Zentrale Einheit Biostatistik (ZEB) (C060)

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1 204 Zentrale Einheit (ZEB) () Leiter: Dr. rer. nat. Lutz Edler Wissenschaftliche Mitarbeiter Dipl. Stat. Axel Benner Dr. rer. nat. Iris Burkholder Dipl. Math. Jutta Groos Dr. rer. nat. Carina Ittrich PD Dr. rer. nat. Annette Kopp-Schneider Dipl. med. inf. Timm Pauli Dipl. Math. Lothar Pilz Dr. rer. nat. Werner Rittgen Gastwissenschaftler Prof. Andrej Yakovlev, University of Rochester, NY, USA, (6-9/03) Prof. Byung-Soo Kim, Yonsei University, Seoul, Korea, (6-10/03) Shree Whitaker PhD, Natl. Inst. Environ Health Sciences, RTP, USA, (5-7/03) Sekretariat Regina Grunert Dokumentation und Datenbearbeitung Anna Hellmann Dagmar Metz Datenbearbeitung und -auswertung Renate Rausch Wissenschaftliche Hilfskräfte Sabrina Carpentier, INSA, Lyon Dirk Hoffmann, cand. med. Inf., Universität Heidelberg Axel Karst, cand. med. Inf., Universität Heidelberg Joanna Politis, cand. med. Inf., Universität Heidelberg Christina Winkler, FH Ulm Praktikanten Daniela Beister, BFW Heidelberg Kathrin Huber, FH Ulm Barbara Mathes, Schule Med. Dok. Ulm Gudrun Spilger, TÜV Mannheim Informationsquellen bzw. Tel.: , Fax: Die Zentrale Einheit (ZEB) des DKFZ ist eine Zentrale Einrichtung des Zentrums und wurde im Berichtszeitraum mit ihrem Forschungsprogramm dem Forschungsschwerpunkt C: zugeordnet. Die Aufgaben der ZEB liegen in der Beratung und der Forschung auf dem Gebiet biostatistischer Methoden und ihrer Anwendung in der Krebsforschung mit dem Ziel, durch Einsatz und Weiterentwicklung biometrischer und statistisch Verfahren in der experimentellen und klinischen Krebsforschung einen Beitrag zur Verhütung, Entdeckung und Behandlung von Krebskrankheiten zu leisten. Als Bindeglied zwischen den methodischen Fächern auf der einen und in der Krebsforschung arbeitenden biomedizinischen Fächern auf der anderen Seite ist die mit computergestützter Beratung, projektbegleitender Mitarbeit und statistischer Methodenforschung befasst. Schwerpunkte der Forschungs- und Entwicklungsarbeiten liegen auf den Gebieten der Entwicklung effizienter und unverzerrter Verfahren für die Analyse von Genom- und Proteomdaten, der statisti- schen Modellbildung, Beschreibung und Erklärung von Mechanismen der Krebsentstehung, der Methoden der quantitativen Risikobeurteilung, Entwicklung moderner Methoden der rechnergestützten Datenanalyse und - präsentation und der Optimierung der biometrischen Versuchsplanung in der experimentellen und klinischen Onkologie, siehe Tabelle 1. Tabelle 1: Forschungs- und Entwicklungsprogramm der Zentralen Einheit FORSCHUNG 1. Biostatistische Auswertung von Genom- und Proteom-Daten Statistische Methoden in der Genetik: Planung und Auswertung Molekulargenetischer Experimente Transcriptomics und Proteomics Pharmacogenomics Bestimmung Prognostischer Faktoren auf Markerbasis 2. Angewandte Karzinogenesemodelle Modellbildung für die Krebsentstehung - Entwicklung von Karzinogenesemodellen - Modellanpassung und experimentelle Daten - Entwicklung von Versuchsplänen Pharmakokinetische and pharmakodynamische Modelle Quantitative Methoden der Risikobewertung Screening Modelle 3. Biometrie in der Klinischen Onkologie Biometrie der Planung und Auswertung klinischer Studien - Biometrisches Zentrum für Phase I/II/III Studien - onkologische Therapieoptimierungsstudien Projekt kolorektale Tumoren Projekt Lymphome/Myelome Projekt Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Statistische Verfahren zur Bestimmung prognostischer Faktoren Überlebenszeitanalysen Verbesserte Auswertung von Toxizität und Lebensqualität SERVICE Fortbildungsprogramm in Biometrie, Versuchsplanung und Datenanalyse Biometrische Versuchsplanung für Tierexperimente Biometrische Auswertung Datenmanagement und Qualitätssicherung Vergleich und Bewertung statistischer Software

2 1. Biostatistische Auswertung von Genom- und Proteom-Daten (-01) A. Benner, C. Ittrich, A. Kopp-Schneider, W. Rittgen, L. Edler In Zusammenarbeit mit: P. Lichter, S. Joos, A. Poustka, S. M. Klauck, W. Huber, F. Lyko, M. Deichmann, U. Hamann, P. Schmezer, O. Popanda, S. Suhai, H.-W. Thielmann, H. Bartsch, A. Risch, H. Dally, W. Schmid, M. Kenzelmann, DKFZ. G. Sawitzki, Univ. Heidelberg; B. Lausen, T. Hothorn, Univ. Erlangen; M.Vingron, MPI, Berlin; M. Schwarz, Univ. Tübingen; U. Gundert- Remy, H.-B. Richter-Reichhelm, A. Oberemm, Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Berlin; P.J. Kramer, M. Kröger, Merck KGaA, Darmstadt; H.-J. Ahr, G.Scholz, H. Ellinger-Ziegelbauer, Bayer Health Care AG; H. Döhner, Univ. Ulm; B. S. Kim, Yonsei University, Seoul, Korea. Genom- und Proteom-Daten unterscheiden sich von traditionellen Daten der experimentellen Krebsforschung in entscheidenden Punkten. Einer davon betrifft das Verhältnis zwischen dem Aufwand an Experimentierzeit und dem Umfang der erhaltenen Datenmenge. Während man für herkömmliche biomedizinische Daten eine relativ lange Zeit zur Produktion weniger aussagekräftiger Daten benötigte, erlauben die neuen Verfahren der Microarraytechnik und der 2D-Gelelektrophorese die Erzeugung riesiger Datenmengen in der Größenordnung von Einträgen in sehr kurzer Zeit, wenn die Systeme einmal etabliert sind. Diese grundsätzliche Veränderung in der Beziehung zwischen biomedizinischem Experiment und der Produktion quantitativer Daten rückt die Bedeutung der Versuchsplanung weiter in den Vordergrund und stellt neue Herausforderungen an die biostatistische Forschung. Demzufolge befasst sich die Einheit jetzt intensivst mit der Entwicklung statistischer Methoden zur Identifikation differentiell exprimierter