Radiotherapie des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC)

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1 Refresherkurs Bronchialkarzinom DEGRO 2009 Bremen Radiotherapie des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) Ch. Rübe Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universität des Saarlandes, Homburg/Saar

2 Bronchialkarzinom Mortalität "Das Rauchen tötet mehr Menschen als Verkehrsunfälle, Aids, Alkohol, illegale Drogen, Mord und Selbstmord zusammen." Aus dem Urteil des 2. Senats des Bundesverfassungsgerichts zu einer Verfassungsbeschwerde der Tabakindustrie (Februar 1997, Az.: 2 BvR 1915/91)

3 Lungenkarzinom - Risikofaktoren * Andere Faktoren 2 % Narben, Röntgenstrahlen Ernährungsfaktoren, (Vitamin-A-Mangel)? Genetische Faktoren? Unbekannte Faktoren? Luftverschmutzung Pulmotrope Karzinogene 5 % 8 % Asbest, Chromate, Arsen, Nickel Haloäther, Kohleverbrennungsprodukte Radon usw. Tabakrauch 85 % *nach: Häußinger et al. 2003

4 Histologische Klassifikation maligner epithelialer Tumoren der Lunge * 1. Plattenepithelkarzinom 2. Kleinzelliges Karzinom Kombiniertes kleinzelliges Karzinom 3. Adenokarzinom % a. Azinäres Adenokarzinom b. Papilläres Adenokarzinom c. Bronchiolo-alveoläres Karzinom d. Solides Karzinom mit Schleimbildung e. Andere 4. Adeno-squamöses Karzinom 1-2 % 5. Großzelliges Karzinom % a. Großzelliges neuroendokrines Karzinom b. Klarzelliges Karzinom c. Basaloides Karzinom d. Lymphoepitheliales Karzinom 6. Pleomorphes sarkomatoides Karzinom 7. Karzinoidtumoren a. Typisch b. Atypisch 8. Bronchialdrüsenkarzinom a. Adenoid-zystische Karzinom b. Mukoepidermoides Karzinom 9. Andere Karzinome % % Nicht-kleinzellige Karzinome (NSCLC) Kleinzelliges Karzinom (SCLC) *nach: Müller-Höcker et al. 2003

5 Lungenkarzinom - Lymphabstrom Lymphabflusswege beim NSCLC - Intrapulmonale LK (Sekundär-Bronchien) - bronchopulmonale LK (hilär) - mediastinale LK - supraclaviculäre LK Systematik des Lymphabflusses unregelmäßig! From Nagaishi, 1972

6 Lungenkarzinom - Lymphknotenstationen Lymph node level (AJCC) N1 (level 10-14) N2 (level 1-9) Naruke et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1978

7 Bronchialkarzinom Anatomische Stadieneinteilung

8 Bronchialkarzinom neue Stadieneinteilung (TNM 2009) T3 (neue Klassifikation): Tumor >7 cm Invasion von Thoraxwand, Zwerchfell, mediast. Pleura, parietales Pericard <2 cm distal Carina Atelektase/obstr. Pneumonie T4 (neue Klassifikation): Jede Tumorgröße mit Invasion Mediastinum, Herz, große Gefäße, WK, Ösophagus, Carina Sep. Tumorlokalisation in weiteren ipsilateralen Lungenlappen

9 Stadienverteilung NSCLC Frühe Stadien I-II Lokal fortgeschrittenes Stadium III technisch operabel IIIA nicht operabel IIIB Stadium IV 32% (N = 9560) Stadium I und II 34% (N = 9760) Stadium III B 17% (N = 5170) Stadium III A 17% (N = 5170)

10 Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom NSCLC: Überleben nach R0 Resektion cum. survival (%) Thoraxklinik Heidelberg n=1499 [ ] Stadium 5-J-ÜR I 67% II 47% IIIA 27% survival (months) IIIB 22%

11 Prognosefaktoren NSCLC Selektions- und Prognosekriterien Tumorstadium (TNM / UICC) Prädiagn. Gewichtsverlust Karnofsky-Index Tumorvolumen Geschlecht Tumorlokalisation (Operabilität, Bestrahlbarkeit ) Lungenfunktion Komorbiditäten Expertise des behandelnden Zentrums

12 Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Strahlentherapie Frühe Stadien (ct1/t2 cn0)

13 Stadium I (II) kleinvolumige Bestrahlung Körperstereotaxie periphere Tumoren - Dosis Gy (BED > 100 Gy) - Hypofraktionierung (6 26 Gy/Fraktion) - lokale Tumorkontrollraten 70 95% - PET bzw. PET-CT Planung - 4D-Planungs-CT - IGRT - Atemtriggerung Zielvolumina CTV = GTV + 0,5-0,8 cm PTV = CTV + 0,3-0,5 cm

