneingabe stehen Richtlinien bereit. Im Jahr 2006 betrug die Anzahl an Patienten , deren Vitalstatus mittels CREDOS 2 zu ermitteln waren. Davon wurden in Baden-Württemberg 8025 Patienten (64,6%) und in Bayern 4158 Patienten (33,5%) gefunden. Bei 235 Patienten (1,9%) konnte mittels CREDOS 2 keinerlei Aussage über den Vitalstatus erhoben werden. Tabelle 3: Ergebnisse des Abgleichs 2006 mit den Daten der Einwohnermeldeämter in Baden-Württemberg und Bayern mittles CREDOS 2 im IS-H [148] (CREDOS 2 = Cancer Retrieval Evaluation & Documentation System 2, ein Programm zur Dokumentation für Tumorerkrankungen; IS-H = IS steht für SAP-Branchenlösung (engl.: Industry Solution) und H für Gesundheitsvorsorge (engl.: Healthcare), es handelt sich um ein Krankenhaus-Informationssystem, das u. a. Patientenmanagement und Abrechnung beinhaltet; automatischer Abgleich = automatische Übermittlung der Daten der entsprechenden Einwohnermeldeämter über den Vitalstatus (lebend/verstorben) der jeweiligen Patienten; manueller Abgleich = bei Patienten, die mittels automatischen Abgleich nicht gefunden werden, wird per Brief an das zugehörige Einwohnermeldeamt der jeweilige Vitalstatus abgefragt; gesamt = insgesamt ermittelte Angaben über den Vitalstatus mittels CREDOS 2) Patienten gefunden in Baden-Württemberg Bayern Automatischer Abgleich 90,7% 70% Manueller Abgleich 8,5% 27,8% Gesamt 99,2% 97,8% Wie in der Tab. 3 ersichtlich können nicht alle Patienten erfasst werden. 15

24 Material und Methoden Falls Informationen über den Vitalstatus mittels CREDOS 2 nicht erhältlich waren, wurden im Rahmen dieser Studie zusätzlich die Hausärzte, die Patienten oder ihre Familienangehörigen telefonisch um weitere Informationen über das Befinden des jeweiligen Patienten befragt. Als Überleben wurde der Zeitraum von dem Untersuchungsdatum bis zum Ableben oder bis zu dem Zeitpunkt des zuletzt stattgefundenen Kontaktes definiert Statistische Auswertung Die Auswertung erfolgte anhand eines standardisierten Auswertprotokolls (s. Anhang Nr. 4). Die elektronische Dateneingabe erfolgte mit dem Microsoft Programm Excel. Dabei wurde die Dateneingabe von einer zweiten Person auf ihre Richtigkeit überprüft. Alle erhobenen Daten wurden deskriptiv-statistisch ausgewertet. Die Sensitivität, die Spezifität, der positive (ppv) und negative Vorhersagewert (npv), sowie die diagnostische Treffsicherheit wurden für die jeweiligen bildgebenden Verfahren separat berechnet (PET allein, CT allein, integrierte PET/CT). In Bezug auf die mögliche zweite Diagnose (Doppelbefunde/unsichere Diagnose) wurde sowohl der höhere als auch der niedrigere Wert evaluiert. Der Schwerpunkt in dieser Arbeit wurde dabei auf die strenge Auswertung gelegt (d. h. trat bei einem Patienten ein Doppelbefund auf, wurde dieser automatisch als falsch erachtet, selbst wenn eine der Befunde die richtige Diagnose enthielt). Schließlich wurde der McNemar-Test angewandt, um die Übereinstimmung der einzelnen Methoden zu vergleichen. Zur Überlebenszeitanalyse wurden Kaplan-Meier-Kurven mit dem Programm GraphPadPrism 5 berechnet und graphisch dargestellt. Die Erhebung des stetigen Merkmals (Überlebenszeit) erfolgte mittels univariater Datenbeschreibung. Neben der Schätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit, war auch eine Schätzung von Lageparametern der Verteilung der Überlebenszeiten (stetiges Merkmal) von Interesse. In diesem Zusammenhang war eine Schätzung der Quantile sinnvoll. Um z. B. den Median zu schätzen, benötigte man nur einen Beobachtungszeitraum, innerhalb dessen mindestens die Hälfte der Population verstarb. Von einer Verlängerung dieses Zeitraums blieb die Medianschätzung unberührt. Dagegen wären für die Berechnung des Mittelwertes alle Beobachtungen erforderlich gewesen (es wäre sogar falsch, ihn nach der Hälfte zu berechnen). Dies ist v. a. von Bedeutung, wenn die mediane Überlebenszeit einer Gruppe 16

25 Material und Methoden von Patienten bestimmt werden soll. Somit konnte die Überlebenszeit mit dem Median bereits angegeben werden, nachdem die Hälfte der Patienten verstorben war (d. h., alle anderen Patienten also eine längere Überlebenszeit hatten). Für die Berechnung der mittleren Überlebenszeit hätte man dagegen abwarten müssen, bis alle Patienten dieser Gruppe verstorben wären. Ausgehend hiervon wurde für die jeweiligen diagnostischen Einzelverfahren die mediane Überlebenszeit berechnet. Neben der Schätzung von Überlebenszeiten für die einzelnen Grundgesamtheiten ist gerade in klinischen Studien häufig der Vergleich mehrerer Grundgesamtheiten von Interesse [127]. Solche Grundgesamtheiten können z. B. aus Patienten bestehen, die sich durch die angewandte Therapie oder, wie es in dieser Studie der Fall war, das Stadium ihrer Erkrankung unterscheiden. Da Überlebenszeiten im Allgemeinen nicht normal verteilt sind, verwendet man für den Vergleich der Überlebenskurven in ihrem ganzen Verlauf nicht-parametrische Ansätze. Das klassische Verfahren ist hierfür der Logrank- Test, das nach folgendem Muster abläuft: Es werden sämtliche Zeitpunkte, zu denen in einer der zu vergleichenden Gruppen ein Zielereignis eingetreten ist, der Größe nach angeordnet und daraufhin werden für jede der Gruppen, die zum jeweiligen Zeitpunkt unter Risiko stehenden Probanden und die Zahl der eingetretenen Ereignisse aufgeführt. Die ursprüngliche Form des Logrank-Test ist für den Vergleich zweier Gruppen formuliert, jedoch lässt er sich auch für den Vergleich mehrerer Gruppen verallgemeinern [39]. Demnach wurde der Logrank-Test in dieser Studie zum Vergleich der Kaplan-Meier- Kurven sowohl für mehrere Gruppen als auch für lediglich zwei zu vergleichende Gruppen angewandt. Bei dem Vergleich zweier Gruppen wurde eine Gruppe als Referenzgruppe herangezogen, zu deren Überlebenskurve man die andere Überlebenskurve in Relation setzte. Des Weiteren wurde zusätzlich die Hazard-Rate (momentane Sterberate) mit 95%- Konfidenzintervall (KI) berechnet. 17

26 Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1 Histologische Befunde In dieser prospektiven Studie wurden insgesamt 267 Patienten mit der Verdachtsdiagnose Lungenkarzinom in der Klinik für Nuklearmedizin der Universität Ulm mit Hilfe des FDG- PET/CT Hybrid-Scanners untersucht. Das mediane Alter des Gesamtkollektivs lag bei 65,9 Jahren (33,8 Jahren 82,2 Jahren). Unter den 267 Patienten befanden sich insgesamt 70 Frauen (26,2%) und 197 Männer (73,8%). Das Verhältnis von Männern zu Frauen lag somit bei 2,8:1. Die Stadieneinteilung durch die Abteilung Pathologie der Universität Ulm erfolgte anhand der revidierten Fassung des TNM-Systems für das NSCLC [111, 152]. Die Histopathologie diente hierbei als Referenzmethode bei allen 267 Patienten. Bei 185 der 267 Patienten (69,3%) wurde histologisch ein NSCLC nachgewiesen, davon zeigten 77 Patienten (41,6%) ein Adenokarzinom, 83 Patienten (44,9%) ein Plattenepithelkarzinom, 3 Patienten (1,6%) ein großzelliges Karzinom auf und 22 Patienten (11,9%) waren nicht näher histologisch klassifiziert. 80 von diesen 185 an NSCLC erkrankten Patienten (43,2%) unterzogen sich einer chirurgischen Resektion in kurativer Intention, gemäß den Richtlinien der American Thoracic Society [88]. Bei 43,2% der Patienten mit NSCLC wurde somit eine definitive chirurgische (pathologische) Stadieneinteilung gewährleistet. Dagegen wiesen 15 Patienten der 267 Patienten (5,6%) ein SCLC auf und bei 11 Patienten (4,1%) wurde ein Karzinoid diagnostiziert. Bei 56 Patienten (21%) wurde der Verdacht auf ein Lungenkarzinom nicht bestätigt. Hier wurden lediglich benigne Gewebeveränderungen festgestellt. Zu diesen benignen Veränderungen zählten: Chondrohamarthome (n = 3), Hamarthom (n = 1), Schwannom (n = 1), Glomustumor (n = 1), Lipom (n = 1), solitär fibröser Tumor (n = 1), Teratom (n = 1), bronchiale Zyste (n = 1), inflammatorische Läsionen {Bronchitis (n = 4); BOOP (n = 2); chronische Pneumonie (n = 3), chronisch karnifizierende Pneumonie (n = 1), Asbestose (n = 1), Silikose mit Schwiele (n = 1); sowie Tuberkulose (n = 2); insgesamt n = 14}. Die restlichen benignen Gewebeveränderungen wurden nicht näher histologisch klassifiziert (n = 32). 110 von den insgesamt 267 Patienten (41,2%) wurden in der Gefäß- und Thorax-Chirurgie des Universitätsklinikum Ulm operiert (Kollektiv K1). Die restlichen 157 Patienten 18

27 Ergebnisse (58,8%) erhielten eine andere Therapie (z.b. Chemo- und/oder Strahlentherapie), da aus individuellen Gründen keine operativen Maßnahmen indiziert waren (Kollektiv K2). 250 Anzahl der Patienten (absolute Zahlen) NSCLC Benigne Karzinoid SCLC Histologische Befunde K1 K2 Abb. 1: Darstellung des gesamten Patientenkollektives (insgesamt 267 Patienten) nach histologischen Befunden (K1 = Patient wurde im Rahmen der Therapie operiert; K2 = Patient wurde im Rahmen der Therapie nicht operativ behandelt; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; SCLC = kleinzelliges Lungenkarzinom) 3.2 Differenzierung benigner und maligner Lungenrundherde Für die Dignitätsbeurteilung und deren statistischen Auswertung wurde das Gesamtkollektiv von 267 Patienten betrachtet. Histologisch wiesen insgesamt 79% (211/267 Pat.) eine maligne Erkrankung auf (zusammengesetzt aus NSCLC, SCLC und Karzinoid), während 21% (56/267 Pat.) als benigne eingestuft wurden. Mit der CT wurden 82,0% der Patienten richtig beurteilt (219/267 Pat.). Bei 32 Patienten (12%) war die Diagnose unsicher (Doppelbefunde als maligne/benigne). Wurden diese Doppelbefunde als falsch erachtet, wurden eine Sensitivität von 94,8% und eine Spezifität von 33,9%, ein positiver Vorhersagewert von 84,4%, sowie ein negativer Vorhersagewert von 63,3% errechnet. Bei der FDG-PET Untersuchung von solitären pulmonalen Rundherden traten bei insgesamt 7 Patienten (2,6%) Doppelbefunde (maligne/benigne) auf. Erfolgte die statistische Auswertung streng, ergab sich eine Sensitivität von 98,1%, eine Spezifität von 76,8%, ein positiver Vorhersagewert von 94,1% und ein negativer Vorhersagewert von 91,5%. Dabei wurden 93,6% der Patienten richtig beurteilt (250/267 Pat.). Mittels PET/CT-Untersuchung konnte bei 14 Patienten (5,2%) die Dignität nicht genau zugeordnet werden (Doppelbefunde/unsichere Befunde). Bei der strengen Auswertung zur 19

28 Ergebnisse Differenzierung zwischen benignen und malignen Lungenrundherden erreichte die fusionierte PET/CT eine Sensitivität von 97,6%, eine Spezifität von 66,1% und einen positiven Vorhersagewert von 91,6% sowie einen negativen Vorhersagewert von 88,1%. Insgesamt wurden 91,0% der Patienten richtig befundet (243/267 Pat.). Die Beurteilung, ob sich die einzelnen Methoden in ihren Abweichungen voneinander statistisch signifikant unterschieden, ergab im McNemar-Test eine statistisch signifikante Differenz für die PET/CT im Vergleich zur CT (p < 0,05). Wurde die PET mit der PET/CT verglichen, ergab sich dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied (p > 0,05). 100 Treff./Sens./Sepz./ppV/npV in % (insgesamt 267 Patienten) , , CT PET PET/CT Treff. Sens. Spez. ppv npv Abb. 2: Differenzierung benigner von malignen pulmonalen Rundherden mittels den jeweiligen Einzelverfahren in direktem Vergleich bei insgesamt 267 Patienten (Treff. = Treffsicherheit; Sens. = Sensitivität; Spez. = Spezifität; ppv = positiver prädiktiver Wert; npv = negativer prädiktiver Wert; CT = Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie) 3.3 Stadieneinteilung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms Insgesamt 80 Patienten mit einem diagnostisch gesicherten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom wurden in kurativer Intention operiert (Kollektiv K1 NSCLC). Somit konnte für dieses Kollektiv das TNM-Staging mittels histologischen Goldstandard durch die Abteilung Pathologie der Universität Ulm gesichert werden (als pt und pn für das pathologisch verifzierte Stadium mit der jeweils entsprechenden Nummer gekennzeichnet). Es ist zu betonen, dass ausschließlich diese 80 Patienten in diese Auswertung eingingen, von denen: 31,3% (25/80 Pat.) ein pt1-stadium, 47,5% (38/80 Pat.) ein pt2-stadium, 13,8% (11/80 Pat.) ein pt3-stadium und 7,5% (6/80 Pat.) ein pt4-stadium aufwiesen. 20

29 Ergebnisse Einen negativer Nodalstatus (pn0) wurde bei 43 Patienten von den insgesamt 80 operierten Patienten gefunden (53,8%). Einen pn1-lymphknotenbefall zeigten 25,0% der Patienten (20/80 Pat.) und ein pn2-befall trat bei 16 Patienten auf (20,0%). 1 Patient wies dagegen ein pn3-stadium auf und wäre somit eigentlich nicht mehr operabel gewesen (1,2%). Anzahl der Patienten (absolute Zahlen) pt1 pt2 pt3 pt4 pn0 pn1 pn2 pn3 Histologische Einteilung Abb. 3: Stadieneinteilung des Primärtumors (pt1 - pt4) sowie des Lymphknotenbefalls (pn0 - pn3) durch die Abteilung Pathologie der Universität Ulm bei insgesamt 80 Patienten (pt = pathologisches T-Stadium, gemäß Tumor, Node, Metastasis, T steht für Primärtumor; pn = pathologisches N-Stadium, gemäß Tumor, Node, Metastais, N steht für Nodalstatus) 1 pt1 pt2 pt3 pt4 pn0 pn1 pn2 pn Beurteilung des Primärtumors (T-Staging) Mit der CT wurde das T-Stadium bei 48,8% der Patienten richtig beurteilt (39/80 Pat.). Wurden zusätzlich noch die Stadien T1 und T2 zusammengefasst, erhielt man eine Sensitivität von 66,3% (53/80 Pat.). Bei insgesamt 15 Patienten (18,8%) konnte das Stadium des Primärtumors nicht eindeutig diagnostiziert werden, da diese als Doppelbefunde zu werten waren. Die PET wies eine Sensitivität von 50,0% (40/80 Pat.) für die einzelnen Stadien des Primärtumors auf. Wurden zusätzlich die Stadien T1 und T2 zusammengefasst, stieg die Sensitivität auf 70,0% (56/80 Pat.). Insgesamt traten 12 Doppelbefunde (15%) bei der separaten Beurteilung der PET auf. Mittels PET/CT wurden bei insgesamt 50 von 80 Patienten (62,5%) die richtigen T-Stadien diagnostiziert. Für die Differenzierung T1/T2 gegenüber T3 und T4-Tumoren ergab sich für die PET/CT eine Sensitivität von 80% (69/80 Pat.). Die Anzahl an unsicheren Befunden (Doppelbefunde) beim T-Staging sank auf 5% (4/80 Pat.). Die morphologische Beurteilung des Primärtumors zeigte im Rahmen dieser Studie, dass sowohl die PET/CT versus CT als auch die PET/CT versus PET statistisch signifikant voneinander abwichen (p < 0,05). 21