Gene unter verschiedenen Bedingungen (z. B. Tumor- und Normalgewebe), mit der Bestimmung einer minimalen Kombination von Genen, die zwischen solchen Bedingungen diskriminiert, mit der Identifikation von Gen-Clustern, deren Expressionsniveaus korreliert sind, und mit neuen Cluster-Verfahren, die erlauben, neue Subgruppen auf der Grundlage der Genexpression zu finden. Insbesondere wurden Methoden zur Fallzahlschätzung für Genexpressions- und Proteomanalysen entwickelt und ROC-Modelle als Verfahren zur Adjustierung bezüglich möglicher Confounder etabliert. Tabelle 2 gibt einen Überblick zur Zusammenarbeit mit experimentellen Gruppen und der Anwendung statistischer Verfahren im Berichtszeitraum. Beispielhaft werden fünf Teilprojekte herausgehoben, die aufzeigen, wie die biometrische Methodik nutzbringend für die Lösung von Klassifikations- und Vorhersageproblemen der molekularen Medizin angewendet werden kann, wenn hochdimensionale Daten vorliegen. Genomweites Screening für die Untersuchung genomischer Veränderungen (Deletion, Trisomie etc.). Ig-VH-Mutation und genomische Imbalancen wurden in einer Kohorte von 300 Patienten bestimmt auf das Vorliegen prognostischer genomischer Faktoren. Überlebensbäume und Ensemble Methoden angewandt auf dieselben erlaubten die Bestimmung derartiger Faktoren [69,75]. Identifizierung und Prävalidierung von hepatozellulären Biomarkern zur Erfassung und Prädiktion toxischer und kanzerogener Wirkungen von chemischen Stoffen. Ein herkömmlicher Bioassay der chemisch induzierten Hepatokanzerogenese in der Ratte wurde verwendet, um durch den vergleichenden Einsatz ausgewählter Methoden der molekularen Toxikologie die Möglichkeit der Identifizierung von frühen Biomarkern zu demonstrieren, die eine Prädiktion klassischer toxikologischer Endpunkte einschließlich der Kanzerogenität erlauben. Die Etablierung in einem Kurzzeit- Kanzerogenitätstests würde einen Beitrag zur Reduzierung von belastenden Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Labornagern leisten. Die Erfassung der transkriptionellen Veränderungen erfolgte mit Affymetrix-Chips, Veränderungen in der Proteinexpression wurden mit 2D Gelelektrophorese und SELDI-TOF Analysen aufgezeigt. Wir erarbeiteten die methodische Grundlagen und Algorithmen zur Qualitätskontrolle und biometrischen Auswertung der bei den Projektpartnern Bayer AG, BfR und Merck KGaA erhobenen Genexpressions- und Proteinintensitätsdaten. Schwerpunktmäßig 205 Tabelle 2: Statistische Methoden für Molekulargenetische Studien Thema Statistisches Verfahren Zitat Dodecamer Verdopplung des HOPA A-Gens und Fall-Kontroll Studie, [1] Autismus, mentaler Retardierung und Schizophrenie; Allelhäufigkeitsanalyse [2] MPO-463 G3A Polymorphism als Risiko/Schutzfaktor Fall-Kontroll Studie, [14] beim Bronchialkarzinom multiple logistische Regression Prognostische Marker beim resezierbaren Bronchialkarzinom multivariate Regression [72] zur Stratfikation in Studien zur Wirkung von Lektinen für Überlebenszeiten PTEN/MMAC1-Expression beim Melanom Häufigkeitsanalyse [15] CYP3A4*1B Allel als Risikofaktor für NSCLC logistische Regression [13] Microarrays für die Prävalenz einer Onkogenamplifikation statistische Genomanalysen [37] bei Kopf-Hals Tumoren BRCA2 Keimbahnmutationen in erblichen gynäkologischen Tumoren Korrelationsanalyse [45] Korrelation genomischer Veränderungen mit klinischen Ergebnissen beim Korrelationsanalyse [55] Mantelzell-Lymphom: VH-Mutationsstatus und VDJ Strukturveränderung Überlebenszeit-Analyse [56] Genexpression im Ependymom in Beziehung zu klinischen Faktoren Statistische Genexpressionsanalyse [67,86] Expression von Zellzyklus- und Apoptosegenen Statistische Genexpressionsanalyse [68] Genomische Targets der Knochenmarksrepopulation Häufigkeitsanalyse [74] Prognostische Marker beim Medulloblastom Überlebenszeitanalyse [85] Basale Gentranskription in Relation zu Promoteraktivität Brier Score, Genselektion [92] CYP1A1 Genexpressionregulation durch TCDD Statistische Genexpressionsanalyse [96] Kapillarelektrophorese genomischer DNA beschreibende Statistik [98] Identifikation von RCT-Genen für Mikrosatellite Mutationen statistisches Modell, Metaanalyse [103]

3 206 Forschungsschwerpunkt C wurden lineare und lineare gemischte Modelle eingesetzt [88]. Diese konnten auch auf die Analyse der Proteinintensitäten aus 2DE-Gelen von Leber- und Thymusproben TCDD belasteter Marmoräffchen angewandt werden [87]. Statistische Klassifikation von Proteomdaten. Für das Verständnis der Funktion von Proteinen ist die Kenntnis ihrer 3-dimensionalen Struktur entscheidend. Da für die meisten Proteine diese unbekannt ist, kommt einer Strukturvorhersage auf der Grundlage der Aminosäuresequenz eine besondere Bedeutung zu. Für diese Vorhersage steht ein breitgefächertes Arsenal statistischer Verfahren bereit: logistische Regression, additive Modelle, Projection Pursuit Regression, lineare, quadratische und flexible Diskriminanzanalyse und K-nearest-neighbour (KNN) Klassifikation. In Fortsetzung früherer Arbeiten wurden diese Verfahren mit Methoden des Machine Learning verglichen. Dabei konnte gezeigt werden, dass Support Vector Machines die bisher benutzten Verfahren an Prädiktionsgenauigkeit übertreffen [22,82]. Molekulare Marker. Für ein groß angelegtes Projekt der Bestimmung des Risikopotentials (Suszeptibilität) und prognostischen Wertigkeit von Polymorphismen der Glutathion-S- Transferase und ihrer Modifikation der Entgiftung von polyzyklischen Aromaten des Zigarettenrauchs der Abt. Toxikologie und Krebsrisikofaktoren werden Daten einer Fall-Kontrollstudie biometrisch ausgewertet, wobei der logistischen