14 Dosierung/Fraktionierung stereotaktische Bestrahlung NSCLC Autor Gesamtdosis Fraktionierung Dosierung Onishi et al Gy 10x6 Gy -- Nagata et al Gy 4x12 Gy Isozentrum Xia et al Gy 10x7 Gy -- Zimmermann et al Gy 5x7 Gy 60% Isodose Pennathur et al Gy 1-3x20 Gy 80% Isodose Guckenberger et al Gy 1-8x6-26 Gy 65%-80% Isodose Cave: Toxizitäten bei BED > 100 Gy! (Trachea, Hauptbronchien, große Gefäße, Ösophagus, RM, Herz, Haut)

15 Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Adjuvante Chemotherapie (postop.): Nutzen bei soliden Tumoren Poly-CT 5-JÜZ keine CT p-wert NSCLC (IALT) 44,5% 40,1% <0.03 n=1867 Mamma 70,8% 67,4% <0,00001 Magen 50% 41% <0,001 Colon 83% 78% 0,029 n=1526 Ovar 82% 74% 0,008 n=925

16 Strahlentherapie Postoperative Strahlentherapie NSCLC Universitätskliniken Homburg Indikationen Keine sichere Evidenz in den Stadien I u. II Verbesserung der lokalen Kontrolle bei N2-Status Verbesserung des Gesamtüberlebens nicht nachgewiesen Aktuelle Empfehlung: - Postop. Bestrahlung bei pn2 sowie marginaler bzw. R1 Resektion - Dosis 50,4 Gy, 5x 1,8Gy/Woche, boost optional - PTV umschließt positive, hiläre u. subcarinale LK

17 Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Strahlentherapie Lokal fortgeschrittene Stadien (ct3/t4 cn1-3)

18 3D Lung Target Volume Classical field size (2D-planning) RTOG-Studie 73-01, Perez Grosse Volumina ohne 3D- Planungstools - Gesamtdosen Gy, (boost optional) Seither: - Kombination mit Chemotherapie - 3D Planung - PET - Planungs-/Bestrahlungstechniken

19 NSCLC - Neue Bestrahlungs-Techniken Verbesserung von Konformalität und Zielgenauigkeit durch - Hochkonformale 3D-Planung - IMRT - IGRT - PET/CT-basierte Planung - 4D-CT Aquisition - Atemgetriggerte Bestrahlung

20 Zielvolumen Festlegung / Dosierung Stadium III NSCLC Zielvolumina: - CTV = GTV + 0,5 cm - PTV = CTV + 0,5-1 cm (craniocaudal > lateral) Dosierung: - Nicht befallene LK-Regionen: Gy - Primärtumor + befallene LK: Gy Caldwell GTV-Definition durch den Arzt: Schwaches Glied in der Planungs-Kette - Deutliche interindividuelle Unterschiede in der GTV-Definition

21 NSCLC Zielvolumendefinition - Tumorwachstum szirröses Wachstum möglich

22 Verzicht auf elektive nodale Bestrahlung FDG-PET-basierte Planung De Ruysscher et al Pat. NSCLC I-III - 10 Pat. mediastinales Downstaging im PET - GTV: nur Tumor + FDG-PET positive LK-Stat. - Dosiseskalation bis 64,8 Gy - 18 Lokalrezidive (41 %) (median follow up 16 Mo) 3 LK-Rezidive nach 16 Mo (6,5 %) (prätherapeutisch CT und PET N0) Gründe für gute Tumorkontrollraten: - Inzidentelle Dosen (hilär, paratracheal, infracarinal) Gy - Komorbiditäten ( Competing mortalities )

23 NSCLC: prophylaktische Bestrahlung des Mediastinums? Variable lymphogene Streuung Diagnostische Unsicherheit im LK-Staging? Perez/Brady 1997 Elective nodal irradiation ENI nach PET-gestützter Planung verzichtbar? Dosis eskalieren? Normalgewebs-Toxizität senken?

24 PET-Planung I: Reduktion der Normalgewebs-Toxizität

25 PET-Planung I: Reduktion der Normalgewebs-Toxizität Ösophagus Lunge rechts Lunge gesamt - Dosiseskalation Tumor - bessere Normalgewebsschonung (Lunge, Ösophagus) Lunge links Herz Herz Ösophagus

26 PET-Planung II: Reduktion der Normalgewebs-Toxizität Excludieren von Atelektasen aus dem PTV

27 PET-Planung II: Reduktion der Normalgewebs-Toxizität Lunge links Lunge gesamt - Dosiseskalation Tumor - gleiche Lungenbelastung Lunge rechts RM Ösophagus Herz

28 Lungenkarzinom - IMRT Dosisreduktion in Normalgeweben Integraldosis höher? Hohe Konformalität Steiler Dosisgradient Höchste Präzision u. Reproduzierbarkeit IGRT? Atemtriggerung? Komplexe, sehr variable ZV an unterschiedlichsten Lokalisationen

29 Radiotherapie oder Radiochemotherapie? Randomisierte Studien : Vergleich RT vs. RCT Mediane ÜLZ ( Mon ) 2-J-ÜLR ( % ) RT RCT RT RCT Dillmann et al ,6 13, p = 0,01 Sause et al ,2 13, p = 0,05 Jeremic et al * 22* p = 0,02 Schaake-K. et al ,0 12, p = 0,04 *4 Jahres - Daten