30 Ergebnisse 100 Sensitivität in % (insgesamt 80 Patienten) ,0 80,0 42,1 52,6 84,1 85,7 0,0 45,5 50,0 83,5 50,0 62,5 70,0 80,0 CT PET PET/CT 0 72,0 39,5 74,6 18,2 66,7 48,8 66,3 pt1 pt2 pt1=pt2 pt3 pt4 T gesamt T gesamt* Abb. 4: Sensitivität der einzelnen diagnostischen Methoden zur Bestimmung des Primärtumors in direktem Vergleich bei insgesamt 80 Patienten mit histologischem Goldstandard (pt) (pt = pathologisches T-Stadium, gemäß Tumor, Node, Metastatis, T steht für Primärtumor; pt1=pt2 = diese beiden Tumorstadien wurden als äquivalent beurteilt, da sich die Therapie in diesen Tumorstadien nicht maßgeblich unterscheidet; T gesamt* = berechnete Gesamtsensitivität mit histologischem pt1 und pt2 als äquivalentes Tumorstadium; CT = Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie) Beurteilung des Lymphknotenstadiums (N-Staging) Ein negativer Nodalstatus (N0) bzw. ein Lymphknotenbefall hilär (N1) oder paratracheal (N2) wurde mit der CT bei 36,3% richtig diagnostiziert (29/80 Pat.), mit PET bei 60% (48/80 Pat.) und mit PET/CT bei 66,3% (53/80 Pat.). Für die Differenzierung kurativ operabler Patienten (N0, N1-2) und inoperabler Patienten (N3) betrug die Treffsicherheit der CT 45% (36/80 Pat.), der PET 67,5% (54/80 Pat.) und die der PET/CT 73,8% (59/80 Pat.). Der pn3-lymphknotenbefall wurde durch keines der bildgebenden Verfahren richtig diagnostiziert. Bei der separaten CT-Diagnostik traten 10 unsichere Befunde (Doppelbefunde) in Bezug auf das N-Stadium auf (12,5%). Die PET wies eine Unsicherheit bei 3,8% (3/80 Pat.) auf. Im PET/CT war der Lymphknotenbefall lediglich noch bei einem Patienten nicht eindeutig feststellbar (1,3%). Bei dem Vergleich von der PET/CT mit der CT ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05). Die Gegenüberstellung von der PET und der PET/CT wies jedoch keine signifikante Differenz auf (p > 0,05). 22

31 Ergebnisse 100 Sens./Spez./Treff. in % (insgesamt 80 Patienten) ,4 97,7 25,0 25,0 31,3 37,5 c 44,2 47,2 60,0 66,3 67,5 73,8 CT PET PET/CT 0 44,2 10,0 50,0 47,2 0,0 36,3 45,0 pn0 pn1 pn2 pn1=pn2 pn3 N gesamt N gesamt* Abb. 5: Spezifität, Sensitivität und Treffsicherheit der einzelnen diagnostischen Methoden zur Bestimmung des Nodalstatus in direktem Vergleich bei insgesamt 80 Patienten mit histologischem Goldstandard (pn) (Sens. = Sensitivität; Spez. = Spezifität; Treff. = Treffsicherheit; pn = patholoisches N-Stadium, gemäß Tumor, Node, Metastais, N steht für Nodalstatus; pn1=pn2 = diese beiden Lymphknotenstadien wurden als äquivalent beurteilt, da sich die Therapie bei diesen Nodalstadien nicht maßgeblich unterscheidet; N gesamt* = Gesamtsensitivität mit pn1 und pn2 als äquivalente Lymphknotenstadien; CT = Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie) Detektion von Fernmetastasen (M-Staging) Alle 185 NSCLC-Patienten wurden im Rahmen des Stagings auch auf Fernmetastasierung untersucht. Dabei wurde jedoch bei keinem der suspekten Raumforderungen eine Biopsie entnommen, so dass hierfür lediglich die bildgebenden Verfahren ohne Referenzmethode Anwendung fanden. Mit allen drei bildgebenden Methoden wurden bei 48 von den insgesamt 185 NSCLC- Patienten (25,9%) Fernmetastasen diagnostiziert. Die integrierte PET/CT diagnostizierte bei 65 der 185 NSCLC-Patienten (35,1%) eine Fernmetastasierung. Bei insgesamt 13 der 185 Patienten (7%) erkannte die integrierte PET/CT-Bildgebung eine Metastasierung trotz negativem CT-Befund. Des Weiteren bestätigte sich der computertomographische Verdacht auf Metastasierung bei 5,9% der NSCLC-Patienten (11/185 Pat.) nicht. Bei insgesamt 16,7% der metastasierten Patienten (8/48 Pat.) wurde mit der CT die Anzahl der Metastasen im Vergleich zur PET bzw. integrierter PET/CT unterschätzt, dagegen wurde mittels CT die Metastasenanzahl bei 5 der 48 Patienten (10,4%) überschätzt. Bei weiteren 5 der 48 metastasierten Patienten (10,4%) änderte sich die anatomische Lokalisation durch die fusionierte PET/CT im Vergleich zur PET bzw. zur CT. 23

32 Ergebnisse 3.4 Überlebenszeitanalyse Bei dem Patientenkollektiv, das in die Überlebenszeitanalyse eingegangen ist, handelt es sich um insgesamt 185 Patienten. Bei diesen Patienten wurde histologisch ein NSCLC diagnostiziert. Unter diesen 185 Patienten befanden sich insgesamt 41 Frauen und 144 Männern (Verhältnis von männlich zu weiblich von 3,5:1). Das Alter in diesem Kollektiv lag zwischen 33,8 Jahren und 82,2 Jahren mit einem Median von 66,6 Jahren. Für die nachfolgenden Auswertungen wurden sowohl die operierten als auch konservativ therapierten Patienten mit der gesicherten Diagnose eines NSCLC miteinbezogen (insgesamt 185 Patienten). Die Überlebenszeiten wurden von dem Datum der Diagnosestellung bis zum Erreichen des kritischen Endereignisses - Versterben des jeweiligen Patienten durch jegliche Todesursache - gemessen. Diese Daten wurden mit dem Stichtag für den 27. bzw. 28. Januar 2007 analysiert. Bei den insgesamt 185 an NSCLC erkrankten Patienten lag die Überlebenszeit vom Untersuchungsdatum bis zum Stichtag zwischen 6 und 1710 Tagen, mit einem Median von 453 Tagen (1,2 Jahre). Lediglich bei 2 von 185 Patienten (1,1%) konnten keine genaueren Daten eruiert werden, so dass diese zu Studienabbrechern (DropOut) zu rechnen sind. 55 der 185 Patienten (29,7%) lebten noch zum Zeitpunkt des Stichtages (links zensierte Daten). Bei 25 Patienten mit der gesicherten Diagnose eines NSCLC (13,5%) konnte zum Stichtag keine definitive Aussage über das Befinden des Patienten gewährleistet werden. Für diese 25 Patienten nahm man das Datum des zuletzt stattgefundenen Kontaktes als Stichtag (rechts zensierte Daten). Insgesamt waren 103 Todesfälle (55,7%) zum festgelegten Stichtag bekannt verstorben lebend rechts zensierte Daten keine Auskunft Abb. 6: Verteilung der insgesamt 185 an NSCLC erkrankten Patienten unabhängig von der Therapiestrategie in der Überlebenszeitanalyse (Angaben in absoluten Zahlen) (NSCLC = nichtkleinzelliges Lungenkarzinom) Wie bereits in Kapitel 3.2 erwähnt, wies 21% des Gesamtkollektives (56/267 Pat.) eine benigne Gewebeveränderung auf. Das mediane Alter in diesem Kollektiv betrug 66,3 Jahre (mit einer Varianz von 40,1 Jahren 81,7 Jahren). Dabei lag das Geschlechterverhältnis von männlich zu weiblich bei 1,9:1 (37 Männer und 19 Frauen). 24

33 Ergebnisse Bei diesen 56 Patienten mit benigner Histologie variierte das Verlaufskontroll-Intervall zwischen 18 bis 1747 Tage. Die mediane Verlaufskontrollzeit betrug demnach 1014 Tage (2,8 Jahre). Das mediane Überleben konnte für dieses Kollektiv nicht berechnet werden, da lediglich 2 dieser 56 Patienten (3,6%) verstarben. Somit zeigte das Gesamtüberleben in diesem Kollektiv keinen signifikanten Unterschied zur normalen gesunden Bevölkerung. 3.5 Prädiktion des Überlebens durch die Einzelverfahren CT, PET und PET/CT Am Stichtag war bekannt, dass 103 der 185 Patienten bereits vor dem Erreichen des Stichtages verstorben waren. Für das gesamte Patientenkollektiv, bei dem ein NSCLC diagnostiziert worden war, ergaben sich ohne Berücksichtigung der jeweilig durchgeführten Therapie und des Stadiums folgende Überlebensraten: eine 1-Jahres- Überlebensrate von 64,9% und eine 2-Jahres-Überlebensrate von 52,4% Darstellung der Überlebenskurven unterteilt nach UICC-Stadien Die Überlebenszeiten, die anhand der Stadieneinteilung der entsprechenden bildgebenden Verfahren erhoben wurden, wurden graphisch als Kaplan-Meier-Kurven in der Abb. 7 für die CT, in Abb. 8 für die PET und in Abb. 9 für die PET/CT dargestellt. Um die Darstellung der Daten übersichtlicher zu veranschaulichen, wurden lediglich die UICC-Stadien I bis IV graphisch dargestellt. Auf eine zusätzliche Untergliederung in die Untergruppen A und B wurde aufgrund der graphischen Übersichtlichkeit verzichtet. Jedoch wurde die Untergliederung in die UICC-Untergruppen A und B für jeden einzelnen Patienten durchgeführt. Patienten, die den UICC-Stadien I und II zugeteilt werden, werden bei der praktischen klinischen Betrachtung als Frühstadien bezeichnet. In diesem Stadium unterscheidet sich die Standardtherapie kaum, für gewöhnlich vorzugsweise eine Resektion [110, 119] oder im Falle unzureichender kardiopulmonaler Funktion des zu therapierenden Patienten eine radikale Strahlentherapie [62]. Deshalb wurden die UICC-Stadien I und II in den nachfolgenden Kaplan-Meier-Kurven graphisch in einer Kurve dargestellt. Bei den Kaplan-Meier-Kurven handelte es sich jeweils um empirische Überlebenskurven, bei denen die zensierten Daten durch einen Punkt dargestellt wurden. 25

34 Ergebnisse Empirisch erhobene UICC-Überlebenskurven für die CT Überleben in % CT-I-II CT-III CT-IV Überlebenszeit / d Abb. 7: Verteilung der Überlebenszeiten nach Kaplan-Meier von insgesamt 185 NSCLC- Patienten (darunter 2 Studienabbrecher). Die Einteilung der klinischen Stadien nach UICC erfolgte mittels CT ohne Differenzierung nach Alter, Geschlecht und Therapieform. (CT = Computertomographie; d = Tage; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer) Klinisches UICC-Stadium I (n = 35 Patienten ) Klinisches UICC-Stadium II (n = 6 Patienten) Klinisches UICC-Stadium III (n = 83 Patienten) Klinisches UICC-Stadium IV (n = 59 Patienten) Das mediane Überleben der CT-I+II-Kurve wurde für die einzelnen Kurven separat betrachtet: Die mediane Überlebenszeit für die CT-I-Kurve konnte jedoch nicht erhoben werden, da zum Stichtag weniger als die Hälfte der Patienten in diesem Subkollektiv (13 Todesfälle (37,1%) und 22 lebende Patienten (62,9%) der insgesamt 35 Patienten dieses Subkollektives) verstorben waren. Für die CT-II-Kurve ergab sich dagegen ein medianes Überleben von 530 Tage. Das mediane Überleben für die CT-III-Kurve betrug 793 Tage und das der CT-IV-Kurve betrug 318 Tage. Mit dem Logrank-Test erwiesen sich die Überlebenskurven für die Grundgesamtheit als statistisch signifikant unterschiedlich (p = 0,0001). Verglich man nun separat die CT-I+II-Kurve mit der CT-III-Kurve, ergab sich kein signifikanter Unterschied der Überlebenskurven. Die Hazard-Rate lag bei 0,71 [95%-KI: 0,41 1,22]. Beim Vergleich der CT-I+II-Kurve mit der CT-IV-Kurve ergab sich dagegen ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0001). Die Hazard-Rate betrug hier 0,38 [95%-KI: 0,23 0,62]. Wenn die CT-III-Kurve mit der CT-IV-Kurve verglichen wurde, 26

35 Ergebnisse lag ebenfalls ein signifikanter Unterschied (p = 0,0012) mit einer Hazard-Rate von 0,49 [95%-KI: 0,31-0,75] vor Empirisch erhobene UICC-Überlebenskurven für die PET Überleben in % PET-I-II PET-III PET-IV Überlebenszeit / d Abb. 8: Verteilung der Überlebenszeiten nach Kaplan-Meier von insgesamt 185 NSCLC- Patienten (darunter 2 Studienabbrecher). Die Einteilung der klinischen Stadien nach UICC erfolgte mittels PET ohne Differenzierung nach Alter, Geschlecht und Therapieform. (PET = Positronen-Emissionstomographie; d = Tage; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer) Klinisches UICC-Stadium I (n = 53 Patienten ) Klinisches UICC-Stadium II (n = 21 Patienten) Klinisches UICC-Stadium III (n = 43 Patienten) Klinisches UICC-Stadium IV (n = 66 Patienten) Das mediane Überleben für die PET-I-Kurve konnte nicht erhoben werden, da insgesamt 33 Patienten am Stichtag als lebend eingestuft wurden und lediglich 20 verstorbene Patienten zum Zeitpunkt des Stichtages erfasst wurden. Somit lebten am Stichtag 62,3% (33/53 Pat.) dieses Subkollektives, wohingegen 37,3% (20/53 Pat.) bereits tot waren. Die separate Betrachtung der PET-II-Kurve wies dagegen ein medianes Überleben von 1036 Tagen auf. Das mediane Überleben für die PET-III-Kurve lag hier bei 957 Tagen und für die PET-IV-Kurve noch bei 275 Tagen. Mit dem Logrank-Test erwiesen sich die Überlebenskurven für die Grundgesamtheit als statistisch signifikant unterschiedlich (p < 0,0001). Wurde nun die PET-I+II-Kurve mit der PET-III-Kurve verglichen, war kein signifikanter Unterschied der Überlebenskurven eruierbar. Die Hazard-Rate lag bei 0,79 [95%-KI: 0,44 1,40]. Beim Vergleich der PET-I+II-Kurve mit der PET-IV-Kurve ergab sich jedoch ein 27

36 Ergebnisse statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,0001). Die Hazard-Rate betrug bei diesen Kurven 0,27 [95%-KI: 0,17 0,43]. Des Weiteren wies der Vergleich von der PET-III- Kurve mit der PET-IV-Kurve einen signifikanten Unterschied (p < 0,0001) mit einer Hazard-Rate von 0,39 [95%-KI: 0,24 0,62] auf Empirisch erhobene UICC-Überlebenskurven für die integrierte PET/CT Überleben in % PET/CT-I-II PET/CT-III PET/CT-IV Überlebenszeit / d Abb. 9: Verteilung der Überlebenszeiten nach Kaplan-Meier von insgesamt 185 NSCLC- Patienten (darunter 2 Studienabbrecher). Die Einteilung der klinischen Stadien nach UICC erfolgte mittels integrierter PET/CT ohne Differenzierung nach Alter, Geschlecht und Therapieform. (PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie; d = Tage; NSCLC = nichtkleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer) Klinisches UICC-Stadium I (n = 50 Patienten ) Klinisches UICC-Stadium II (n = 15 Patienten) Klinisches UICC-Stadium III (n = 51 Patienten) Klinisches UICC-Stadium IV (n = 67 Patienten) Auch bei der PET/CT-Methode wurden die einzelnen UICC-Kurven jeweils separat betrachtet, um die mediane Überlebenszeit zu erheben. Jedoch war dies weder bei der PET/CT-I-Kurve noch bei der PET/CT-II-Kurve möglich. Bei der PET/CT-I-Kurve waren 35 von den insgesamt 50 Patienten (70%) zum Zeitpunkt des Stichtages noch am Leben, wohingegen 30% (15/50 Pat.) bereits verstorben waren. Die separate Betrachtung der PET/CT-II-Kurve ergab dagegen 6 Todesfälle (40%) und 9 lebende Patienten (60%) von den insgesamt 15 Patienten, die in dieses Subkollektiv Eingang gefunden hatten. Das mediane Überleben für die PET/CT-III-Kurve betrug dagegen hier 741 Tage. Für die PET/CT-IV-Kurve lag die mediane Überlebenszeit 301 Tagen. 28