Regression in einer multivariaten Analyse besondere Bedeutung zukommt. Die Ergebnisse wurden durch die Berechnung von odds ratios quantifiziert. Polymorphismen der P450 Klasse wurden entsprechend ausgewertet, wobei der Multiplizität der Vergleiche besondere Beachtung geschenkt wurden [13,14]. Comet Assay. Der Comet Assay findet breite Anwendung in der genetischen Toxikologie, im Monitoring der Umwelt, in der molekularen Epidemiologie und in der klinischen Forschung. Allerdings gibt es immer noch sehr unterschiedliche Vorstellungen zu der Frage des optimalen Designs des Assays und der besten Auswerteverfahren. Wir entwickelten eine neue Maßzahl (2D), welche die gesamte Dosis-Zeit Wirkungsfläche eines Comet Assay repräsentiert und somit eine umfassende Quantifizierung der DNA-Reparaturkapazität erlaubt [61,62]. Ein entsprechendes Auswerteprogramm in SAS/AF wurde von unserem Partner in Seoul, Korea, entwickelt und ist im Internet frei verfügbar. Das Verfahren wurde an einem Datensatz von 25 Brustkrebspatienten getestet und wir konnten dort zeigen, dass tail moment und tail DNA hoch korreliert sind, während tail inertia zu einem größeren Anteil davon unabhängige Information trägt. In einer großen klinischen Untersuchung bei Brustkrebspatientinnen wurden weitere Comet Assay Daten zur Vorhersage akuter Toxizität nach Bestrahlung herangezogen [102]. Bei einer Reduktion des Comet Assay- Designs auf 1-Punkt Auswertungen konnte kein deutlicher Zusammenhang gefunden werden. Zusätzliche Finanzierung durch: DFG-KOFEG Projekt 446KOR- 113/139/0-1, Partner: Yonsei University, Seoul; BMF BEO Angewandte Karzinogenesemodelle und Modelbasierte Risikobewertung (-02) A. Kopp-Schneider, I. Burkholder, J. Groos, C. Ittrich, T. Pauli, W. Rittgen, L. Edler In Zusammenarbeit mit: P. Bannasch, N. Becker, G. Fürstenberger, S. Heeger, H. Wesch, DKFZ; C. Portier, S. Whitaker, F. Parham, NIEHS, RTP, N.C., USA; G. Luebeck, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA, USA; A. Yakovlev, University of Rochester, NY, USA; L. Hanin, University of Idaho, Pocatello, USA; L. Pavlova, Universität Petersburg, Russische Förderation; A. Muttray, Universität Mainz; M. Schwarz, Institut für Toxikologie, Universität Tübingen; W. Lutz, Universität Würzburg; W. Urfer, Universität Dortmund; H. Heinzl, Universität Wien, Österreich; C.P. Kitsos, TEI Athen, Griechenland. In diesem Teilbereich werden biologisch begründete Karzinogenesemodelle entwickelt, die biologische Hypothesen widerspiegeln. Durch Anwendung der Modelle auf entsprechende Daten können mit statistischen Tests Hypothesen geprüft werden, welche sowohl Mechanismen der Krebsentstehung und Dosis-Wirkungsbeziehungen für karzinogene Substanzen betreffen als auch für gesundheitspolitische Fragen der quantitativen Risikoabschätzung von Bedeutung sind. Ein Schwerpunkt der Arbeit liegt auf der Beschreibung der Entstehung und des Wachstums von präneoplastischen Leberläsionen. Leberherde werden in der experimentellen Leberkarzinogenese beobachtet unabhängig davon, ob die Karzinogenese durch chemische Substanzen, durch radioaktive Strahlung oder viral ausgelöst wird. Das stochastische Color-Shift-Modell der Entstehung von Leberherden und ihrer Phänotypänderungen wurde auf einen Datensatz aus einem Rattenhepatokarzinogeneseversuch angewandt. Mit dem Modell konnte die zeitliche Reihenfolge des Auftretens von drei Phänotypen von Herden gefunden werden. Mit einer Monte-Carlo-Simulationsstudie wurde mit der Methode der Maximalen Likelihood zuverlässig das richtige Modell gefunden. Als alternative Hypothese für die Entstehung und den Phänotypwechsel von präneoplastischen Leberherden wird diskutiert, dass einzelne Zellen durch Mutation in den nächsten Phänotyp übergehen und dann durch klonale Expansion Herde des fortgeschritteneren Phänotyps entstehen (Vierstufenmodell). Es zeigte sich, dass die Anpassung der Größenverteilung der Herde mit diesem Modell unzureichend ist und dass die Parameterschätzer für die Teilungsraten von präneoplastischen Zellen biologisch unrealistische Werte annehmen [65,66]. Dosis-Wirkungsmodellierung. Es wird häufig postuliert, dass Dosis-Wirkungskurven in experimentellen Kanzerogenitätsstudien Schwellenwerte zeigen, insbesondere bei nichtgenotoxischen Substanzen, die in hoher Dosierung die Zellproliferationsrate erhöhen. Basierend auf dem Zweistufenmodell mit klonaler Expansion intermediärer Zellen konnten wir zeigen, dass auch genotoxische Karzinogene einen Dosis- Wirkungsverlauf mit Schwellenwert haben können, wenn die Zellteilungsrate eine j-förmige Dosis-Wirkungsbeziehung für die Zellteilungsrate aufweist. Ausgangspunkt der Analysen war hier die experimentelle Beobachtung einer j-förmigen Dosis-Wirkungsbeziehung für den labeling index im Vormagen der Ratte bei Behandlung mit Kaffeesäure. Mit zum beobachteten labeling index proportionaler Zellteilungsrate für intermediäre Zellen konnten Mutationsraten gefunden werden, derart dass die vom Modell vorhergesagten Tumorinzidenzen innerhalb der beobachteten 95%- Konfidenzintervalle für die Tumorinzidenz lagen. Wenn allerdings historische Kontrolldaten über die spontane Tumorinzidenz im Vormagen der Ratte hinzugenommen wurden und die Konfidenzintervalle dadurch schmaler wurden, musste das Modell modifiziert werden. Hierfür wurde die Mutationsraten als Produkt von DNA-Schädigungsrate und Zellteilungsrate aufgefasst und beide Faktoren dosisabhängig modelliert. Diese Modellmodifikation führte zu biologisch sinnvollen Parameterschätzern für die Anpassung der Daten. Es zeigte sich hiermit der Nutzen des Modells für die Beschreibung hormetischer Effekte [78].