30 Pancoast - Tumoren T3-T4, N0, N1, operabel: - praeop. RTCT Gy - (restaging) - 2 Jahres-ÜL 40-65% Primär inoperabel: - RTCT, Gy - evtl. Hyperfraktionierung - 2 Jahres-ÜL 25-52% - Hochkonformale RT bzw. IMRT

31 Neoadjuvantes Vorgehen- präoperative RCT Survival [%] Survival p = 0.97 log-rank CT - hfrt/ct S CT - S - RT Years Pts. at risk No. of patients No. of events Median [mo] 3 year rate [%] CT - hfrt/ct S CT - S - RT M.Thomas, Ch.Rübe et al. Lancet Oncol., 2008

32 Neoadjuvantes Vorgehen- präoperative RCT Survival according to treatment arm Arm A (n=258) Arm B (n=254) Stage IIIA median [months] (n = 170) 3 y rate [%] p = 0.46 log-rank Stage IIIB median [months] (n = 342) 3 y rate [%] p = 0.69 log-rank Complete median [months] resection 3 y rate [%] (n = 229) p = 0.82 log-rank Rübe et al. IJROBP 60 suppl., 2004

33 Radio-/Chemotherapie NSCLC Definitive Radiochemotherapie Möglichkeiten der Kombination: - sequentiell - simultan - mit Induktions Chemotherapie - mit Konsolidierungs - Chemotherapie

34 Definitive Radio-/Chemotherapie NSCLC Randomisierte Studien : Vergleich sim. vs. seq. RCT RCT Mediane ÜLZ (Mon.) 2-J-ÜLR (%) sim. RCT seq. RCT sim. RCT seq. Furuse et al ,5 13,3 22,3 14,7 p < 0,05 Curran et al ,0 14,6 21* 12* p = 0,04 Pierre et al ,0 13, p = 0,41 Zemanova et al ,6 13, p = 0,02

35 Definitive Radio-/Chemotherapie NSCLC Inoperables NSCLC IIIA / IIIB Medianes Überleben ,6 Monate 15-24,6 Monate Monate? Monate RT alleine seq RCT sim RCT

36 Hochkonformale, hochdosierte simultane RCT Pat. C.T., 61 Jahre PEC Stadium IIIB ct4 cn2, M0 ED 7/ Gy (5x1,8/W) Shrinking field nach 54 Gy 2 Zyklen Platin/Vin simultan Wochen 1 und 4

37 Radio-/Chemotherapie NSCLC Random. Phase III Studie* (BROCAT), (n = 303) Induktions CT (2x Pac / Carbo) RT (60-66 Gy) vs. Induktions CT (2x Pac / Carbo) RCT (60-66 Gy + Pac weekly) Progressionsfreies ÜL: 6,3 Mo vs. 11,5 Mo (p<0,001) Gesamtüberleben: 14,1 Mo vs. 18,7 Mo (n.s.) 3 J ÜL: 16 % vs. 29,7 % - nach Induktions CT RCT tendentiell besser als RT - 84 / 303 Pat. not eligible - nur Pat. mit CT-response profitieren von RCT (?) *Huber et al. JCO 24, 2006

38 Induktions CT + Radio-/Chemotherapie NSCLC Random. Phase III-Studie* CALGB (n=366) - Induktions Chemotherapie ohne Vorteil - Toxizität durch Induktion erhöht (Ösophagitis, Dyspnoe) *Vokes et al. JCO 25, 2007

39 Induktions CT + Radio-/Chemotherapie NSCLC Accelerated regrowth of NSCLC after induction chemotherapy * - unbehandelte Tumoren mittlere Tumorverdopplungszeit Tage - Tumorverdopplungszeit nach CT deutlich verkürzt (mittlere Td: 46 Tage) - Akzelerierte Repopulierung? - Intervall CT RT zu lang (80 Tage, range Tage nach CT) *Sharouni et al., Br J Cancer 89, 2003

40 Radio-/Chemotherapie + Konsolidierungs - CT Phase II Studie* (feasibility) RCT (60 Gy + CP/Vin 3x 3x Docetaxel 3weekly) Gesamt 3J-ÜL: 42,6 % (median 30,4 Mo, PFS 12,8 Mo) - nur 63% der Pat. Konsolidierungs-CT - nur 37% der Pat. 3 Zyklen Chemotherapie - Hauptgrund: 24% Pneumonitis (4/59 letal) *Sekine et al. J Thorac Oncol, 2006

41 Strahlentherapie des NSCLC: Zusammenfassung und Ausblick - Simultane RCT besser als sequentielle RCT - Induktions-Chemotherapie ohne Vorteil - Konsolidierungs-CT nach (Induktion + ) RCT toxisch - Selektionskriterien prätherapeutisch (Karnofsky-Index, Stadium, Gewicht, Stagingmethoden...) - Response Kriterien (PET, mediastinales downstaging) - optimale Sequenz individualisiert? - neue Techniken auch im Stadium III von Vorteil? - Rolle der molekularen Targets?

42 Refresherkurs Bronchialkarzinom DEGRO 2009 Bremen Radiotherapie des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Ch. Rübe Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universität des Saarlandes, Homburg/Saar

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