37 Ergebnisse Auch bei diesem diagnostischen Verfahren erwiesen sich die Überlebenskurven der Grundgesamtheit mit dem Logrank-Test als statistisch signifikant verschieden (p < 0,0001). Verglichen mit der separaten PET/CT-I+II-Kurve lag bei der PET/CT-III-Kurve ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0105) mit der Hazard-Rate von 0,47 [95%-KI: 0,26 0,84] vor. Wurde die PET/CT-I+II-Kurve mit der PET/CT-IV-Kurve verglichen, wichen diese Kurven statistisch signifikant voneinander ab (p < 0,0001). Die Hazard-Rate betrug hier 0,24 [95%-KI: 0,15 0,38]. Auch bei den PET/CT-III- und PET/CT-IV- Kurven ergab der Vergleich einen signifikanten Unterschied (p = 0,0011) und eine Hazard- Rate von 0,48 [95%-KI: 0,31 0,75]. Tabelle 4: Übersichtstabelle zur Hazard-Rate der diagnostischen Einzelmethoden in Bezug auf den Vergleich der jeweiligen Überlebenskurven UICC I IV (UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer; CT = Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie; vs. = versus; KI = Konfidenzintervall; ns = statistisch nicht signifikant (p > 0,05); * = statistisch signifikant (p = 0,01 0,05); ** = statistisch signifikant (p = 0,001 0,01); *** = statistisch signifikant (p < 0,001)) UICC-Kurven Hazard-Rate KI für 95% I+II vs. III ns 0,71 0,41 1,22 CT I+II vs. IV *** 0,38 0,23 0,62 III vs. IV ** 0,49 0,31 0,75 I+II vs. III ns 0,79 0,44 1,40 PET I+II vs. IV *** 0,27 0,17 1,43 III vs. IV *** 0,39 0,24 0,62 I+II vs. III * 0,47 0,26 0,84 PET/CT I+II vs. IV *** 0,24 0,15 0,38 III vs. IV ** 0,48 0,31 0, Darstellung der Überlebenskurven mit Berücksichtigung der jeweiligen individuellen Therapieintention (kurativ versus palliativ) Wie bereits in Kapitel 1.1 erwähnt, ist die Stadieneinteilung entscheidend, um den Patienten die individuell abgestimmte Therapie zukommen zu lassen. Dabei kommt dem UICC-Stadium IIIA eine Schlüsselrolle zu [102]. Bei der praktischen klinischen Betrachtung kann prinzipiell jedes kleinere bis einschließlich dem UICC-Stadium IIIA operativ, und somit mit kurativer Intention, therapiert werden [133]. Die Stadien IIIB und IV dagegen werden für gewöhnlich als nicht mehr operabel erachtet und lediglich palliativ (Strahlen- und/oder Chemotherapie) therapiert [63, 89, 102]. 29

38 Ergebnisse Im Rahmen dieser Studie wurden die klinischen UICC-Stadien für jedes einzelne bildgebende Verfahren erhoben. In diesem Abschnitt wurde zusätzlich ein besonderes Augenmerk auf die UICC-Stadieneinteilung IIIA sowie > IIIA gelegt. Mit den jeweiligen diagnostischen Einzelverfahren wurden die insgesamt 185 Patienten mit der Intention betrachtet, ob sie aufgrund ihrer erhobenen klinischen Stadieneinteilung einer operativen Therapie zugeführt werden sollten oder lediglich noch palliativ therapiert werden sollten. Von den 185 Patienten mit einem NSCLC wurden tatsächlich 80 Patienten (43,2%) mit kurativer Intention operiert, 105 Patienten (56,8%) erhielten dagegen eine andere Therapieform (wobei hierunter 2 Patienten fielen, die als Studienabbrecher zu werten waren). Die genauere Unterscheidung, welche palliative Therapieform bei diesen 105 Patienten angewandt wurde, wurde jedoch nicht näher berücksichtigt. Mittels den jeweiligen diagnostischen Einzelverfahren wurde bei diesen 185 Patienten eine Stadieneinteilung vorgenommen und in 2 Kollektive unterteilt (UICC-Stadien IIIA und UICC-Stadien > IIIA). Bei dieser Einteilung wurden Patienten, die laut dem entsprechenden bildgebenden Verfahren ein UICC-Stadium IIIA hatten als operabel eingestuft, wohingegen Patienten mit einem UICC-Stadium > IIIA als nicht mehr operabel eingestuft wurden. Bei Doppelbefunden (maligne/benigne) wurde zusätzlich die Histologie berücksichtigt. Insbesondere da die bioptische/histologische Probengewinnung aus der Läsion als unabdingbar vor jeglichen therapeutischen Eingriffen gesehen wird. Die Berücksichtigung der Histologie erfolgte bei der Beurteilung der Bilder durch die CT bei 8 Patienten mit Doppelbefunde (4,3%), mittels der PET und der PET/CT bei jeweils 4 Patienten mit Doppelbefunde (2,2%). Die klinische Stadieneinteilung anhand der Computertomographie hätte 70 Patienten (37,8%) eine Operation als Therapieform zukommen lassen und 113 Patienten (61,1%) als nicht operabel eingestuft. 2 Patienten (1,1%) waren als DropOuts (Studienabbrecher) nicht wertbar. Zog man dagegen für die klinische Stadieneinteilung die PET heran, wären 95 Patienten (51,3%) operiert und 88 Patienten (47,6%) nicht operiert worden. 2 Patienten (1,1%) wurden zu Studienabbrechern gezählt. Bezog man sich nun auf die klinische Stadieneinteilung die mittels integrierter PET/CT erhoben wurde, wären 81 Patienten (43,8%) operiert worden und 102 Patienten (55,1%) wären palliativ therapiert worden. 2 Patienten (1,1%) konnten als Studienabbrecher bei der Auswertung nicht berücksichtigt werden. 30

39 Ergebnisse Anzahl der Patienten (absolute Zahlen) Tatsächlich CT PET PET/CT OP + OP - DropOut Abb. 10: Therapieeinteilung in operabel versus nicht-operabel bei insgesamt 185 NSCLC Patienten. Als Entscheidungskriterium für die diagnostischen Einzelmethoden galt hier das Stadium UICC IIIA (operabel) versus UICC > IIIA (nicht mehr operabel). (CT = Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie; OP+ = Operation (unter kurativer Intention) als Mittel der Wahl empfohlen; OP- = Operation ist nicht mehr indiziert (palliative Therapie empfohlen); DropOut = Studienabbrecher; UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer) Abhängig von dieser Kollektivzugehörigkeit wurden die Überlebensdaten ausgewertet. Dabei erwiesen alle drei bildgebenden Verfahren eine statistisch signifikante Differenz im Überleben des operabeln bzw. nicht mehr operablen Kollektivs (Werte s. Tab. 5). Das mediane Überleben des CT-UICC IIIA-Kollektivs betrug 1222 Tage, die des CT- UICC > IIIA-Kollekitv lag dagegen bei 487 Tagen. Mit dem Logrank-Test erwiesen sich die CT-Kollektive als statistisch signifikant unterschiedlich im Überleben (p = 0,01) mit einer Hazard-Rate von 0,61 [95%-KI: 0,41 0,90]. Bei der PET wurde für das UICC IIIA-Kollektiv ein medianes Überleben von 1036 Tagen und für die UICC > IIIA-Kollektiv von 312 Tagen ermittelt. Beide PET-Kollektive zeigten eine statistisch signifikante Differenz im Überleben (p < 0,0001) mit einer Hazard- Rate von 0,44 [95%-KI: 0,30 0,66]. Das mediane Überleben des UICC IIIA-Kollektivs, das mittels PET/CT ermittelt wurde, konnte jedoch nicht erhoben werden, da am Stichtag 49 der 81 Patienten (60,5%) noch lebten und 39,5% (32/81 Pat.) als verstorben anzusehen waren. Für das Kollektiv UICC > IIIA lag das mediane Überleben bei 348 Tagen. Mit dem Logrank-Test erwiesen sich die PET/CT-Kollektive als statistisch signifikant unterschiedlich im Überleben (p < 0,0001) mit einer Hazard-Rate von 0,41 [95%-KI: 0,27 0,60]. 31

40 Ergebnisse Tabelle 5: Übersichtstabelle zum medianen Überleben und zur Hazard-Rate für die diagnostischen Einzelverfahren in Bezug auf den Vergleich der Kollektive UICC IIIA versus UICC > IIIA (UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer ; CT = Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie; Pat. = Patientenanzahl; Med. = medianes (Überleben); HZR = Hazard-Rate; KI = Konfidenzintervall; vs. = versus; * = statistisch signifikant (p = 0,01 0,05); *** = statistisch signifikant (p < 0,0001); d = Tage; nicht bestimmbar = zum Stichtag waren noch > 50% der Patienten am Leben (am Leben: 60,5% (49/81 Patienten); verstorben: 39,5% (32/81 Patienten))) CT PET PET/CT Kollektive Pat. Med. Überleben HZR KI für 95% UICC IIIA d UICC IIIA d UICC IIIA vs. UICC > IIIA * 0,61 0,41 0,90 UICC IIIA d UICC > IIIA d UICC IIIA vs. UICC > IIIA 0,44 0,30 0,66 *** UICC IIIA 81 nicht bestimmbar UICC > IIIA d UICC IIIA vs. UICC > IIIA 0,41 0,27 0,60 *** Zusätzlich zu der obigen Einteilung in operabel versus nicht mehr operabel wird in den nachfolgenden Darstellungen v. a. die Übereinstimmung der jeweiligen diagnostischen Verfahren mit der tatsächlich stattgefundenen Therapie (operativ versus nicht-operativ) hervorgehoben. Dabei wurden die erhobenen Überlebensdaten graphisch in Kaplan-Meier- Kurven für die entsprechende Bildgebung dargestellt. Auch bei diesen nachfolgenden Kaplan-Meier-Kurven handelt es sich um empirische Überlebenskurven, bei denen die zensierten Daten durch einen Punkt dargestellt wurden. 32

41 Ergebnisse Empirisch erhobene Überlebenskurven mit Berücksichtigung der individuellen Therapieintention für die CT Überleben in % Überlebenszeit / d OP+ CT+ OP+ CT- OP- CT- OP- CT+ Abb. 11: Verteilung der Überlebenszeiten nach Kaplan-Meier von insgesamt 185 NSCLC- Patienten (darunter 2 Studienabbrecher), bei denen die Therapieeinteilung in operabel (UICC IIIA) und nicht-operabel (UICC > IIIA) mittels CT ohne Differenzierung nach Alter und Geschlecht erfolgte. Die Diagnose NSCLCs war histologisch gesichert. (CT = Computertomographie; d = Tage; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer; OP + = der Patient ist tatsächlich operiert worden; OP - = der Patient wurde nicht operiert; CT + = UICC IIIA und somit laut CT operabel; CT - = UICC > IIIA und somit laut CT nicht operabel) OP + CT + = CT-A-Kurve (n = 54 Patienten) OP + CT - = CT-B-Kurve (n = 26 Patienten) OP - CT - = CT-C-Kurve (n = 87 Patienten) OP - CT + = CT-D-Kurve (n = 16 Patienten) Das mediane Überleben der CT-A-Kurve konnte nicht erhoben werden, da am Stichtag 32 der 54 Patienten (59,3%) noch lebten und 40,7% (22/54 Pat.) als verstorben anzusehen waren. Auch für die CT-B-Kurve konnte das mediane Überleben nicht erhoben werden. Hierbei waren am Stichtag noch 19 der 26 Patienten am Leben (73,1%) und 7 der 26 Patienten (26,9%) verstorben. Das mediane Überleben der CT-C-Kurve lag dagegen bei 326 Tagen und für die CT-D-Kurve bei 957 Tagen. Mit dem Logrank-Test erwiesen sich die Überlebenskurven für die Grundgesamtheit als statistisch signifikant unterschiedlich (p < 0,0001). Wie aus der Graphik ersichtlich ergab sich für die CT-A-Kurve und die CT-C-Kurve ein signifikanter Unterschied (p = 0,0001) mit einer Hazard-Rate von 0,42 [95%-KI: 0,27 33

42 Ergebnisse 0,64]. Die CT-A-Kurve versus CT-B-Kurve sowie die CT-C-Kurve versus CT-D-Kurve wichen jedoch jeweils nicht statistisch signifikant voneinander ab (p > 0,05) Empirisch erhobene Überlebenskurven mit Berücksichtigung der individuellen Therapieintention für die PET Überleben in % Überlebenszeit / d OP+ PET+ OP+ PET- OP- PET- OP- PET+ Abb. 12: Verteilung der Überlebenszeiten nach Kaplan-Meier von insgesamt 185 NSCLC- Patienten (darunter 2 Studienabbrecher), bei denen die Therapieeinteilung in operabel (UICC IIIA) und nicht-operabel (UICC > IIIA) mittels PET ohne Differenzierung nach Alter und Geschlecht erfolgte. Die Diagnose NSCLC war histologisch gesichert. (PET = Positronen-Emissonstomographie; d = Tage; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer; OP + = der Patient ist tatsächlich operiert worden; OP - = der Patient wurde nicht operiert; PET + = UICC IIIA und somit laut PET operabel; PET - = UICC > IIIA und somit laut PET nicht operabel) OP + PET + = PET-A-Kurve (n = 71 Patienten) OP + PET - = PET-B-Kurve (n = 9 Patienten) OP PET - = PET-C-Kurve (n = 79 Patienten) OP PET + = PET-D-Kurve (n = 24 Patienten) Bei der PET-A-Kurve konnte die mediane Überlebenszeit nicht erhoben werden. 64,8% dieses Subkollektives (46/71 Pat.) galten zum Stichtag als lebend und 35,2% (25/71 Pat.) waren bereits verstorben. Das mediane Überleben betrug bei der PET-B-Kurve 937 Tage und bei der PET-C-Kurve 301 Tage. Bei der PET-D-Kurve lag das mediane Überleben bei 658 Tagen. Mit dem Logrank-Test erwiesen sich die Überlebenskurven für die Grundgesamtheit als statistisch signifikant unterschiedlich (p < 0,0001). 34

43 Ergebnisse Wenn man die PET-A-Kurve mit der PET-C-Kurve verglich, erhielt man einen statistisch signifikanten Unterschied (p < 0,0001) und eine Hazard-Rate von 0,34 [95%-KI: 0,22 0,53]. Dabei wichen die PET-A-Kurve versus PET-B-Kurve sowie die PET-C-Kurve versus PET-D-Kurve auch bei diesem diagnostischen Verfahren jeweils nicht statistisch signifikant voneinander ab (p > 0,05) Empirisch erhobene Überlebenskurven mit Berücksichtigung der individuellen Therapieintention für die integrierte [ 18 F] FDG-PET/CT Überleben in % Überlebenszeit / d OP+ PET/CT+ OP+ PET/CT- OP- PET/CT- OP- PET/CT+ Abb. 13: Verteilung der Überlebenszeiten nach Kaplan-Meier von insgesamt 185 NSCLC- Patienten (darunter 2 Studienabbrecher), bei denen die Therapieeinteilung in operabel (UICC IIIA) und nicht-operabel (UICC > IIIA) mittels integrierter PET/CT ohne Differenzierung nach Alter und Geschlecht erfolgte. (PET/CT = Fusion der Positronenemissons- und Computertomographie; d = Tage; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer; OP + = der Patient ist tatsächlich operiert worden; OP - = der Patient wurde nicht operiert; PET/CT + = UICC IIIA und somit laut PET/CT operabel; PET/CT - = UICC > IIIA und somit laut PET/CT nicht operabel) OP + PET/CT + = PETCT-A-Kurve (n = 67 Patienten) OP + PET/CT - = PET/CT-B-Kurve (n = 13 Patienten) OP - PET/CT - = PET/CT-C-Kurve (n = 89 Patienten) OP - PET/CT + = PET/CT-D-Kurve (n = 14 Patienten) Bei der PET/CT-A-Kurve wurde zum Zeitpunkt des Stichtages 24 von den insgesamt 67 Patienten (35,8%), die diesem Subkollektiv mittels der PET/CT-Methode zugeordnet wurden, als Todesfälle gemeldet. 64,2% (43/67 Pat.) galten am Stichtag als am Leben. Ähnlich verhielt es sich auch für die PET/CT-B-Kurve. Hier lebten am Stichtag 8 von 13 Patienten (61,5%), dagegen waren 5 von 13 Patienten (38,5%) bereits verstorben. Für die 35