4 Low dose risk models. Ziel des Gesamtprojekts war die Abschätzung des humanen Krebsrisikos unter Exposition gegenüber niedriger Strahlendosis. Es wurden morphometrische Daten über hepatozelluläre Präneoplasien aus einer von Drs. Wesch und Heeger (E020) durchgeführten tierexperimentellen Studie untersucht. Das Experiment umfasste 4 Gruppen: Kontrolle, Thorotrast sowie niedrige und hohe Dosis eines 213 Bi-markierten Antikörpers. 6, 12 und 17 Monate nach Behandlungsbeginn identifizierten und morphometrierten Dr. T. Härtel und Prof. Dr. P. Bannasch auf Hämatoxilin/Eosin-gefärbten Leberschnitten von je 5 Tieren aus jeder Gruppe Herde veränderter Leberzellen. In den beiden späten Untersuchungszeitpunkten konnten in allen Behandlungsgruppen Leberherde gefunden werden. Fragestellung war, ob das Wachstum von Leberherden von der α-strahlendosis abhängt. Diese Fragestellung lässt sich aufgrund der stereologischen Probleme bei der Auswertung von Schnitten durch das dreidimensionale Organ der Leber nicht direkt statistisch beantworten, sondern erfordert eine modellbasierte Auswertung [10]. Daher wurde ein Einstufenmodell für die Modellierung der Entstehung und des Wachstums der Leberherde eingesetzt. Dieses Modell postuliert, dass Leberherde gemäß einem räumlich homogenen Poisson-Prozess erzeugt werden und als linearer Geburtsund Todesprozess wachsen, wobei das Herdwachstum nicht nur Folge der Zellteilung der Herdzellen sein kann, sondern auch auf die Rekrutierung von Nachbarzellen zurückzuführen sein kann. Es wurden verschiedene Dosis-Wirkungs-Zusammenhänge für die Abhängigkeit der Modellparameter von der α-strahlendosis mit Maximum-Likelihood-Methoden an die Daten angepasst. Ausgewählte Modelle können als hierarchisch geschachtelte statistische Modelle verstanden werden. Daher kann die Anpassungsgüte der Modelle mit Likelihood-Ratio-Test verglichen werden. Die Untersuchungen zeigten, dass sowohl der für die Herdentstehung verantwortliche Modellparameter wie auch der Wachstumsparameter der Herde eine hochsignifikante Abhängigkeit von der Strahlendosis zeigte. Es konnte daher die ursprüngliche Frage - ob die Strahlendosis einen Einfluss auf das Herdwachstum zeigt - eindeutig positiv beantwortet werden [42]. Leberherde zur Prädiktion der Karzinomentstehung. Der chronische Kanzerogenitätstest an Ratten und Mäusen ist hinsichtlich Kosten und Zeitbedarf das aufwendigste Prüfverfahren in der Toxikologie. Die Relevanz und Zuverlässigkeit eines Protokolls für die Durchführung eines Rat Liver Foci Bioassay (RLFB) als Kurzzeittestsystem in vivo zur Bewertung des kanzerogenen Potentials von Chemikalien wurde in einer vom BMBF geförderten zweijährigen Prävalidierungsstudie mit vier Modellhepatokarzinogenen (N-Nitrosomorpholin, 2-Acetylaminofluoren, Phenobarbital, Clofibrat) untersucht. An dieser Ringstudie waren 5 Laboratorien beteiligt. Der RLFB beruht auf dem Nachweis und der morphometrischen Quantifizierung von Herden präneoplastischer Hepatozyten (foci of altered hepatocytes, FAH) in der Rattenleber, die auf Grund veränderter Enzymfunktionen und Strukturmerkmale histochemisch und morphologisch identifiziert werden können. Die intra- und interlaboratorielle Variabilität wurde mit klassischen varianzanalytischen Methoden und simultanen Konfidenzintervallen für die many-to-one-by center- interaction contrasts bewertet. Die Beurteilung des kanzerogenen Potentials der vier Chemikalien durch die verschiedenen Laboratorien war ähnlich und die Dosis-Wirkungs-Kurven unterschieden sich nur marginal [54]. Die Ergebnisse wurden verwendet, um ein Abb. 1: Dosis-Wirkungskurven des Flächenanteils GSTP-positiver Herde präneoplastischer Hepatozyten (FAH) nach 2-Acetylaminofluoren-Exposition in weiblichen Ratten, die mittels N-Nitrosodiethtylamin initiiert wurden, getrennt nach fünf Labors. biostatistisch basiertes Prädiktionsmodell für das kanzerogene Potential von Testchemikalien zu entwickeln. Hautmodell. Die wesentlichen Funktionen der menschlichen Haut wurden als ein stochastisch-mathematisches Modell in kontinuierlicher Zeit und mit diskreten Zuständen beschrieben und in einer dazugehörigen Computer-Simulation numerisch analysiert. Das dynamische Verhalten des Hautgewebes ist bestimmt durch die Regulation der Zellwanderung durch definierte Kolumnen aufgeteilt in verschiedene Hautschichten, wobei wiederum die Dicke jeder Schicht durch Kontrollmechanismen gesteuert wird. Die Einführung einer Zelltypmodifikation kann zur Entstehung und Entwicklung von spezifischen Subpopulation (Tumoren) innerhalb des Modells führen. Die Regulationsmechanismen wurden systematisch dahingehend untersucht und variiert, um Mechanismusbedingungen zu finden, die Grundlage von Karzinogeseprozessen sein können. Als besonderes Ergebnis ist hervorzuheben, dass alleine die Migrationsrate in der Basalschicht darüber entscheidet, ob sich ein superfiziell spreitendes oder noduläres Melanom entwickelt. (Timm