44 Ergebnisse PET/CT-C-Kurve betrug das mediane Überleben 310 Tage. Dagegen lag das mediane Überleben für die PET/CT-D-Kurve bei 865 Tagen. Mit dem Logrank-Test erwiesen sich die Überlebenskurven für die Grundgesamtheit als statistisch signifikant unterschiedlich (p < 0,0001). Auch in dieser Graphik ergab sich für die PET/CT-A-Kurve und für die PET/CT-C-Kurve ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,0001) mit einer Hazard-Rate von 0,34 [95%-KI: 0,22 0,51]. Wie bei der CT sowie der PET erwies sich der Vergleich der PET/CT-A-Kurve mit der PET/CT-B-Kurve als nicht signifikant unterschiedlich (p > 0,05). Jedoch zeigte der Vergleich zwischen der PET/CT-C-Kurve und der PET/CT-D- Kurve eine statistisch signifikante Differenz (p = 0,03) mit einer Hazard-Rate von 1,91 [95%-KI: 1,08 3,35]. Tabelle 6: Übersichtstabelle zur Hazard-Rate für die diagnostischen Einzelverfahren in Bezug auf den Vergleich der jeweiligen Überlebenskurven A D (CT = Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie; vs. = versus; KI = Konfidenzintervall; ns = statistisch nicht signifikant (p > 0,05); * = statistisch signifikant (p = 0,01 0,05); ** = statistisch signifikant (p = 0,001 0,01); *** = statistisch signifikant (p < 0,0001)) CT PET PET/CT Kurven Hazard - Rate KI für 95% A vs. B ns 1,65 0,77 3,54 A vs. C ** 0,42 0,27 0,64 C vs. D ns 1,58 0,86 2,90 A vs. B ns 0,82 0,26 2,54 A vs. C *** 0,34 0,22 0,53 C vs. D ns 1,19 0,70 2,02 A vs. B ns 1,00 0,38 2,62 A vs. C *** 0,34 0,22 0,51 C vs. D * 1,91 1,08 3,35 36

45 Ergebnisse 3.6 Fallbeispiele Fallbeispiel: Benigne Läsion (Patient Nr. 85) Anamnese: Bei unklarer Schmerzsymptomatik rechts thorakal war in einem vor 4 Wochen angefertigten Röntgen Thorax in der rechten Lunge ein unklarer Lungenrundherd aufgefallen. Abb. 14: Transaxiale Schnittführung bei Kontrastmittel-Computertomographie (links), Positronen-Emissionstomographie (Mitte) sowie integrierter Positronenemissions- und Computertomographie (rechts) des Patienten Nr. 85 Einzelverfahren CT (links): Im Segment 10 der rechten Lunge, epiphrenisch, pleuranah ohne Kontakt zur dorsalen Thoraxwand zeigt sich ein glatt berandeter solider Rundherd. Diese noduläre Formation weist keine Verkalkungen und keine Fetteinlagerungen auf. Einzelverfahren PET (Mitte): In der PET keine fokalen FDG-Mehrspeicherungen in Projektion auf den Lungenrundherd. Integrierte PET/CT (rechts): In der PET/CT erfüllt der intrapulmonale Rundherd im Segment 10 des rechten Unterlappens alle Kriterien eines benignen Prozesses (z. B. eines Granuloms). Differentialdiagnostisch könnte jedoch auch ein Lungenkarzinoid zu diesem bildmorphologischen Befund passen (keine FDG-Mehranreicherung). Histologie: Der Patient wurde in der Gefäß- und Thoraxchirurgie des Universitätsklinikums Ulm operiert. Dabei erwies sich histologisch der solitäre pulmonale Rundherd als ein Chondrohamarthom. 37

46 Ergebnisse Fallbeispiel: Beurteilung des Primärtumors (Patient Nr. 65) Anamnese: Bei seit über 8 Wochen lang bestehendem chronischen Hustenreiz wurde ein ca. 3,8 x 3,6 cm großer Rundherd im CT-Thorax im Februar 2004 im linken Oberlappen festgestellt (kein Nikotin- oder Alkoholabusus in der Anamnese). Jetzt fusionierte PET/CT im Rahmen des Stagings. Einzelverfahren CT (oben): Im Oberlappenbronchus links, aufliegend kugelig imponierende Formation mit z. T. radiären Ausläufen in das umliegende Lungenparenchym. Jedoch ist es nicht möglich den Primärtumor von den umgebenden Atelektasen exakt zu differenzieren (kurzer, schmaler, weißer Pfeil). Außerdem ist CTmorphologisch keine sichere Abgrenzung zur Arteria pulmonalis sinister möglich (ct3- oder ct4-tumor) (langer, dicker, weißer Pfeil). Einzelverfahren PET (Mitte): Zentral am linken Hilus findet sich eine tumoröse Raumforderung mit intensiver FDG- Speicherung. Die Unterscheidung zwischen Atelektase und Tumor ist hier möglich (dicker, schwarzer Pfeil). Laut PET handelt es sich um einen ct2-tumor. Integrierte PET/CT (unten): Durch die PET/CT lässt sich zwischen Infiltration und Atelektasen genau differenzieren. Somit ergibt sich laut PET/CT ein ct2-stadium. Abb. 15: Transaxiale Schnittführung bei Kontrastmittel-Computertomographie (oben), Positronen-Emissionstomographie (Mitte) sowie integrierter Positronenemissions- und Computertomographie (unten) des Patienten Nr

47 Ergebnisse Histologie: Der Patient wurde in der Gefäß- und Thoraxchirurgie des Universitätsklinikums Ulm operiert. Dabei erwies sich histologisch die Raumforderung als Adenokarzinom der Lunge (pt2) Fallbeispiel: Beurteilung des TNM-Stadiums (Patient Nr. 227) Anamnese: 51-jährige Patientin, starke Raucherin. Bei einer Röntgen-Thorax-Aufnahme Zufallsbefund eines pulmonalen Rundherdes links. Verdacht auf Lungenkarzinom des linken Oberlappens. Abb. 16: Transaxiale Schnittführung bei Kontrastmittel-Computertomographie (links oben), Positronen-Emissionstomographie (rechts oben) und integrierter Positronenemissions- und Computertomographie (links unten); sowie die Maximum-Intensitätsprojektion (sagittale Schnittführung, rechts unten) der FDG Positronen-Emissionstomographie des Patienten Nr. 227 Einzelverfahren CT (links oben): In der CT stellt sich der Primärtumor im linken Oberlappen als eine solide, z. T. KM-aufnehmende Raumforderung mit angedeuteten pleuralen Kontakten ohne KM-Aufnahme dar (weißer, dicker Pfeil). Der weiße, dünne 39

48 Ergebnisse Pfeil zeigt einen vergrößerten mediastinalen Lymphknoten. Außerdem sieht man noch zwei weitere vergrößerte Lymphknoten (links, kontralateral des Primarius, im aortopulmonalen Fenster; sowie ventral des Truncus pulmonalis; jeweils weiße, dünngestrichelte Pfeile). (Des Weiteren kann man in der CT eine cerebrale Metastase erkennen). Laut CT ergibt sich ein ct2 cn3 cm1 Stadium. Einzelverfahren PET (rechts oben): Es zeigt sich im linken Oberlappen eine deutlich FDGpositive, relativ homogene Raumforderung, scharf abgrenzbar zum umgebenden Lungengewebe, der Primärtumor (dicker, schwarzer Pfeil), sowie ventral davon eine ebenfalls FDG-anreichernde, relativ homogene Formation (schlanker, schwarzer Pfeil), die man eventuell als FDG-anreichernden Lymphknoten ansehen könnte, ansonsten keine weiteren suspekten Strukturen erkennbar. In der Maximum-Intensitätsprojektion der PET- Bildgebung (rechts unten) zeigen sich in Projektion auf die Lunge ebenfalls zwei deutliche FDG-positive Mehranreicherungen im Vergleich zur normalen Anreicherung im Mediastinum. Die größere Raumforderung ist eindeutig dem Lungenparenchym zuzuordnen (dicker, schwarzer Pfeil). Bei der kleineren Raumforderung fällt die eindeutige anatomische Zuordnung wesentlicher schwerer (schlanker, schwarzer Pfeil). Diese Raumforderung ließe sich am ehesten dem Mediastinum zuordnen. Ansonsten keine weiteren Metastasen suspekte Strukturen erkennbar. Somit ergibt sich für die Positronen- Emissionstomographie ein ct1 cn1 cm0 Stadium bzw. ein ct2 cn1 cm0 Stadium. Integrierte PET/CT (links unten): Durch die Bildfusion ergibt sich im PET/CT das folgende Stadium: ct1 cn1 cm1. Mit der PET/CT stellt sich der Primärtumor im linken Oberlappen mit intensiver FDG-Anreicherung dar (weißer, dicker Pfeil). Der weiße, dünne Pfeil zeigt in der Bildfusion sowohl einen vergrößerten als auch intensiv FDGspeichernden Lymphknoten. Die zwei CT-morphologisch vergrößerten Lymphknoten zeigen in der Bildfusion keinerlei FDG-Anreicherung und sind somit nicht als Lymphknotenmetastasen zu werten (weiße, dünn-gestrichelte Pfeile). Histologie: Der Patient wurde in der Abteilung Innere II der Universitätsklinik Ulm bronchoskopiert. Dabei erwies sich die intrapulmonale Raumforderung als ein Adenokarzinom der Lunge. Der Patient wurde aufgrund der fortgeschrittenen Erkrankung nicht operiert (in einer späteren MRT-Untersuchung bestätigten sich die computertomographisch aufgefallenen cerebralen Metastasen). 40

49 Ergebnisse Fallbeispiel: Beurteilung des TNM-Stadiums (Patient Nr. 252) Anamnese: 47-jähriger Patient, starker Raucher. Bei einer Röntgen-Thorax-Aufnahme Zufallsbefund eines pulmonalen Rundherdes rechts. Abb. 17: Transaxiale Schnittführung bei Kontrastmittel-Computertomographie (links oben und links unten), Positronen-Emissionstomographie (Mitte oben und Mitte unten) sowie integrierter Positronenemissions- und Computertomographie (rechts oben und rechts unten) des Patienten Nr. 252 Beurteilung der oberen Abbildungen: Im rechten Oberlappen zeigt sich eine polyzyklische, in der CT-Aufnahme Kontrastmittel aufnehmende Formation (oben links) mit intensiver FDG-Speicherung (oben Mitte). Die Formation ummauert den rechten Oberlappenbronchus und infiltriert kleinere Lungengefäße (weißer, dicker Pfeil). Auf Höhe der Carina rechts dorsal der Aorta descendens ein vergrößerter, Kontrastmittel aufnehmender Lymphknoten, ohne entsprechendem Korrelat in der PET sowie fusionierten PET/CT (weißer, dünner Pfeil). Beurteilung der unteren Abbildungen: Bei der Beurteilung des CT-Bildes sieht man eine grenzwertig vergrößerte, kein Kontrastmittel aufnehmende linke Nebenniere, die jedoch kein weiteres malignitätssuspektes Verhalten aufweist (unten links, weiß, dick-gestrichelter Pfeil). Betrachtet man nun die PET (unten Mitte) sieht man eine FDG-Mehranreicherung, die jedoch relativ schwierig anatmoischen Strukturen zuzuordnen ist (schwarzer, dickgestrichelter Pfeil). Zieht man jetzt die fusionierte PET/CT (unten rechts) hinzu, kann die 41

50 Ergebnisse intensive fokale FDG-Speicherung eindeutig der im CT vergrößerten Nebenniere zugeordnet werden (weiß, dick-gestrichelter Pfeil). Zusammenfassende Beurteilung: Mit dem Einzelverfahren der Computertomographie ergäbe sich ein TNM-Stadium von ct2 cn1 cm0. Jedoch muss hierbei berücksichtigt werden, dass lediglich mit der fusionierten Bildgebung der PET/CT die abdominelle fokale FDG-Mehranreicherung im PET einer genauen anatomischen Struktur (linke Nebenniere) zuzuordnen ist. Somit ergibt sich die endgültige klinische TNM-Stadieneinteilung: ct2 cn0 cm1(nn). Histologie: Der Patient wurde in der Abteilung Innere II der Universitätsklinik Ulm bronchoskopiert. Dabei erwies sich die intrapulmonale Raumforderung als ein kleinzelliges anaplastisches Lungenkarzinoms (SCLC) vom klassischen Haferkorntyp. Aufgrund der fortgeschrittenen Erkrankung (Metastasierung der linken Nebenniere) wurde der Patient nicht mehr operiert. 42

51 Diskussion 4. Diskussion Beim Lungenkarzinom hängen die Prognose des Patienten sowie das therapeutische Konzept vom histologischen Tumortyp und der Tumorausdehnung ab [11, 14, 38]. Somit liegt die Hauptaufgabe der Diagnostik in der exakten und effizienten histologischen Klassifizierung des Lungenkarzinoms und insbesondere der Stadieneinteilung [133]. Nach erfolgter Sicherung des Primärtumors mit exakter histologischer Differenzierung umfasst das Staging wie bereits in Kapitel 1.3 erwähnt eine kontrastmittelverstärkte Computertomographie des Thorax sowie der Oberbauchorgane bis in Höhe der Nebennieren, eine Abdomensonographie, ein Skelettszinitgramm sowie eventuell die Bestimmung der Tumormarker. Die TNM-Klassifikation ermöglicht dabei die stadiengerechte Therapieplanung für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC). Im Falle eines kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC) ist die Einteilung in very limited, limited und extensive disease nach wie vor klinisch relevant. Das Staging ist folglich sowohl für die stadiengerechte Therapieplanung als auch für die prognostische Einschätzung von entscheidender Bedeutung [14, 90, 117, 139]. Vor der Einführung der FDG-PET wurde eine erstmals aufgetretene unklare Raumforderung im Röntgen-Thorax zunächst mit der CT beurteilt [99, 116]. Die PET stellt heutzutage somit eine wichtige komplementäre Ergänzung zur rein morphologischen NSCLC-Diagnostik, zum NSCLC-Staging, sowie zur Charakterisierung von Lungenrundherden dar [34]. Die PET macht sich dabei das unterschiedliche Stoffwechselverhalten der Zellen zu nutze. Maligne Tumore haben zumeist eine reduzierte Glukose-6-Phosphatase-Aktivität und zeigen aufgrund einer verstärkten Glukosetransporter-Expression und einer erhöhten Hexokinase-Aktivität eine ausgeprägte FDG-6-Phosphat-Akkumulation. Im Gegensatz dazu besitzt normales Gewebe eine deutlich geringere bis fehlende FDG-Anreicherung [21]. Jedoch ist eine erhöhte Glykolyserate nicht ausschließlich spezifisch für malignes Tumorgewebe. Da auch eine Anzahl benigner Prozesse, vor allem Infektionen, zu einer erhöhten FDG-Aufnahme im Vergleich zum umgebenden Gewebe führen kann [19, 20, 114]. Diese Anreicherung wird insbesondere durch eine gesteigerte Aktivität von Makrophagen und Granulozyten hervorgerufen [50]. Des Weiteren scheint die erhöhte 43

52 Diskussion Glykolyserate sowohl von malignen Zellen als auch von Entzündungszellen in einem vermehrten transmembranösen Glukosetransfer begründet zu sein [71]. Innerhalb der letzten 5 Jahre sind zahlreiche Publikationen erschienen, die belegen, dass fusionierte PET/CT-Untersuchungen einen deutlichen diagnostischen Zugewinn gegenüber unabhängig von einander durchgeführter PET- und CT-Untersuchungen erzielen [4, 86, 101]. Dabei kann die fusionierte Bildgebung die Vorteile, die das jeweilige bildgebende Verfahren mit sich bringt, maximieren; wohingegen die jeweiligen negativen Aspekte minimiert werden können [72]. Im Rahmen dieser prospektiv-durchgeführten Studie wurden die Einzelverfahren (CT alleine, PET alleine sowie die integrierte PET/CT) in Relation zu einander gesetzt und der jeweilige diagnostische Zugewinn bei der Dignitätsbeurteilung von pulmonalen Rundherden sowie beim Primärstaging von NSCLC-Patienten verglichen. Der Schwerpunkt in dieser Arbeit lag dabei auf dem Vergleich der verschiedenen bildgebenden Verfahren in Bezug auf die Prädiktion der Operabilität und des Outcomes von Patienten, bei denen erstmalig ein NSCLC diagnostiziert worden ist. Ziel dieser Studie war somit auch die Untersuchung der verbesserten Risikostratifizierung mittels integrierter PET/CT. 4.1 Dignitätsbeurteilung unklarer pulmonaler Raumforderungen Die Vorhersage der Dignität eines neu aufgetretenen Lungenrundherdes ist ausschlaggebend für die nachfolgenden diagnostischen Maßnahmen und die anschließende Auswahl der adäquaten therapeutischen Strategie. Um unnötige invasive diagnostische Verfahren zu vermeiden, ist eine nicht-invasive Methode erforderlich, die eine hohe Treffsicherheit in der Differenzierung benigner von malignen pulmonalen Raumforderungen ermöglicht. Die fusionierte FDG-PET/CT kann dabei wichtige klinische Informationen liefern. Jedoch gibt es in der Literatur immer noch nicht ausreichend Informationen über den diagnostischen Zugewinn durch eine PET/CT-Untersuchung im Vergleich zur PET bzw. der CT-Diagnostik. Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurde bei insgesamt 267 Patienten eine Dignitätsbeurteilung pulmonaler Raumforderungen vorgenommen. Dies erfolgte sowohl histologisch als auch durch bildgebende Verfahren (s. Kapitel 3.2). Dabei wurden die Lungenrundherde mit den Einzelverfahren CT und PET sowie der fusionierten PET/CT beurteilt. 44

53 Diskussion Die CT verwendet zur Charakterisierung von pulmonalen Raumforderungen typische morphologische Strukturveränderungen, wie z. B. Spiculae oder invasives Wachstum. Trotz einer hohen Ortsauflösung und der Möglichkeit einer multiplanaren Bildrekonstruktion bleibt die Differenzierung benigner und maligner Lungenrundherde bei untypischer Morphologie dennoch schwierig [18, 52]. Zieht man zusätzlich die erhöhte Anreicherung von Kontrastmittel im Tumor in Betracht, erreicht die CT eine Treffsicherheit von bis zu 85% bei der Erkennung des Lungenkarzinoms [122, 154]. Eine Kontrastmittelanreicherung von über 20% soll auf eine maligne Erscheinung hinweisen [122]. Die Beurteilung und anatomische Zuordnung einer pulmonalen Raumforderung ist damit durch eine CT-Untersuchung mit Kontrastmittel am ehesten gewährleistet [5]. Im Rahmen der hier durchgeführten Studie wies die CT eine Treffsicherheit von 82% auf. Dagegen konnte die von Yi et al. beschriebene hohe Spezifität von 93% für die Erkennung von Malignität mittels CT nicht erreicht werden [156], obwohl in dieser Studie alle Untersuchungen mit Kontrastmittel gefahren wurden. Das mag an einem kleineren Patientenkollektiv, unterschiedlichen CT-Protokollen, sowie an unterschiedlichen Beurteilungskriterien liegen. Darüber hinaus traten die meisten Doppelbefunde bei der CT-Bildgebung auf. Mit einem Wert von 12% war die Anzahl unklarer Befunde mittels CT signifikant höher als bei der PET oder fusionierten PET/CT. Die Differenzierung intrapulmonaler Läsionen von umgebenden Strukturen gestaltet sich mittels CT mitunter schwierig, vor allem in Fällen mit Atelektasen oder aktiven Entzündungen, da sich diese auch unter Kontrastmittel darstellen [79]. Dies ist auch einer der Gründe für die geringere Spezifität der CT bei der Charakterisierung pulmonaler Raumforderungen [69]. Mit der CT als Einzelverfahren ist es häufig nicht möglich zwischen einem zentralen Tumor mit anschließender Atelektase und einer Atelektase aufgrund von entzündlichen Veränderungen zu unterscheiden. Andere morphologische Veränderungen wie zirkuläre Atelektasen oder polygonale pulmonale Verschattungen können in der CT einen intrapulmonalen Tumor vortäuschen. In solchen Fällen werden die CT-Befunde als unklar bewertet (s. Fallbeispiel 3.6.2). In dieser Studie konnte sowohl mittels FDG-PET als auch mittels fusionierter PET/CT die Anzahl an Doppelbefunde signifikant reduziert werden. Überraschenderweise führte die zusätzlich anatomische Bildgebung der CT zur FDG-PET bei der fusionierten Bildgebung zu vermehrten Doppelbefunden als bei der alleinigen PET (2,6% mit PET versus 5,2% mit PET/CT). Die Differenz zwischen diesen beiden bildgebenden Verfahren erwiesen sich jedoch nicht als statistisch signifikant (p > 0,05). Außerdem zeigten sich sowohl die PET 45

54 Diskussion als auch die fusionierte PET/CT bei der Dignitätsbeurteilung der CT statistisch signifikant überlegen (p < 0,05). Erstaunlicherweise war die alleinige PET der fusionierten PET/CT zwar überlegen, jedoch ergab sich hierbei wiederum keine statistische Signifikanz (p > 0,05). In der Sensitivität, Spezifität sowie Treffsicherheit zeigte sich anhand der PET- Bildgebung die größte Übereinstimmung mit der Histologie. Dies lässt sich am wahrscheinlichsten durch die unterschiedliche FDG-Anreicherung von benignen und malignen Läsionen erklären. Dem entsprechend weist die FDG-PET eine höhere Spezifität auf als morphologische bildgebende Verfahren wie die CT [97]. Die Anwendung der fusionierten Bildgebung erwies sich zwar als statistisch signifikant besser als die CT. Sie war der PET-Bildgebung jedoch vor allem in der Spezifität unterlegen. Jedoch ergab sich bei dem Vergleich der PET mit der fusionierten PET/CT kein statistisch signifikanter Unterschied (p > 0,05). Eine mögliche Ursache dafür ist, dass die PET-Bilder unter Kenntnis der CT-Bilder befundet wurden. Außerdem neigten die Radiologen bei der PET/CT dazu, Lungenrundherde als maligne einzustufen, obwohl die Läsion keine pathologische FDG-Mehranreicherung aufwies. Die SUV-Werte wurden in dieser Studie für die einzelnen Läsionen nicht erhoben, da der Gebrauch des SUV-Wertes noch nicht in der klinischen Routine integriert ist. Außerdem wurde auch bereits darüber berichtet, dass eine semiquantitative Analyse der FDG-Daten der visuellen Analyse bezüglich der Malignitätsbestimmung nicht überlegen sei [44, 78]. In dieser Studie erwies sich die PET als das genaueste bildgebende Verfahren zur nichtinvasen Dignitätsbeurteilung. Augrund dessen sollte diese für die klinische Routineuntersuchung bei unklaren Lungenrundherden empfohlen werden. Dieser Tatsache ist bereits durch den gemeinsamen Bundesausschuss auf seiner Sitzung vom entsprochen worden [34]. Die PET bleibt aber der Histologie unterlegen. Deshalb wird die chirurgische Resektion, oder zumindest eine bioptische Probeentnahme, weiterhin der Goldstandard zur diagnostischen Sicherung der Dignität eines unklaren Lungenrundherdes bleiben. Wie im Rahmen dieser Studie jedoch gezeigt wurde, sind unklare Raumforderung in der CT, die lediglich eine leichte oder gar keine FDG-Mehranreicherung aufweisen, am ehesten als benigne einzustufen und eine über einen kurzen Zeitraum reichende Verlaufskontrolle sollte ausreichen. Diese Vorgehensweise kann insbesondere bei multimorbiden Patienten unnötige chirurgische Interventionen verhindern [61, 129]. Zusätzlich sollte bei allen Patienten mit einer soliden pulmonalen Raumforderung und einer erhöhten FDG-Anreicherung unabhängig von der morphologischen Darstellung in der CT, eine Biopsie entnommen werden. 46

55 Diskussion Erstaunlich ist weiterhin, dass es keine signifikante Verbesserung der Treffsicherheit und Reduzierung der Doppelbefunde mittels fusionierter PET/CT gab, wie zunächst angenommen. Das lässt darauf schließen, dass die zusätzliche anatomische Bildgebung nicht zwingender Maßen eine Verbesserung bei der Dignitätsbeurteilung mit sich führen muss. Jedoch sollte betont werden, dass die fusionierte PET/CT bei den Patienten, die sowohl mittels der CT als auch mittels der PET Doppelbefunde/unsichere Befunde aufwies, am häufigsten die richtige Diagnose angab und sich festlegte. 4.2 Die Stadieneinteilung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms Für die optimale Therapieauswahl bei den verschiedenen Tumorstadien ist das korrekte Tumorstaging eine Grundvoraussetzung [117, 128, 144]. Darüber hinaus ist die exakte TNM-Klasssifizierung notwendig, um eine individuell angepasste, multimodale Therapieplanung bei NSCLC Patienten vorzunehmen. Die multimodale Therapie kann sowohl die chirurgische Resektion als auch eine Chemotherapie und/oder eine Strahlentherapie beinhalten. Dabei ist das Ziel dieses kombinierten Therapieverfahrens dem Patienten die bestmögliche Heilungschance zu gewährleisten [96]. Im Rahmen dieser Studie wurde bei insgesamt 80 NSCLC Patienten sowohl die klinische TNM-Stadieneinteilung mittels der Einzelverfahren CT, PET und der fusionierten PET/CT als auch die pathologische TNM-Einteilung post operativ erhoben. Alle 80 Patienten wurden unter kurativer Intention operiert. Somit konnte die klinische TNM- Stadieneinteilung mittels Goldstandard (der Histopathologie) auf Korrektheit überprüft werden. Nun wird im Einzelnen genauer auf die Beurteilung des Primärtumors (T-Staging) sowie auf die Beurteilung des Lymphknotenbefalls (N-Staging) eingegangen werden. Bei der Beurteilung der Fernmetastasierung (M-Staging) wurden dagegen keine histologischen Proben entnommen. Außerdem sollte beachtet werden, dass für das M-Staging alle 185 Patienten mit NSCLC betrachtet wurden Beurteilung des Primärtumors beim NSCLC (T-Staging) Die fusionierte PET/CT-Bildgebung ermöglicht bei einer fokalen FDG-Mehranreicherung die entsprechende anatomische Zuordnung. Die anatomische Korrelation der Radionuklid- Mehranreicherung macht eine genauere Abgrenzung der Lokalisation des Primärtumors möglich. Darüber hinaus erleichtert die fusionierte PET/CT auch die Beurteilung der Thoraxwandinfiltration und die mediastinale Ausbreitung des Tumors. 47

56 Diskussion In dieser Studie zeigte sich die fusionierte PET/CT sowohl dem Einzelverfahren CT als auch der PET in der Beurteilung des Primärtumors eindeutig überlegen (statistisch signifikant; p < 0,05). War die FDG-Mehranreicherung im PET jedoch nicht erhöht, konnte keine zusätzliche Aussage mit der fusionierten PET/CT gewonnen werden [76] (siehe hierzu auch Fallbeispiel 3.6.1). Die in der Literatur aufgeführte, besonders hohe Treffsicherheit in Bezug auf das T-Staging wurde jedoch nicht beobachtet [3, 35, 76, 113]. Das hängt unter anderem mit dem unterschiedlichen Patientenkollektiv und den unterschiedlichen Einschlusskriterien zusammen. In dieser Studie wurden beispielsweise Patienten ausgeschlossen, die sich bereits einer neoadjuvanten Chemotherapie unterzogen hatten. Des Weiteren galt die chirurgische (pathologische) Stadieneinteilung als Goldstandard, so dass nur operierte Patienten in dieser Auswertung berücksichtigt wurden. Das erklärt auch die relativ hohe Anzahl an T1- und T2-Tumoren (78,8%; 63/80 Patienten) im Vergleich zu der geringeren Anzahl an T3 und T4 Tumoren (21,2%; 17/80 Patienten). Zusätzlich spielen die unterschiedlichen Studienprotokolle eine wesentliche Rolle (z. B. die Verwendung eines Kontrastmittels bei der CT-Untersuchung, unterschiedliche Schichtdicke, usw.). Ein weiterer Vorteil, den die fusionierte PET/CT-Bildgebung mit sich führt, ist die Reduzierung der Doppelbefunde im Vergleich zur PET und der CT [76]. In dieser Studie wurden alle Doppelbefunde, die in der PET sowie der CT ermittelt wurden, mittels PET/CT richtig diagnostiziert. Diejenigen Doppelbefunde, die unter der PET/CT nachgewiesen wurden (4/80 Patienten), wurden histologisch als T1 oder T2 Tumore klassifiziert. Somit wurden alle 4 Patienten von der integrierten PET/CT trotz Doppelbefunden auch als operabel eingestuft, so dass diese die Entscheidungsfindung im Hinblick auf eine konservative oder chirurgische Therapie nicht beeinflusst hätten. T1-Tumore wurden in der Auswertung den T2-Tumoren gleichgesetzt bzw. als gleichwertige Stadien angesehen, da bei diesen beiden Stadien kein relevanter Therapieunterschied besteht. Somit wurde mit der PET als Einzelverfahren eine bessere Treffsicherheit in der Beurteilung von T1- gleich T2-Tumoren erreicht als mit der CT. Das mag an den unterschiedlichen Atemphasen liegen. Zwar ist der Patient während der Untersuchung darauf hingewiesen worden, flach zu atmen, jedoch werden während der Untersuchung zahlreiche Inspirationsphasen durchlaufen, so dass es zu einer erheblichen Verschiebung nicht nur des Diaphragmas, sondern auch der angrenzenden Organe kommt. Dies kann zur Verfälschung bei der Bestimmung der Tumorausdehnung und zur Artefaktbildung führen. 48

57 Diskussion Beide Verfahren erwiesen sich jedoch der fusionierten Bildgebung unterlegen. Die CT zeigte bei den niedrigeren Tumorstadien dabei eine stärkere Unterlegenheit als die PET. Dies führt zu der Annahme, dass kleinere Tumorstadien die Morphologie nicht so stark beeinflussen, was bereits in einigen Studien gezeigt wurde [47, 64, 65, 85]. Bei den höheren Tumorstadien verhielt es sich jedoch umgekehrt. Hier führte die CT als Einzelverfahren bei T3- und T4- Tumoren häufiger zur richtigen Diagnose als die PET. Aber auch hier erwiesen sich beide Verfahren der fusionierten PET/CT unterlegen. Bei Tumoren, die histologisch den Stadien T3 und T4 zugeordnet wurden, gab es keine Doppelbefunde in der fusionierten PET/CT. Somit scheinen in dieser Studie die Vorteile der fusionierten PET/CT u. a. vom histologischen Stadium des Primärtumors abzuhängen. Von allen T3-Tumoren wurden 45% mittels PET/CT richtig diagnostiziert, was eine Verbesserung um 26,8% im Vergleich zur CT (18,2%) darstellte. Erstaunlich war, dass keines der T3 Stadien durch die PET richtig diagnostiziert wurde. Bei den T4-Tumoren verhielt es sich ähnlich: mittels PET/CT wurden 83,5% richtig erkannt, mittels CT noch 66,7%. Dagegen erreicht die PET lediglich noch 50% richtiger Diagnosen (eine Reduktion um 16,7% im Vergleich zur CT und um 33,5% im Vergleich zur PET/CT). Daraus ergibt sich, dass insbesondere bei höheren Tumorstadien sowie bei widersprüchlichen Befunden die Diagnose nicht ausschließlich auf der PET-Bildgebung beruhen sollte [42]. Insgesamt zeigt diese Studie somit die Überlegenheit der fusionierten PET/CT für das T- Staging bei primär aufgetretenem NSCLC im Vergleich zur PET bzw. CT. So wurden signifikante Verbesserungen im Tumor-Staging mittels PET/CT vor allem bei fortgeschrittenen Tumorstadien gefunden. Alle drei bildgebenden Verfahren tendierten jedoch zu einer Unterschätzung des Tumorstadiums. Das mag daran liegen, dass die Befunder dem Patienten die bestmögliche (chirurgische) Therapieoption nicht vorenthalten wollten Beurteilung des Lymphknoten-Stadiums beim NSCLC (N-Staging) Gibt es keinen klinischen Beweis für eine metastasierte Erkrankung, kommt der mediastinalen Lymphknotenbeteiligung beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom eine essentielle Rolle zu. Das liegt daran, dass sich durch das Vorhandensein einer mediastinalen Lymphknotenfilialisierung die UICC-Stadieneinteilung maßgeblich ändert und damit auch die individuelle Stadien-adaptierte Therapie. Bei der Detektion von Lymphknotenmetastasen berücksichtigt die Computertomographie hauptsächlich anatomisch-morphologische Informationen und ist somit nur begrenzt 49