Pauli, Diplomarbeit, Universität Heidelberg 2002 [90]). Krebsvorsorgemaßnahmen. In dem vom NATO Science Programme unterstützten Collaborative Linkage Grant wurden mechanistische Modelle des Prozesses der Entdeckung eines Tumors untersucht, wenn dieser im zeitlichen Verlauf ausgemessen werden kann und diese Beobachtungen zur Tumorlatenzzeit in Beziehung gesetzt werden. Mittels quantitativer Response Variabler konnte so die Entdeckungswahrscheinlichkeit zur Tumorgröße in Bezug gesetzt werden. Hinreichende Bedingungen der Parameteridentifizierbarkeit der Verteilung der Zeit bis zum Tumor wurden aufgestellt und die gemeinsame Verteilung der Tumorgröße und des Alters bei Entdeckung konnte unter relativ einfachen Annahmen an die Wachstumskinetik charakterisiert werden. Mittels eines numerischen Verfahrens erhält man Maximum Likelihood Schätzer der Parameter dieser gemeinsamen Verteilung bei deterministischem exponentiellen Wachstum. Das Projekt lieferte wertvolle Informationen für die Erstellung eines optimalen Screening Programms und dessen Validierung in Simulationsstudien [27]. Dioxin Risikobeurteilung. Die Erstellung einer Kausalbeziehung zwischen der Exposition xenobiotischer Substanzen 207

5 208 Forschungsschwerpunkt C und dem Auftreten von Krankheiten stellt eine extrem wichtige Aufgabe im Streben nach verbesserten Bedingungen für die Gesundheit und für die Verhütung von Krankheiten dar. In Fortsetzung früherer Arbeiten untersuchten wir das Auftreten von neurotoxischen Wirkungen nach Exposition gegenüber Dioxinen und Furanen in Bezug zu Störungen des autonomen Nervensystems beim Menschen. Im Vordergrund standen die Untersuchung von Dosis-Wirkungsbeziehungen zwischen TCDD bestimmt als Expositionslast im Körper und sich daraus ergebende Unsicherheiten für die Risikobeurteilung dieser Substanzklasse [29,47,48]. In einer deutschen beruflich exponierten Kohorte konnte nach Adjustierung für Alter, Übergewicht, Rauchen und Alkoholkonsum gezeigt werden, dass neben einigen Symptomen unklarer Korrelation vor allem die Fähigkeit des Farbsehens mit der Expositionshöhe (negativ) korreliert war [28]. Nahrungsmittelsicherheit in Europa. In einem von der EU geförderten und von ILSI (International Life Science Institute) Europe koordiniertem Projekt wurden federführend innerhalb eines international besetzten Expertengremiums quantitative Methoden für die Risikobeurteilung von Chemikalien in Nahrungsmitteln entwickelt und für die Regulation auf europäischer Ebene zusammengestellt [34]. Nach der Erstellung einer Übersicht über die Verfahren der mathematischen Modellbildung und der quantitativen Auswerteverfahren wurden diese zusammen mit den anderen Komponenten dieser EU Concerted Action im 5. Rahmenprogramm in ein umfassendes Dokument der Risikocharakterisierung integriert, welche als Grundlage des Risikomanagements und der Risikobeurteilung auf dem Nahrungsmittelsektor der EU dienen kann [91]. Zusätzliche Finanzierung durch: BEO 031/11834; FIGH-CT ; Theme Group in FOSIE, Concerted Action in 5 th Framework, EU, QLK ; NATO CLG Collaborative Linkage Grant No , F823; CCMS-NATO Project Pilot Study Biometrie in der Klinischen Onkologie (-03) L. Pilz, A. Benner, A. Kopp-Schneider, L. Edler In Zusammenarbeit mit: R. Breitkreuz, W. Hildebrandt, P. Lichter, F. Lyko, D. Schadendorf, W. Dröge, DKFZ; Ch. Manegold, Thoraxklinik, Heidelberg; CESAR - Central European Society for Anticancer Drug Research; C. Dittrich, Boltzmann Institut für angewandte Krebsforschung, Wien, Österreich; M. Scheulen, Universität Essen; H. H. Fiebig, Universität Freiburg; W. Queißer, Onkologisches Zentrum, Klinikum Mannheim; G. Hartung, Universität Rostock; H. Goldschmidt, M. Görner, E. Leo, A. Krämer, S. Frühauf, T. Möhler, K. Neben, Universität Heidelberg; F. Cremer, M. Bakkus, Universität Brüssel, Belgien; H. Döhner, S. Stilgenbauer, R. Schlenk, A. Körber, D. Dienle, E. Leupold, P. Liebisch, Universität Ulm; E. Laack, D. Hossfeld, UKE Hamburg; N. Victor, U. Abel, IMBI, Universität Heidelberg; A. Koch, BfArM, Berlin; E. Graf, W. Sauerbrei, M. Schumacher, Inst. f. Medizinische Biometrie, Universität Freiburg; C. Quintero, Departamento de Matematicas y Estadistica, Universidad Nacional Santa Fe de Bogota, Kolumbien. Abkürzungen: MM = multiples Myelom, NHL = non-hodgkin Lymphom; FL = folliculares Lymphom, CLL = chronische lymphatische Leukämie; ALL = akute lymphatische Leukämie; RKS = randomisierte klinische Studie, RS = retrospektive Beobachtungsstudie Die Betreuung klinischer Studien, soweit sie am DKFZ in Kooperation mit klinischen Einrichtungen durchgeführt wird, ist diesem Teilbereich ebenso zugeordnet wie unsere Kooperationen mit klinischen Forschergruppen und nationalen Studiengruppen. Die Einheit erfüllt für aktuelle onkologische Therapiestudien die Funktion eines Biometrischen Zentrums für die Planung, Durchführung und Auswertung klinischer Studien der Phase I-III bei klinischen