58 Diskussion aussagekräftig [18, 28, 143]. Deshalb wurde bisher für die genaue Beurteilung einer mediastinalen Lymphknotenfilialisierung die Mediastinoskopie als Referenzmethode verwendet [33, 43]. Integriert man dagegen zusätzlich die FDG-PET in den diagnostischen Algorithmus, kann der Einsatz der Mediastinoskopie bedeutend reduziert werden [97, 136]. Einige Studien haben zudem auch eine signifikant höhere Treffsicherheit der FDG- PET im N-Staging aufgezeigt [31, 46, 68, 97, 120]. In einer Meta-Analyse von Toloza et al. betrug die Sensitivität der FDG-PET für mediastinale Lymphknotenmetastasen 84% [125]. Dagegen wies die CT lediglich eine Sensitivität von 57% auf. Dies liegt an der Eigenschaft der PET, erhöhte Stoffwechselaktivität in nicht vergrößerten Lymphknoten als Korrelat für einen Tumorbefall darstellen zu können [41]. Darüber hinaus ist die PET sensitiver in der Detektion früher Tumorstadien mit nur wenigen und kleinen Lymphknotenfiliae. Demnach erweist sich die PET als signifikant empfindlicher als die CT. Die Spezifität beider Verfahren beträgt laut Toloza et al. 82% für die CT bzw. 89% für die PET [125]. Die Überlegenheit der PET kann dadurch erklärt werden, dass vergrößerte, histologisch benigne Lymphknoten mit der PET häufiger richtig klassifiziert werden, die ansonsten mittels CT aufgrund der Vergrößerung als falsch positiv beurteilt werden. Die in der Literatur beschriebenen hohen Werte für die Sensitivität und Spezifität wurden in dieser Studie weder mit dem Einzelverfahren CT noch mit der alleinigen PET- Bildgebung beobachtet. Mit der CT konnte lediglich eine Sensitivität von 47,2% und eine Spezifität von 44,2% erreicht werden, bei einer Treffsicherheit von 45%. Somit kann die Lymphknotengröße (> 1cm) [153] als alleiniges Beurteilungskriterium aufgrund dieser Werte - allesamt unter der 50%-Rate - nicht für ein zuverlässiges N-Staging herangezogen werden. Die Sensitivität für die PET lag in dieser Studie bei 44,4%. Zwar war diese Sensitivität etwas schlechter als die der CT, jedoch erwies sich die PET der CT in der Spezifität deutlich überlegen (88,4%) und zeigte eine Treffsicherheit von 67,5%. Wie aus den Daten ersichtlich konnte lediglich mit der Spezifität die von Toloza et al. beschriebenen Werte erreicht werden. Dennoch zeigen auch weiterhin aktuelle Studien die Überlegenheit der stoffwechselbasierten Bildgebung gegenüber der Computertomographie (Sensitivität und Spezifität der PET 85% und 90%, bzw. der CT 61% und 79%) [37]. Die höhere Spezifität der PET lässt sich dadurch erklären, dass sich die PET lediglich an einer fokalen FDG-Mehranreicherung orientiert und somit nicht nur vergrößerte, histologisch benigne Lymphknoten als solche auch erkennt, sondern auch für normale Lymphknoten häufiger einen richtigen Befund liefert. Jedoch wird die Spezifität der PET dadurch reduziert, dass die FDG-Akkumulation kein malignitätsspezifisches Merkmal ist, sondern 50

59 Diskussion auch bei granulomatösen Erkrankungen sowie pneumonischen Infiltraten auftreten kann [97]. Die geringere Sensitivität der PET kann dagegen insbesondere aufgrund von Partialvolumeneffekten und Bewegungseinflüssen bei befallenen Lymphknoten mit einer Größe < 10 mm auftreten [91, 123]. Außerdem muss eine gewisse Anzahl an malignen Zellen vorhanden sein, um eine eindeutige fokale metabolische Aktivität aufzuweisen. Takamochi et al. fanden heraus, dass der Durchmesser falsch negativer Läsionen von 1 bis 7,5 mm variiert [123]. Zusätzlich muss beachtet werden, dass das Vorhandensein von hypermetabolischen, zentral gelegenen Tumoren oder hilären Lymphknoten die Detektion mediastinaler Lymphknoten verringern kann, und damit auch den negativen prädiktiven Wert der PET [142]. Des Weiteren wurde bereits gezeigt, dass die Sensitivität der FDG- PET für die Erkennung eines mediastinalen Lymphknotenbefalls bei zentral gelegenen Tumoren reduziert ist [132, 134, 142]. Schließlich sollte auch noch berücksichtigt werden, dass nicht erwartet werden kann, dass die metabolische Aktivität einer niedrig malignen Lymphknotenläsion eine vergleichbare Aktivität aufweist wie der Primärtumor [140]. Da die FDG-PET lediglich die metabolische Aktivität beschreibt, kann man dadurch nicht zwischen Malignität und Inflammation oder Infektion unterscheiden. Eine erhöhte FDG- Aufnahme zeigt sich insbesondere bei aktiver akuter Inflammation aufgrund der erhöhten Glukose-Aufnahme durch aktivierte Makrophagen und Granulozyten [50, 75]. Wie am Fallbeispiel gezeigt, kann es außerdem aufgrund der geringen Ortsauflösung schwierig sein, zwischen intrapulmonalen und mediastinalen Lymphknoten zu unterscheiden [97, 151]. Der Nachweis eines intrapulmonalen Lymphknotenbefalls kann ein Hinweis auf Mikrometastasen in mediastinalen Lymphknoten sein, welche weder in der CT noch in der PET nachweisbar sind [142]. Diese Problematik soll jedoch durch die CT- Koregistrierung weitestgehend vermieden werden können [76, 156]. Laut Lardinois et al. könnte die integrierte FDG-PET/CT (Hardware Bildfusion) das bildgebende Standardverfahren zum Staging bei Lungentumoren werden, und somit auch in Bezug auf das nodale Staging [76]. In der hier durchgeführten Studie konnte die Aussage in Bezug auf das N-Staging nicht entsprechend beobachtet werden. Die fusionierte PET/CT erwies sich sowohl der CT als auch der PET insbesondere in der Spezifität (mit einer Spezifität von fast 100%) und auch in der Gesamtsensitivität überlegen. Dabei zeigte sich die PET/CT der CT statistisch signifikant überlegen, was bereits auch von Lardinois et al. nachgewiesen wurde [76]. Dagegen konnte die Überlegenheit der fusionierten PET/CT im Vergleich zur PET nicht nachgewiesen werden. Zwar wurden höhere Werte sowohl in der Spezifität als auch in der Sensitivität mittels der PET/CT erreicht, aber ein statistisch 51

60 Diskussion signifikanter Unterschied ergab sich nicht zwischen diesen beiden Methoden. Demnach konnten die Ergebnisse von Lardinois et al. insbesondere in Bezug auf den Unterschied zwischen PET und fusionierter PET/CT im N-Staging hier nicht nachvollzogen werden [76]. Jedoch wurde in dieser Studie mit der fusionierten PET/CT genauer zwischen intrapulmonalen und mediastinalen Lymphknotenfiliae unterschieden. Außerdem legten sich die Untersucher mit der fusionierten Bildgebung häufiger richtig fest: Es gab lediglich einen Doppelbefund mittels PET/CT. Dagegen ließ die PET noch 3 unsichere Befunde zu, während man mittels der CT noch bei 10 Patienten den Lymphknotenstatus nicht eindeutig beurteilen konnte. Des Weiteren muss erwähnt werden, dass keines der bildgebenden Verfahren den Patienten mit einem pn3-lymphknotenstatus richtig diagnostiziert hatte. Ursächlich auch hierfür könnte sein, dass die Untersucher dem Patienten nicht eine kurative Therapie vorenthalten wollten (alle drei diagnostischen Methoden beurteilten den pn3-lymphknoten als N2-Lymphknoten). Die differierenden Werte zur Literatur [31, 46, 68, 76, 97, 120, 125] lassen sich u. a. durch ein unterschiedliches Patientenkollektiv erklären. In der hier durchgeführten Studie wurden lediglich operierte Patienten für die Auswertung miteinbezogen. Dementsprechend war die Lymphknotenfilialisierung nicht allzu fortgeschritten. Zusätzlich spielten die unterschiedlichen Studienprotokolle eine wesentliche Rolle (z. B. die Verwendung von Kontrastmittel bei der CT-Untersuchung, unterschiedliche Schichtdicke, usw.). Im Rahmen dieser Studie zeigte sich die fusionierte PET/CT insbesondere in der Spezifität und der Treffsicherheit den bisherigen bildgebenden Einzelverfahren überlegen. Jedoch sollte beachtet werden, dass ohne fokale FDG-Mehranreicherung keine zusätzliche Aussage mittels der Bildfusion erhalten werden kann [76]. Bei FDG-positiven Lymphknoten sollten diese weiter histologisch abgeklärt werden, insbesondere da bei positiven Befunden eine eventuell potenziell kurative Therapie unterbleiben würde [25]. Dagegen kann bei FDG-negativen Lymphknoten die invasive Mediastinoskopie unterbleiben. Die Mediastinoskopie wird somit auch weiterhin der Goldstandard zur Beurteilung der mediastinalen Lymphknotenmetastasierung bleiben, insbesondere bei FDG-positiven Lymphknoten. Durch die integrierte PET/CT kann die Mediastinoskopie dagegen gezielter eingesetzt werden. Das liegt daran, dass auch kleine, in der CT unauffällige, mediastinale Lymphknoten, die jedoch FDG anreichern, anatomisch-präzise dargestellt werden können und somit auch gezielter biopsiert werden können [76]. Außerdem sollte noch erwähnt werden, dass in dieser Studie der Nodalstatus mittels der CT immer überschätzt wurde, wohingegen sowohl die PET als auch die integrierte 52

61 Diskussion PET/CT zu einer Unterschätzung neigten. Die Überschätzung mittels CT kann darin begründet liegen, dass für die CT lediglich die Lymphknotenvergrößerung als Malignitätskriterium herangezogen wurde [28, 143]. Wohingegen sich die Unterschätzung durch eine bereits stattgefundene Mikrometastasierung erklären lässt, die jedoch aufgrund der geringen Anzahl an malignen Zellen noch keine fokale FDG-Mehranreicherung aufweist Beurteilung von Fernmetastasen beim NSCLC (M-Staging) Wird bei einer klinischen Untersuchung bereits eine Fernmetastasierung eines nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms festgestellt, kann der Patient nur noch in palliativer Intention therapiert werden. Somit wird das Therapiemanagement insbesondere bei dem Vorhandensein von Fernmetastasen grundlegend verändert. Die Detektion von Fernmetastasen wird in der Regel mit nicht-invasiven diagnostischen Verfahren durchgeführt. Dabei finden folgende Verfahren bevorzugt Einsatz: die Sonographie, die Computertomographie, die Skelettszintigraphie mit Tc-99m markierten Phosphonaten, sowie die Magnetresonanztomographie. Diese bildgebenden Verfahren sowie die klinische Beobachtung stellen die Referenzmethode zur Beurteilung einer Fernmetastasierung dar. Nur in seltenen Fällen wird eine histologische Probe aus der Metastase entnommen. Die Metastasenbeurteilung erfolgte in dieser Studie bei allen 185 NSCLC-Patienten durch die Referenzmethode (klinischen Hinweise bzw. o. g. bildgebenden Verfahren). Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom metastasiert bevorzugt in die Leber, die Nebennieren, das Skelettsystem und das Gehirn. Gelegentlich lassen sich insbesondere durch die FDG-PET auch Weichteilmetastasen, retroperitoneale und supraclavikuläre Lymphknotenfiliae detektieren. Alle diese Organsysteme weisen ein unterschiedliches Verhalten im Hinblick auf die FDG-Akkumulation auf. Die PET liefert eine bessere Treffsicherheit in der Beurteilung von Nebennieren- und Leberfiliae als die Computertomographie [85, 87] (s. Fallbeispiel 3.6.4) und erreicht teilweise sogar bessere Werte in der Beurteilung von ossären Metastasen als die Skelettszintigraphie [46, 85]. Dagegen ist die PET bei der Erkennung intracranieller Metastasen weniger geeignet (siehe Fallbeispiel 3.6.3). Dies liegt an der intensiven physiologischen Glukose-Utilisation im Gehirn, so dass eine fokale FDG-Anreicherung oft nicht sicher beurteilt werden kann. Die PET erweist sich somit bei der Detektion cerebraler Filiae den Standardverfahren, insbesondere der MRT eindeutig unterlegen. 53

62 Diskussion In dieser Studie wurden bei 25,9% (48/185 Pat.) der NSCLC-Patienten mit allen drei bildgebenden Verfahren eine Fernmetastasierung diagnostiziert. Zusätzlich wurde durch die integrierte PET/CT bei weiteren 17 NSCLC-Patienten eine vorher nicht bekannte Metastasierung festgestellt (35,1%). Bei dieser Auswertung wurde die integrierte PET/CT als Referenzmethode herangezogen. Somit wurde bei 13 der insgesamt 65 metastasierten Patienten (20%) in der Computertomographie eine Fernmetastasierung nicht erkannt. In der Literatur ist vorbeschrieben, dass die PET bei durchschnittlich 15% aller Patienten mit primär operablem Lungenkarzinom zuvor unbekannte Fernmetastasen identifiziert [6, 97, 132, 134, 142]. Somit wurden mittels der Bildfusion vergleichbare Werte in der Metastasenbeurteilung erreicht. Des Weiteren wurde der computertomographische Verdacht auf eine Metastase bei 11 der 185 Patienten (5,9%) mittels integrierter PET/CT nicht bestätigt, wodurch den Patienten eine kurative Therapie nicht vorenthalten wurde. Der Vorteil der integrierten PET/CT beruhte in dieser Studie insbesondere in der genauen Lokalisation und Zuordnung/Charakterisierung einer fokalen FDG-Anreicherung. Bei 10,4% (5/48 Pat.) der metastasierten NSCLC-Patienten konnte die genaue anatomische Lokalisation der Fernmetastase mittels integrierter PET/CT zugeordnet werden. Das könnte man sich bei denjenigen Patienten zu Nutze machen, die eine histologische Probe einer extrathorakalen FDG-positiven Raumforderung benötigen. Die integrierte PET/CT reduziert dabei das Risiko, die suspekte Raumforderung anatomisch zu verfehlen, insbesondere wenn sich in der CT keine morphologischen Auffälligkeiten zeigen. Jedoch muss hierbei berücksichtigt werden, dass im Rahmen dieser Studie keine histologischen Proben aus den suspekten Raumforderungen entnommen wurden. 4.3 Die Überlebenszeitanalyse Jedes Tumorstadium besteht aus einer heterogenen Population, die Individuen mit einem höheren Rezidivrisiko oder mit einer größeren Wahrscheinlichkeit zu versterben beinhaltet als andere. Deshalb ist die schnellstmögliche stadiengerechte Einteilung der Patienten bereits bei Erstdiagnose unabdingbar, um die geeignete individuelle Therapieform zu ermöglichen. Dem entsprechend kommt dem Tumor-Node-Metastasis-Stadiensystem (TNM) eine essentielle Rolle bei der Planung einer operativen Therapie, einer radikalen Strahlentherapie oder einer palliativen Therapieoption zu. Zum einen wird das Tumorstadium somit als der wichtigste prognostische Faktor bei NSCLC-Patienten erachtet und ist dadurch auch das wichtigste Hilfsmittel bei der jeweiligen individuellen 54

63 Diskussion Therapieentscheidung [133]. Zum anderen muss aber berücksichtigt werden, dass trotz der zahlreichen, unterschiedlichen multimodalen Therapiemöglichkeiten bei NSCLC-Patienten das Gesamtüberleben nicht zufrieden stellend ist [59, 63]. Nur ein geringer Anteil an Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom ist bei Diagnosestellung für eine operative Therapie geeignet, da sich lediglich 30% der NSCLC-Patienten zu diesem Zeitpunkt in einem Frühstadium der Erkrankung befinden [15]. Selbst wenn eine komplette kurative Resektion durchgeführt werden kann, erleiden mehr als 50% dieser Patienten ohne adjuvante Chemotherapie ein Rezidiv [8, 32, 67]. Deshalb werden neben einer Therapieoptimierung auch bessere Methoden, insbesondere nicht-invasive bildgebende diagnostische Verfahren, für die Vorhersage der Prognose und für die adäquate individuelle Therapieentscheidung benötigt. Durch die Hybridbildgebung PET/CT wird hierbei erhofft einen entscheidenden Zugewinn in der Tumordiagnostik zu erlangen. Die Arbeitsgruppen um Mankoff et al. sowie um Pauwels et al. untersuchten verschiedene Methoden, um den Tumormetabolismus visuell darzustellen [84, 95]. Unter diesen Methoden befand sich die FDG-PET, welche eine zentrale Rolle in der Stadieneinteilung verschiedener Tumortypen einnimmt. Zu diesen Tumoren zählen das Mammakarzinom, das Lymphom, die Kopf- und Halstumore sowie das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom [1, 23, 74, 81, 82, 106, 117]. Die FDG-PET hat sich beim NSCLC bereits für das Primärstaging [81, 82, 117], für das Restaging bei Rezidiven [106], in der Einschätzung des Ansprechens der Strahlen- oder Chemotherapie [53, 83, 106], sowie in der Abgrenzung der zu bestrahlenden Körperpartien [141] als nützlich erwiesen. Einige Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass die PET auch für die Prognoseabschätzung bei NSCLC- Patienten geeignet ist [50, 106, 107, 137]. Jedoch gab es bisher noch keine Studien, die sich mit der Prognoseabschätzung mittels PET/CT bei NSCLC-Patienten auseinander gesetzt haben. Diese Studie befasste sich somit noch mit dem zusätzlichen Nutzen der integrierten PET/CT bezüglich einer Verbesserung des Managements von NSCLC-Patienten. Hierbei ist vor allem zu berücksichtigen, dass bisher noch nicht viel über den Einfluss der integrierten PET/CT auf das Outcome und die Therapieentscheidung veröffentlicht wurde. Diese Studie evaluierte insbesondere den Einfluss der integrierten [ 18 F] FDG-PET/CT im Rahmen der klinischen Routine auf die Prädiktion der Operabilität und des Outcomes von Patienten, bei denen erstmalig ein NSCLC diagnostiziert worden ist. Dabei wurde die 55

64 Diskussion integrierte PET/CT auch mit den bisherigen konventionellen bildgebenden Verfahren der CT und der PET verglichen. Im Rahmen dieser Studie fanden insgesamt 185 Patienten mit einer Erstdiagnose eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms Eingang. Bei allen 185 Patienten wurde die Diagnose durch eine bioptische Probeentnahme gesichert. Bei 80 der 185 Patienten (43,2%) wurde die Diagnose noch zusätzlich chirurgisch-pathologisch (gemäß dem Goldstandard) gesichert. Hicks et al. gaben eine 1-Jahres-Überlebensrate bei 153 untersuchten NSCLC-Patienten von 61% ± 4% und eine 2-Jahres Überlebensrate von 37% ± 5% an [47]. In dieser Studie zeigte das Gesamtkollektiv der 185 NSCLC-Patienten eine 1-Jahres-Überlebensrate von 64,9% und eine 2-Jahres-Überlebensrate von 52,4%. Die unterschiedliche 2-Jahres- Überlebensrate lässt sich durch verschiedene Einschlusskriterien in Bezug auf das Patientenkollektiv erklären. Einerseits galt eine neoadjuvante Therapieform präoperativ (sowohl Chemo- als auch Strahlentherapie) als Ausschlusskriterium. In dieser Studie wurden außerdem auch Patienten mit fortgeschrittenem Erkrankungsstadium eingeschlossen. Somit gingen andererseits auch Patienten in die Auswertung ein, die nicht in kurativer Intention therapiert wurden (beispielsweise erhielten einige Patienten eine multimodale Therapie). Des Weiteren wurde das Überleben sämtlicher Patienten unabhängig von Alter, Geschlecht, dem TNM-Stadium und insbesondere unabhängig von der Therapieform evaluiert. In Kapitel 1.2 wurde auf den klinischen Gebrauch der TNM- und UICC-Stadiensysteme eingegangen. Für die praktische klinische Betrachtung wird vor allem die UICC- Stadieneinteilung herangezogen, anhand derer über die geeignete individuelle Therapieform entschieden wird. Bereits in den UICC Stadien I und II gibt es einen signifikanten Unterschied im Überleben mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 38% bis 61% bzw. von 24% bis 37% [88]. Das Stadium IIIA beinhaltet T3-Tumore (eine begrenzte Invasion des Mediastinums oder der Brustwand) mit einer Filialisierung in intrapulmonale und/oder hiläre Lymphknoten (N1), sowie T1- bis T3-Tumore mit ipsilateralen mediastinalen Lymphknotenbefall (N2). Diese Stadien haben ein besseres Outcome und gelten als operabel, solange keine vitalen Strukturen des Mediastinums betroffen sind. Das UICC Stadium IIIB dagegen beinhaltet eine Invasion mediastinaler Strukturen, etwa des Ösophagus, der Trachea, der Karina, des Herzens, großer Gefäße oder der Wirbelköper. Jedoch schließt das UICC Stadium IIIB eine Fernmetastasierung aus. Dieses Stadium wird prinzipiell als nicht mehr operabel eingestuft [26, 106]. Dem entsprechend beträgt die 5-56

65 Diskussion Jahres-Überlebensrate für das UICC Stadium IIIA 9% bis 13% und für das UICC Stadium IIIB lediglich noch 5% [88]. Das UICC Stadium IV weist dagegen eine Fernmetastasierung auf, so dass die 5-Jahres-Überlebensrate in diesem Stadium sehr gering ist und unter 1% liegt [88]. Dem zufolge gilt das UICC Stadium IV als eine Kontraindikation für eine operative Therapie [106]. Im Rahmen dieser Studie wurde die 5-Jahres-Überlebensrate nicht erhoben, sondern das mediane Überleben. Die 5-Jahres-Überlebensrate hätte einen längeren Beobachtungszeitraum erfordert, der hierbei nicht vorgesehen war. Jedoch wurden mittels dem medianen Überleben auch eindeutige Tendenzen ersichtlich, die weitest gehend den hier in der Literatur beschriebenen Werten entsprachen. Zuerst wurden die Überlebenskurven verglichen, die lediglich nach der UICC- Stadieneinteilung durch das jeweilige bildgebende Verfahren erhoben wurden. Dabei wurden das Alter, das Geschlecht und die eigentliche individuelle Therapieform in dieser Auswertung nicht berücksichtigt. Betrachtete man nun die durch die CT ermittelten UICC- Stadien mit dem dazugehörigen medianen Überleben, hatte das UICC-Stadium III erstaunlicherweise eine längere Überlebenszeit als das UICC-Stadium II (793 Tage versus 318 Tage). Diese beiden Überlebenskurven zeigten jedoch keine statistisch signifikante Differenz (p > 0,05). Dennoch sollte - gemäß der 5-Jahres-Überlebensrate nach Mountain et al. [88] - die mediane Überlebenszeit des UICC-Stadiums II nicht unter dem medianen Überleben des UICC-Stadium III liegen. Dem gegenüber verhielt sich das mediane Überleben, das mittels der PET sowie der PET/CT ermittelt wurde, ähnlich der in der Literatur vorbeschriebenen Überlebenszeiten [88]. Sowohl in der PET als auch in der PET/CT nahm die mediane Überlebenszeit mit dem höheren UICC-Stadium kontinuierlich ab. Erwähnenswert ist hierbei, dass bei der Stadieneinteilung mittels der PET/CT das mediane Überleben weder für das UICC-Stadium I noch für das UICC-Stadium II genau anzugeben war. Bei beiden UICC-Stadiengruppen waren zum Zeitpunkt des Stichtages noch über 50% der Patientensubkollektive am Leben. Somit kann tatsächlich davon ausgegangen werden, dass für diese Patientengruppen die Operation als das Mittel der Wahl für die Therapie heranzuziehen ist [102, 133]. Diese Ergebnisse spiegeln sich auch in dem Vergleich der Überlebenskurven wider. Lediglich bei der PET/CT ergab sich für alle Überlebenskurven ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05). Verglich man dagegen die UICC-Überlebenskurve I+II mit der UICC-Überlebenskurve III, ergab sich für die CT eine Hazard Rate von 0,71 [95%-KI: 0,41 1,2] und war somit nicht signifikant verschieden. Dem entsprechend verhielt es sich 57

66 Diskussion auch für die PET mit einer Hazard Rate von sogar 0,79 [95%-KI: 0,44 1,4]. Auch die PET erwies sich somit als statistisch nicht signifikant verschieden. Im Vergleich zu diesen beiden bildgebenden Einzelverfahren, zeigte sich die fusionierte PET/CT eindeutig als statistisch signifikant überlegen (p = 0,01). Die Hazard Rate betrug hier 0,47 [95%-KI: 0,26 0,84] (s. Tab. 4). Diesen Ergebnissen zur Folge, scheint die Stadieneinteilung durch die fusionierte PET/CT am ehesten mit den in der Literatur beschriebenen Überlebensdaten zu korrelieren [88]. Wohingegen durch die CT die ungenauesten Werte erreicht wurden. Des Weiteren erwies sich aufgrund der Tendenz und der Signifikanz der Überlebenskurven die fusionierte PET/CT am besten geeignet, für die akkurate Stadieneinteilung und für die Prognoseabschätzung und somit auch für die entsprechende bestmögliche Stadienadaptierte Therapiestrategie. Bei dieser Auswertung wurde die individuelle Therapieform jedoch nicht näher berücksichtigt. Die Therapieform kann jedoch das jeweilige Überleben maßgeblich beeinflussen [27, 55, 63, 80, 89, 100, 102, 104, 112, 133]. Dabei kommt dem UICC- Stadium IIIA eine entscheidende Rolle zu [102]. Sämtliche Patienten, die den UICC- Stadien I, II sowie IIIA zugeteilt werden, sollen unter kurativer Intention operiert werden [102, 133]. Demzufolge müssten diese Patienten auch die besten Überlebensraten erzielen. Deshalb wurde bei den 185 NSCLC-Patienten noch zusätzlich eine Untergliederung in operabel (UICC IIIA) versus nicht-operabel (UICC > IIIA) durch die jeweiligen bildgebenden Verfahren vorgenommen. Diese Unterteilung erwies sich bei allen drei bildgebenden Verfahren als statistisch signifikant unterschiedlich und somit eigentlich auch in Hinblick auf die Konsequenzen für die Therapie als relevant. Erwähnenswert hierbei ist, dass das Signifikanzniveau bei der CT bei p = 0,01 lag, wohingegen sowohl die PET als auch die PET/CT ein Signifikanzniveau von p < 0,0001 erreichten. Diese Tendenz zeigte sich auch in den unterschiedlichen Hazard-Raten. Wobei die PET/CT die kleinste Hazard-Rate mit 0,41 [95%-KI: 0,27 0,60] aufwies. Des Weiteren konnte lediglich das mediane Überleben des PET/CT-UICC IIIA-Kollektivs nicht bestimmt werden, da zum Zeitpunkt des Stichtages noch über 50% des Patientensubkollektivs als lebend anzusehen waren genau 60,5% (49 der 81 zu operierenden NSCLC-Patienten, die mittels PET/CT als UICC IIIA beurteilt wurden). Aufgrund der hier ermittelten Daten könnte die Vermutung nahe liegen, dass die genau Stadieneinteilung und damit verbunden die Risikostratifizierung bei NSCLC-Patienten am ehesten durch die fusionierte PET/CT gewährleistet ist. Deshalb wurde bei den

67 Diskussion NSCLC-Patienten eine zusätzliche Untergliederung vorgenommen: Zu der Stadieneinteilung UICC IIIA versus UICC > IIIA, die mittels den einzelnen diagnostischen Verfahren erhoben wurde, wurde außerdem die tatsächlich stattgefundene Therapieform (operiert versus nicht-operiert) in Relation gesetzt (s. Kapitel ff). Bei der Betrachtung des jeweiligen medianen Überlebens lebten alle tatsächlich operierten Patienten auch wirklich länger, unabhängig, was das jeweilige diagnostische Verfahren hierzu vorhersagte. Dies zeigte sich v. a. sowohl bei der CT als auch bei der PET/CT, da bei diesen beiden Bildgebungen kein medianes Überleben für die A- sowie die B- Überlebenskurve angegeben werden konnte, obwohl die jeweilige Bildgebung bei der B- Überlebenskurve das Subkollektiv als nicht mehr operabel eingestuft hätte. Überraschenderweise verlief die CT-B-Überlebenskurve dabei sogar über der CT-A- Überlebenskurve, bei der die Aussage der CT mit der tatsächlich stattgefundenen Therapie sogar übereinstimmte. Demnach differierten die Überlebenskurven bei den 80 tatsächlich operierten Patienten bei allen drei bildgebenden Verfahren erwartungsgemäß auch nicht statistisch signifikant (p > 0,05), unabhängig über die Aussage der Bildgebung. Ebenso verhielt es sich auch bei dem Vergleich der A-Überlebenskurve mit der D-Überlebenskurve (p > 0,05). Schließlich war nicht zu erwarten, dass ein nicht-operiertes Subkollektiv länger leben würde als ein wirklich operiertes Kollektiv. Bemerkenswerter Weise zeigte sich bei dem nicht-operierten Kollektiv (K2) von insgesamt 105 NSCLC-Patienten lediglich bei der fusionierten PET/CT eine statistisch signifikante Differenz zwischen den PET/CT-C- und PET/CT-D-Überlebenskurven. Diejenigen Patienten, die nicht operiert wurden, obwohl die PET/CT eine Operation als Mittel der Wahl angab, zeigten ein medianes Überleben von 865 Tagen. Dagegen ergab sich ein medianes Überleben von 310 Tagen bei den nicht-operierten Patienten, bei denen die PET/CT keine Operation empfohlen hätte. Lediglich mittels der PET/CT erwies sich der Unterschied zwischen der PET/CT-C-Kurve und der PET/CT-D-Kurve als statistisch signifikant (p = 0,03) mit einer Hazard-Rate von 1,91 [95%-KI: 1,08 3,35]. Demnach ergab sich also eine signifikante Differenz der Überlebenskurven von dem Subkollektiv der nicht-operierten Patienten (K2), je nachdem ob die PET/CT eine operative Therapie empfahl oder nicht. Im Vergleich dazu ergab sich weder für die CT-C- versus CT-D-Kurve noch für die PET-C- versus PET-D-Kurve eine statistisch signifikante Differenz (p > 0,05; s. auch Tab. 6). 59

68 Diskussion Somit scheint die Aussage der PET/CT tatsächlich eine prognostisch bessere Aussagekraft über den möglichen Erfolg der angewandten Therapie zu vermitteln. Jedoch muss hierbei berücksichtigt werden, dass die PET/CT-D-Kurve nur aus einem Subkollektiv von insgesamt 14 Patienten bestand (die PET/CT-C-Kurve bestand dagegen aus insgesamt 89 Patienten) und damit die Aussage nicht als valide und gültig zu ersehen ist. Jedoch ließe sich anhand des hier vorliegenden Trends schlussfolgern, dass durch die Stadieneinteilung mittels der fusionierten PET/CT diejenigen Patienten, die von einer Operation profitieren könnten auch als solche erkannt würden. Dadurch würde diesen Patienten eine eventuell kurative Operation nicht vorenthalten werden und somit auch eine bessere Überlebensrate für dieses Subkollektiv erzielt. Dem zufolge bedürften die Patienten, die laut der PET/CT einer operativen Therapie zuzuordnen sind, einer Reevaluation und der Aussage der PET/CT sollte eine größere Bedeutung zuteil werden als bisher. Somit scheint die Stadieneinteilung der PET/CT tatsächlich eine prognostisch bessere Aussagekraft über den möglichen Erfolg der angewandten Therapie zu vermitteln als die bisherigen diagnostischen Verfahren. Um diesbezüglich jedoch eine definitive und verallgemeinerbare Aussage treffen zu können, bräuchte man ein größeres Patientenkollektiv, das den Anforderungen der PET/CT-D-Überlebenskurve (Patienten sind nicht operiert worden, obwohl die PET/CT die Patienten als operabel eingestuft hat) entspräche. Dies sollte z. B. im Rahmen von Multicenter-Studien weiter und genauer untersucht werden. Insgesamt zeigte diese Studie die Überlegenheit der integrierten FDG-PET/CT für die Prognoseabschätzung und somit für das Patientenmanagement bei erstmalig diagnostiziertem NSCLC. Mittels der integrierten PET/CT wäre sowohl die Stadienassoziierte Überlebenszeit als auch die Stadien-adaptierte Therapieform adäquater beurteilt worden als mittels den bisherigen bildgebenden Einzelverfahren. Somit erwies sich die integrierte PET/CT als Hilfsmittel für die individuelle Therapieentscheidung sowie für die prognostische Stratifikation den konventionellen diagnostischen Standardverfahren überlegen. Dies liegt am ehesten in der simultanen Aquisition von der PET und der CT durch das integrierte PET/CT Hardware-System begründet. Diese Fusion ermöglicht die Gewinnung vollständiger und genauer, nicht-invasiver Daten zur Verbesserung des klinischen Patientenmanagements [22, 109, 126, 150]. Der metabolischen Information der PET 60