Kooperationen des DKFZ. Unsere Arbeiten beinhalten die Beratung bei der Erstellung von Studienprotokollen für klinische Studien gemäß GCP (Good Clinical Practice), Randomisation und Statistisches Patientenmonitoring, Zwischenauswertungen, Dokumentation, Dateneingabe und deren Kontrolle und die biometrische Auswertung. Als biometrisches Zentrum für klinische Studien am DKFZ trug die Einheit zur erfolgreichen Planung und Auswertung von klinischen Projekten und klinischen Studien des DKFZ und seiner Partner bei (vgl. Tabelle 3). Biostatistische Methodik für die Planung, Durchführung und Auswertung von klinischen Studien und die biostatistische Bewertung von Therapieergebnissen wurden in einflussreichen Publikationen der klinischen Onkologie dargestellt [20,21,31-33]. Einen besonderen Schwerpunkt bildete im Berichtszeitraum die Methodik der klinischen Phase III Studien. Für die Entwicklung biometrischer Methodik für Studien der Phase I, II und III wurde die Mitarbeit in der Central European Society for Anticancer Drug Research (CESAR) [17] fortgesetzt. Ein wesentlicher Teil der Arbeit lag in der Erstellung von Standardarbeitsanweisungen zur Durchführung klinischer Studien. Eine umfangreiche Broschüre wurde erstellt [41]. Dazu wurde auch ein spezieller Satz klinischer Dokumentationsbögen in der Einheit entworfen, dem Werk beigefügt und elektronisch der Studiengruppe zur Verfügung gestellt. Kausalität in klinischen Studien. Publikation und wiederholtes Zitieren einer retrospektiven klinischen Studie zur Wirksamkeit der Misteltherapie bei Krebspatienten waren Anlass einer Prüfung auf methodische Gültigkeit von Design und Auswertung. Geringe externe Validität, Mängel der biome- Tabelle 3: Onkologische klinische Studien unter Teilnahme der ZE als Biometrisches Zentrum Klinisches Thema Fragestellung und Hypothesen Planung und Auswertung Zitat A: Hämatologische Tumoren (insbesondere MM, AML, B-CLL) Stammzellen im peripheren Blut Vergleich zweier Induktionstherapien: vergleichende Statistik, Tests [4,6] bei initialer Chemotherapie (i) VAD vs VID, (ii) TAD versus VAD [5,43] HOVON-50/GMMG-HD3 DVT Thalidomid als Teil einer adverse event Auswertung [3] Hochdosistherapie Prognostische Wertigkeit der Bestimmung eines Schwellenwerts multivariate Überlebenszeitanalyse [12] Resttumormasse im Knochenmark der Hochdosistherapie maximal selektierter Logrank Test nach Transplantation GVHD nach Stammzelltransplantation CD3+ Zellen zugefügt zu CD34 Überlebenszeitanalyse [44,83] angereicherten Allografts Nicht-myeloablative Transplantation Vergleich verwandter und Überlebenszeitanalyse [52,53] Allogene Stammzelltransplantation nicht-verwandter Spender

6 Fortsetzung Tabelle 3 Klinisches Thema Fragestellung und Hypothesen Planung und Auswertung Zitat (Trisomie-)Chromosomen 1q, 9q, 11q Verteilungsunterschiede in der Häufigkeitsanalyse [76,77] 13q, t14q Aberrationshäufigkeit Clusteranalyse Prognose bei früher AML, Therapie- Aktivierung von FLT3 Mutationen, Überlebenszeitanalyse [39,40] resistenz bei jungen Patienten Aktivierung von CEBPA Mutationen [18,38,101] Prognose bei B-CLL klonale Evolution und klonale Response- und [75] FISH-Analyse Fluktuation, IgVH Homology Überlebenszeitanalyse B-CLL Bendamustin induzierte Apoptose vergleichende Statistik [97] Molekulargenetic der CLL risikoadaptierte Therapie Inzidenzanalyse [99] Prognose bei CLL autologe Stammzelltransplantation risikogematchte Auswertung [19] VH Genmutation multivariate Überlebenszeiten AML HD93 risikoadaptierte Behandlung nach Überlebenszeitanalyse [93] Remission AML in älteren Patienten Wirksamkeit von all-trans Retinoidsäure Überlebenszeitanalyse [94] B: Bronchialkarzinom Verlängerung der Überlebenszeit Machbarkeit dosisintensivierter ICE vergleichende Phase II Auswertung [7] beim SCLC Sequentielle Reinfusion Überlebenszeiten [8,9] hämatopoetischer Vorläuferzellen Präoperative Induktionstherapie Wirkung auf Resezierbarkeit Überlebenszeitanalyse [84] beim NSCLC stage IIIA-B Response und Überleben Behandlung des NSCLC Kombinationschemotherapie Phase II, Überlebenszeiten [71] Inoperables NSCLC Gemcitabin in Kombination Phase II Gesamtauswertung [89] mit Vindesin Prognose des Adenokarzinoms Lektinhistochemie, HPA Lektine Prognosestudie [73] C: Kolorektale Tumoren Adjuvante Chemotherapie beim Vergleich der Wirksamkeit von 5-FU/LEV Randomisierte Phase III Studie [16] Stadium III Kolon Karzinom mit vs 5-FU/FA 6 bzw. 12 Monate GCP Auswertung Second-line Therapie des Wirksamkeit und Toxizität von Phase II-Studie [49] Kolorektalen Karzinoms Irinotecan und Hochdosis 5-FU Rektumkarzinom Capecitabin vs 5-FU RKS, Studienplanung [50] adjuvante Radiochemotherapie Staging des Oesophagus und Vergleich von Endoskopie, Kategoriale Datenanalyse [57] Magenkarzinoms Endosonographie und CT Neo-adjuvante Behandlung molekulare Surrogatmarker logistische Regression [58] Kolorektomie und ileonaler Pouch Wirksamkeit der Ileostomy exakte