69 Diskussion mangelt es an eindeutiger topographischer Zuordnung [56, 58, 115]. Diesem Defizit wird durch die anatomischen Details der CT entgegengewirkt [54]. Die CT ermöglicht die genaue Beurteilung einiger Bestandteile des TNM-Systems wie z. B. der Tumorgröße, welche erwiesenermaßen mit der Prognose assoziiert ist [92]. Dagegen ist die CT wie bereits in Kapitel gezeigt, weniger geeignet für die Beurteilung der Lymphknotenmetastasierung. Die PET-Bildgebung dagegen basiert auf dem Glukosemetabolismus. In einigen Studien wurde bereits gezeigt, dass ein höherer Glukoseverbrauch bei nicht therapiertem NSCLC gegensinnig mit dem Überleben korreliert [29, 137]. Eine quantitative Messung der biologischen Aggressivität mittels der FDG-Aufnahme könnte ein geeigneter Indikator für die Rezidiv- und Überlebensrate darstellen, und somit auch bei der Auswahl der Patienten für eine adjuvante Chemotherapie [48, 51]. Einige Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass der SUV-Wert (standardized uptake value), ein semi-quantitativer Wert, der mittels der FDG-PET erhoben werden kann, nützlich für die Prognoseabschätzung bei NSCLC-Patienten ist [50, 137]. Sasaki et al. zeigten auf, dass der SUV-Wert für den Primärtumor bei der PET die stärkste prognostische Aussagekraft bei NSCLC-Patienten in den Stadien I bis IIIB aufwies, unabhängig ob sie sich einer kurativen Operation oder Strahlentherapie unterzogen haben [107]. Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen der FDG- Aufnahme beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und der Korrelation der Verdopplungszeit der Tumorgröße [30] und Proliferationsrate erstellt [145, 146]. Diese Faktoren korrelieren bekanntermaßen auch mit der Aggressivität des Tumors [7, 124, 130]. Auf der Grundlage dieser Beobachtungen geht man davon aus, dass sich mittels der Intensität der FDG-Aufnahme des Primärtumors das Gesamtüberleben vorhersagen lässt. Somit erscheint der SUV-Wert als Parameter für die Prognose wichtiger zu sein als die Tumorgröße. Auch Higashi et al. geben an, dass die FDG-Aufnahme eine signifikante Bedeutung für die postoperative Prognose der NSCLC-Patienten hat [50]. Demnach ließe sich argumentieren, dass eine quantitative Analyse andere Ergebnisse erzielt hätte als die visuelle Beurteilung der FDG-Mehranreicherung. Andere Studien haben zudem die Nützlichkeit der FDG-PET in der Vorhersage des Outcomes bei NSCLC-Patienten evaluiert, jedoch konnte bisher kein einheitlicher Cut-Off für den SUV-Wert festgelegt werden [50, 106, 137]. In dieser Studie fand dennoch lediglich die visuelle Beurteilung der FDG-Akkumulation Verwendung. Zum einen wurden die SUV-Werte im Rahmen dieser Studie für die einzelnen Patienten nicht angewandt, da der Gebrauch der semiquantitativen FDG-Daten-Analyse noch nicht in der klinischen Routine integriert ist und diese Studie im 61

70 Diskussion Rahmen der klinischen Routinearbeit durchgeführt wurde. Weiterhin muss man berücksichtigen, dass durch die Inhomogenität der SUV-Grenzwerte bisher noch kein einheitlich festgelegter Konsens über die Cut-Off-Grenze des SUV-Wertes festgelegt wurde [50, 106, 137]. Die Ursache hierfür liegt wahrscheinlich in den unterschiedlichen Patientenkollektiven, Protokollen sowie PET-Geräten, die in den durchgeführten Studien Anwendung fanden. Und zum anderen zeigten aktuellere Studien, dass eine semiquantitative Analyse der [ 18 F] FDG Daten der visuellen Analyse bezüglich der Malignitätsbestimmung nicht überlegen ist [44, 78]. Zwar ist die FDG-Aufnahme ein exzellenter Indikator für die Anzahl lebender Zellen, aber kein unmittelbarer Marker für das Wachstum von Tumorzellen [49]. Ein weiterer Nachteil der FDG-Akkumulation ist, dass sie nicht tumorspezifisch ist [19, 20, 50, 71, 77, 114]. Eine FDG-Aufnahme findet somit auch in entzündlichem Gewebe statt. Dadurch entstehen bis zu 20 % falsch positive Befunde [77]. Deshalb basiert die Prognoseabschätzung auch weiterhin weitest gehend auf dem TNM- Stadiensystem. Dabei beweisen die Ergebnisse dieser Studie, dass die Stadieneinteilung mittels der integrierten PET/CT sowohl in der Beurteilung des Primärtumors als auch in der Beurteilung des Lymphknotenstadiums, sowie in der Detektion von Fernmetasten einen diagnostischen Zugewinn bietet. Dadurch wird die Stadieneinteilung durch die integrierte PET/CT und die damit verbundene klinische Entscheidungsfindung bei potentiell zu operierenden Patienten maßgeblich beeinflusst, so dass ein großer Teil der NSCLC-Patienten einer anderen Therapieform zugeführt werden würde. Dieser Informationenzugewinn ist insbesondere wichtig, da nur ein geringer Anteil an Patienten mit neu diagnostiziertem NSCLC für eine operative Therapie tatsächlich geeignet ist. Diese Aussage sollte jedoch noch in weiteren Studien bestätigt werden. Außerdem sollte hier auch noch berücksichtigt werden, dass die Überlebenszeitanalyse unabhängig von dem Alter, dem Geschlecht und den Nebenerkrankungen der Patienten erhoben wurde. Darüber hinaus ist insbesondere zu bedenken, dass die definitive Todesursache bei keinem der 185 NSCLC-Patienten ermittelt wurde. Des Weiteren wäre eine Nachbeobachtungszeit von über 5 Jahren für das gesamte Kollektiv wünschenswert gewesen, um einen besseren direkten Vergleich mit der bisherigen Literatur zu erzielen, da in der Literatur vorzugsweise die 5-Jahres-Überlebensrate angegeben wird. In dieser Studie betrug die mediane Nachbeobachtungszeit lediglich bis zu 2,8 Jahre bzw Tage. Die maximale Nachbeobachtungszeit hierbei lag dagegen bei 4,8 Jahren bzw Tagen. 62

71 Diskussion Ein weiterer Kritikpunkt an dieser Studie ist, dass die tatsächlich stattgefundene Therapie ausgenommen der operativen Therapie - nicht näher in die Überlebensauswertung Eingang fand und evaluiert wurde. Somit konnte nicht genau differenziert werden, ob die jeweiligen Patienten aufgrund einer aggressiveren Chemotherapie, Strahlentherapie oder multimodalen Therapieform länger überlebten oder tatsächlich aufgrund der adäquateren Stadieneinteilung. Somit wäre es auch durchaus interessant gewesen, die Überlebensrate respektive der angewandten Therapieform zu evaluieren, insbesondere bei den 105 nicht operierten NSCLC-Patienten. Da es in dieser Studie jedoch lediglich um das Primärstaging und die damit verbundene Prognoseabschätzung ging, wäre die Auswertung der Überlebensrate unter Berücksichtigung der jeweilig angewandten Therapieform anhand einer weiteren Studie zu untersuchen. Eigentlich wäre eine eindeutige Beurteilung des Einflusses der integrierten FDG-PET/CT auf das Outcome der NSCLC-Patienten nur durch eine randomisierte Studie möglich. Hierbei müsste man die Überlebenszeiten der drei Patientenkohorten vergleichen, die sich einer CT-Untersuchung, einer PET-Untersuchung oder einer PET/CT-Untersuchung unterzogen haben und aufgrund der jeweiligen Bildgebung eine adäquate Stadiumadaptierte Therapie erhalten haben. Dem entsprechend würden diese Patienten je nach ihrem Tumorstadium eine unterschiedliche Therapie erhalten. Beispielsweise werden Patienten mit einem großen T2-Primärtumor aufgrund der schlechteren Prognose [98] vorzugsweise einer Induktionschemotherapie unterzogen. Entsprechend verhält es sich auch bei Patienten mit N2-Lymphknotenfilialisierung [103, 105]. Jedoch ist das bei der aktuell bestehenden Datenlage über den diagnostischen Zugewinn der PET sowie insbesondere der PET/CT im Vergleich zur CT ethisch nicht vertretbar. Schließlich wäre es unethisch, den Patienten eine PET oder PET/CT-Untersuchung vorzuenthalten, obwohl man von der höheren diagnostischen Aussagekraft der PET sowie der PET/CT bereits Kenntnis hat. Die FDG-Mehranreicherung ist bisher noch nicht als prognostischer Parameter anerkannt, jedoch kann durch die simultane Aquisition mittels dem integrierten [ 18 F] FDG-PET/CT Hardware-System die Vorteile beider Verfahren sinnvoll kombiniert werden. Die Koregistrierung bringt noch weitere Vorteile sowohl für den Patienten als auch für den Untersucher mit sich [57, 126]: Erstens verkürzt die simultane Anfertigung von Fusionsbildern der PET/CT die Untersuchungszeit und erspart dem Patienten den Zeitaufwand eines zweimaligen Arztbesuches. Zweitens erweitert die Bildfusion den 63

72 Diskussion diagnostischen Rahmen, in dem sie Nuklearmedizinern und Radiologen sowohl ein anatomisch-morphologisches als auch stoffwechselbasiertes Bild liefert. Somit lassen sich u. a. durch die Straffung und Verkürzung der präoperativen Diagnostik, sowie der besseren Prognoseabschätzung und der adäquaten Therapieentscheidung auch wichtige gesundheitsökonomische Vorteile erreichen und ermöglicht mit einer einzigen Untersuchung die Möglichkeit eines kompletten Stagings. Des Weiteren scheint die integrierte [ 18 F] FDG-PET/CT eine viel versprechende Rolle sowohl in der Planung der Strahlentherapie als auch in der Beurteilung der Therapie-Response einnehmen zu können. Allerdings steht der definitive Nachweis einer Überlegenheit der integrierten [ 18 F] FDG- PET/CT diesbezüglich noch aus [147]. Abschließend ist zu sagen, dass die Ergebnisse bei der Prognoseabschätzung sowie bei der therapeutischen Entscheidungshilfe durch die integrierte [ 18 F] FDG-PET/CT in dieser Studie viel versprechend erscheinen. Um eine generelle Aussage über den Benefit der integrierten [ 18 F] FDG-PET/CT zu gewährleisten, sind jedoch weitere Studien notwendig, die ebenfalls die höhere Wertigkeit der PET/CT zur Prädiktion der Operabilität und des Outcomes von NSCLC-Patienten nachweisen. 64

73 Zusammenfassung 5. Zusammenfassung Die Hauptursache Krebs-bedingter Todesfälle ist das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC). Trotz Fortschritte in der Therapie bleibt die Todesrate weiterhin hoch. Deshalb sind die frühzeitige Diagnostik und das exakte Staging sowohl für die Prognose als auch für die Entscheidung über die weitere Therapie in der Onkologie von elementarer Bedeutung. Dabei steht nun neben der Computertomographie (CT) und der Positronen- Emissionstomographie (PET) mit dem Glukose-Analogon 2`-[ 18 F]-Fluor-2`-Desoxy-D- Glukose (FDG), auch ein weiteres Verfahren zur Diagnostik des unklaren Lungenrundherdes (LRH) zur Verfügung. Dabei handelt es sich um eine Koregistrierung der kontrastmittelverstärkten Spiral-CT und der PET in einem Hardware-System durch einen integrierten Hybrid-Scanner (PET/CT). Durch dieses neue Verfahren erhofft man sich eine weitere Verbesserung der präoperativen Diagnostik des NSCLCs, sowie einen wichtigen Informationszugewinn für die Prognoseneinschätzung und die weiteren Therapieentscheidungen. Das Ziel dieser Studie war zum einen die Evaluation der diagnostischen Aussagekraft der PET/CT sowohl bei der Dignitätsbeurteilung von LRH als auch bei dem Primärstaging von NSCLC-Patienten im Vergleich zu den bereits etablierten Verfahren der CT und der PET. Zum anderen wurde zusätzlich untersucht, ob durch die PET/CT eine verbesserte Risikostratifizierung bei Patienten mit Erstdiagnose eines NSCLCs erreicht werden konnte. Dabei wurden insgesamt 267 Patienten mit LRH mittels allen drei bildgebenden Verfahren untersucht und anschließend biopsiert. Darunter wiesen 185 Patienten ein NSCLC, 15 Patienten ein kleinzelliges Lungenkarzinom, 11 Patienten ein Karzinoid und 56 Patienten eine benigne Gewebeveränderung auf. Darüber hinaus wurden 110 Patienten des Gesamtkollektives operiert. Somit wurde bei einem Teil des Kollektivs die Tumor-Node- Metastasis (TNM)-Stadieneinteilung gemäß dem chirurgisch-pathologischen Goldstandard erhoben. Des Weiteren wurde bei den 185 NSCLC-Patienten die Zeit von der Diagnosestellung bis zum Tod oder die Dauer der Studienteilnahme (jeweils in Tagen) gemessen. Bei der Dignitätsbeurteilung von LRH erreichte die CT eine Treffsicherheit von 82,0%, die PET dagegen eine Treffsicherheit von 93,6% und die PET/CT von 91,0%. Demnach war die PET der PET/CT überlegen, jedoch ohne statistische Signifikanz. Dagegen erwiesen sich sowohl die PET als auch die PET/CT der CT als statistisch signifikant überlegen. 65

74 Zusammenfassung Beim Primärstaging der operierten NSCLC-Patienten erreichte die CT beim T-Staging eine Treffsicherheit von 66,3%, die PET von 70,0% und die PET/CT dagegen sogar eine Treffsicherheit von 80,0%. Hierbei erwies sich die PET/CT den beiden anderen Verfahren als statistisch signifikant überlegen. Beim N-Staging betrug die Treffsicherheit der CT 45,0%, die der PET 67,5% und die der PET/CT 73,8%. Somit war die PET/CT zwar der CT statistisch signifikant überlegen, jedoch ergab der Vergleich mit der PET keine signifikante Differenz. Bei der Betrachtung der Überlebenszeit der 185 NSCLC-Patienten, unterteilt nach den UICC-Stadien (UICC: klinisch relevante Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer), zeigte sich lediglich bei dem Gesamtvergleich der Überlebenskurven, die mittels der PET/CT ermittelt wurden, eine statistische Signifikanz. Insbesondere bei dem Vergleich der UICC-Überlebenskurve I+II mit der UICC-Überlebenskurve III, erwiesen sich sowohl die PET als auch die CT der PET/CT signifikant unterlegen. Die PET/CT erreichte hierbei eine Hazard Rate von 0,47 [95%-KI: 0,26 0,84]. Wurden die Überlebenskurven zusätzlich nach ihrer Therapieform unterteilt, erhielt man lediglich mit der PET/CT bei dem Vergleich der C-Überlebenskurve mit der D-Überlebenskurve eine statistische Signifikanz mit einer Hazard Rate von 1,91 [95%-KI: 1,08 3,35]. Demnach scheint die PET/CT besser dazu geeignet zu sein, eine Prognoseabschätzung zu gewährleisten und dem entsprechend eine bessere Hilfestellung in der Stadien-adaptierten Therapieauswahl zu leisten. Somit lässt sich sagen, dass die Hybridbildgebung zwar in der Dignitätsbeurteilung nicht die erwartete Überlegenheit im Vergleich zu den konventionellen Verfahren bot. Jedoch gab die PET/CT insbesondere bei sowohl in der PET als auch in der CT aufgetretenen unsicheren Befunden am häufigsten die richtige Diagnose an und legte sich häufiger fest. Außerdem konnte durch die PET/CT eine genauere TNM-Stadieneinteilung vorgenommen werden. Dies spiegelte sich auch in der Überlegenheit der PET/CT in der Beurteilung der stadienassoziierten Überlebenszeit und damit verbunden auch bei der prognostischen Risikostratifikation wieder. Demnach kann die PET/CT das Patientenmanagement entscheidend verändern. Abschließend ist festzuhalten, dass, falls sich die Ergebnisse dieser Arbeit in anderen Studien bestätigen, sich die PET/CT als neues diagnostisches Standardverfahren zur Beurteilung von Patienten mit der Erstdiagnose eines NSCLCs etablieren könnte. 66

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91 Anhang 7. Anhang Anhang Nr. 1: Tabelle 7: Strahlenexposition nach Applikation von 370 MBq [ 18 F] FDG [131] Die Strahlenexposition für einen weiblichen Patienten (die für männliche Patienten ist etwas geringer, da die Hoden weniger als die Ovarien exponiert sind) durch die intravenöse Applikation von [ 18 F] FDG ergibt sich nach der ICRP (International Commission on Radiological Protection) 80 gemäß nachfolgender Tabelle: mgy = Milligray ; MBq = Megabequerel; msv = Millisievert Organ Absorbierte Dosis Absorbierte Dosis [mgy] bei 370 MBq [mgy/mbq] Nebennieren 1.2 e Blasenwand 1.6 e Knochen Oberfläche 1.1 e Gehirn 2.8 e Brust 8.6 e Gastrointestinaltrakt: Magenwand Dünndarm Obere Dickdarmwand Dickdarmwand 1.1 e e e e Herz 6.2 e Nieren 2.1 e Leber 1.1 e Lunge 1.0 e Ovarien 1.5 e Pankreas 1.2 e Rotes Knochenmark 1.1 e Milz 1.1 e Hoden 1.2 e Schilddrüse 1.0 e Uterus 2.1 e Andere Organe 1.1 e Effektive Äquivalentdosis [msv/mbq] 1.9 e msv 83

92 Anhang Anhang Nr. 2: Patienteninformation 84

93 Anhang 85

94 Anhang 86

95 Anhang Anhang Nr. 3: Einwilligungserklärung 87

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