logistische Regression [59] Analsphinkterinsuffizienz Elektrostimulation vergleichende Statistik [60] Kurative Laparaskopie der Leber bzw. Helium/Pneumoperitoneum, vergleichende Statistik [70,95] Kolon im Tierversuch Laparaskopie D: Melanom Gesundheitsökonomie des Kosten-Nutzen Analyse bildge- Häufigkeitsanalysen [51] Stagings beim Melanom bender Verfahren in der Routine Orale DNA Vakzine gegen Salmonella/pCMV-hpg100 im Datenanalyse [11] GP 100 Antigen Maus Model E: Cervix-, Ovarial- und Uterus-Karzinom Intraepitheliale Neoplasie (CIN) p16 Expression Kappastatistik [64] Polymorphismen als Risikofaktor Assoziation HPV16E6 Variant mit exakte Tests [104] Leukozyten Antigen Klasse I Prädiktion des klinischen Verlaufs L1 expression Cox Regression [36] Überlebenszeitanalyse F: Tumoren allgemein antioxidative Behandlung zur NAC bei Tumorkachexie RKS [46] Verbesserung der Muskelfunktion REDST bei Hyperlipidämie Cholesterol in Beziehung zu Plasmathiol Korrelationsanalysen [63] Vaskuläre Dichte im Differentialdiagnose vergleichende Statistik [100] atypischen Keratoacanthom Abkürzungen: VAD Vincristin, Doxorubicin, Dexamethasan VID Vincristin, Ifosfamid, Dexamethasan TAD Thalidomid, Doxorubicin, Dexamethasan ICE Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid GVC Gemcitabin, Vinorelbin, Cisplatin DVT deep vein thrombosis GVHD graft versus host disease 5-FU/LEV 5-fluorouracil, Levamisol 5-FU/FA 5-fluorouracil, Leucovorin REDST Thiol/Disulfid Redoxstatus NAC N-acetylcystein 209

7 210 Forschungsschwerpunkt C trischen Auswertung, Informationsmängel und Möglichkeiten der Verfälschung der Studienergebnisse infolge der nur teilweise prospektiven matched pairs -Bildung und die Möglichkeit einer deutlichen Auswahlverzerrung ließen diese Studienergebnisse als sehr fragwürdig erscheinen [23,26]. Vor dem Hintergrund von negativen randomisierten Studien zur Wirksamkeit der Misteltherapie sind die bisher in qualitativ geringer einzustufenden retrospektiven Studien erhaltenen positiven Ergebnisse nicht ausreichend für den Nachweis der Wirksamkeit. In einer weiteren Arbeit beschäftigten wir uns mit der Frage, inwieweit mit neueren Studien die Wirksamkeit der Misteltherapie durch die sog. epidemiologische Kohortenstudie als Spezialfall einer retrospektiven klinischen Studie über eine ausreichende Methodik für den Wirksamkeitsnachweis verfügt. Diese Studienform wurde in ihren Grundzügen beschrieben und es wurden ihre grundsätzlichen Schwächen im Nachweis kausaler Beziehungen offen gelegt. Es wurde festgestellt, dass auf der Grundlage der vorliegenden Studiendaten und einer kritischen Beurteilung der biometrischen Methodik auch die neuen Studien eine Wirksamkeit der Misteltherapie nicht objektiv belegen, die Methodik der epidemiologischen Kohortenstudie die grundsätzlichen Schwachstellen retrospektiver Studien nicht überwindet und in einzelnen Studien Selektionsund Informationsverzerrungen zugunsten der Mistelbehandlung und zuungunsten der Kontrollgruppe nicht ausgeschlossen werden können [25]. Die Einheit war in zunehmendem Umfang in tumorspezifische Projekte zur Therapieoptimierung eingebunden, die einen weiten Bereich von Tumorerkrankungen umfasst; u. a. hämatologische Tumoren, kolorektale Tumoren, das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom. Hämatologische Tumoren. Das Lymphom/Myelom Projekt. Bei der Suche nach neuen Behandlungsstrategien für Patienten mit hämatologischen Tumoren wurden im Rahmen verschiedener Kooperationen geeignete biometrische Studienpläne erstellt und sowohl in Zwischen- wie auch in Endauswertungen die Ergebnisse dieser Vorhaben zusammen mit dem klinischen Kooperationspartner erarbeitet. Ein besonderes Augenmerk wurde dabei auf die Bestimmung prognostischer Faktoren gelegt und es wurden Meta- Analysen durchgeführt, um so diese Behandlungsstrategien weiter zu verbessern. MM-Studien RKS Sequentielle Hochdosistherapie (GMMG-HD2), N=384 RKS Thalidomid (GMMG-HD3), N=450(offen) KS Dosiseffekt des Thalidomid, N=83 KS Fremdspender bei allogener Transplantation, N=51 KS gpcr im Tumor, N=68 NHL-Studien RKS Phase II Studie zur Primärtherapie mit Rituximab, N=105(offen) Meta-Analyse zur Wirksamkeit von Fludarabin (22 Studien) RKS Rituximab beim diffusen klein-zelligen B-cell NHL, N=174(offen) CLL-Studien KS Hochdosistherapie, N=88 KS Prognostischer Wert einer Stratifikation nach Vorliegen somatischer Mutationen in variablen Regionen des B-lymphozyten Antikörperrezeptors, N=300 KS Genexpression, N=101 AML-Studien FLT3 Mutationen, N=224 HD93 Risikoadaptierte Therapie, N=223 Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom. Der Abschlussbericht zu einer randomisierten crossover Phase II Studie mit den Einzelsubstanzen Gemcitabine (G) und Docetaxel (D) und einer Phase III Studie zum Vergleich einer Zweierkombination (Gemcitabine, Vinorelbine) gegen eine Dreierkombination (Gemcitabine, Vinorelbine, Cisplatin) für Patienten mit fortgeschrittenen, nicht-klein-zelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC), deren Krankheit sich im Stadium IIIb (Pleuraerguss) oder Stadium IV (metastasiert) befand, wurde vorgelegt. Primäre Endpunkte waren ein günstigeres Toxizitätsprofil bzw. Gesamtüberleben. In dem Crossover -Projekt wurden G und D in der Dosierung Arm A [q3w; G: Tag 1, 8; 1250 mg/m²] und Arm B [q3w; D: Tag 1; 100 mg/m²] zunächst bis zu 6 Zyklen verabreicht und im Falle der Progression wurde der Behandlungsplan des jeweils anderen Arm angewandt. Von 330 aufgenommenen Patienten waren 321 auswertbar und zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben (in Monaten): A/B 6.3/8.6 (p=0.21). Die 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate war A/B 28%/31%. Bei der Beurteilung der Lebensqualität unter Benutzung des Fragebogens EORTC-QLQ-C30 mit LC13 konnte nur ein statistisch signifikanter Unterschied im Teil LC13 mit Vorteil für die Patienten aus Arm A gesehen werden; sie fühlten sich zu Beginn der Behandlung genauso gut, wie nach Ende des zweiten Zyklus (Wilcoxon Rangsummentest, p-wert < 0,0001). In der first-line Therapie zeigte Arm B ein signifikant besseres Therapieansprechen als Arm A (p=0.01). Beide sequentiellen Therapiearme können als praktikabel, effektiv und gut verträglich eingestuft werden [79-81]. In einer neuen offenen, randomisierten, multi-zentrischen vierstufigen Phase II-Studie, die schlussendlich in eine Phase III-Studie münden soll, wird die relevante hämatologische Toxizität und das Gesamtüberleben in Patienten untersucht, die bei gleicher Indikation wie oben G und D in zwei Therapiearmen (A und B) entweder in Kombination oder sequentiell erhalten (G/D mit Dosen von 1000 mg/m² /75 mg/m²/q3w; Arm A (G Tage 1,8 + D Tag 8 für 6 Zyklen) und Arm B (G: Tage 1,8 für 3 Zyklen gefolgt von D: Tag 1 für 3 Zyklen). In der ersten Phase II-Stufe konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede gesehen werden; die Studie wird somit in der zweiten Stufe fortgeführt. Kolorektale Tumoren. In einer randomisierten klinischen Studie wurde geprüft, ob sich eine 12monatige Behandlung mit 5-FU/Leucovorin (LV) von einer nur 6-monatigen Behandlung beim lokal fortgeschrittenen bzw. nodal positiven Rektum Karzinom des Stadiums II-III unterscheidet. Für N=263 auswertbare Patienten zeigten die 3-Jahresüberlebensraten und die 3-Jahresrückfallraten eine sehr hohe Übereinstimmung (ein Test auf Äquivalenz war statistisch signifikant p=0.03). Ein ähnliches Ergebnis wurde beim Vergleich von 3 Therapien (5FU/LEV wöchentlich 12 Monate/ 5FU/FA, Tag 1-5, alle 4 Wochen, 12 Monate oder 6 Monate) erhalten. Nach einem medianen follow-up von 36.2 Monaten sah man keinen signifikanten Unterschied im krankheitsfreien Überleben und im Gesamtüberleben [16]. Eine weitere prospektive randomisierte Studie zur adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms 17A-1 Stadium II mit dem Antikörper 17A-1 wurde ausgewertet. Zusätzliche Finanzierung durch: Kolon-Rektum-Studiengruppe, Onkologisches Zentrum, Prof. Queisser, Klinikum Mannheim; GemTax Studiengruppe, Prof. Manegold, Thorax-Klinik Heidelberg; Studiengruppe, Prof. Ho, Dr. Goldschmidt, Poliklinik Heidelberg; Studiengruppe, Prof. Hossfeld. Dr. Laack, UKE Hamburg; Studiengruppe, Dr. Oehm, Treuenbrietzen.

8 SERVICE: Biometrische Beratung und Versuchsplanung (-04) W. Rittgen, A. Benner, C. Ittrich, A. Kopp-Schneider, L. Edler In Zusammenarbeit mit: Tierschutzbeauftragte des DKFZ; AG Statistische Methodik in der klinischen Forschung, AG Statistische Auswertungssysteme, GMDS / AG Computational Statistics, Deutsche Region der Intern. Biometrischen Gesellschaft; C. Ortseifen, URZ Universität Heidelberg; L. Hothorn, LG Bioinformatik, Universität Hannover; N. Victor, Institut für Med. Biometrie und Informatik, Universität Heidelberg; Akademie für Weiterbildung, Universität Heidelberg. Die Einheit bietet im Rahmen ihres Serviceprogramms Dienstleistungen zur Unterstützung der experimentellen Abteilungen des DKFZ bei Planung, Durchführung und Auswertung von Experimenten. Dies umfasst die Beratung bei Versuchsanträgen unter Berücksichtigung formaler Kriterien der Versuchsplanung und eines optimalen Informationsgewinns und die Übernahme der biometrischen Planung bei Tierversuchen einschließlich der Ausarbeitung einer schriftlichen Anlage zur biometrischen Begründung der Tierzahlen und des Versuchsplans. So wurden in biometrische Versuchspläne und in biometrische Versuchspläne ausgearbeitet. Die angebotenen Dienstleistungen schließen die Beratung von zahlreichen DKFZ-Doktoranden/Innen ein. Das Labor für Computational Statistik und Datenanalyse hat die Funktion, die erforderliche Infrastruktur sowie Hardund Software bereitzustellen. Darin werden auch die Informationen für Beratungsaufgaben gesammelt und Forscher des DKFZ zur selbständigen Auswertung ihrer Versuchsergebnisse angeleitet. Die Themenschwerpunkte waren Softwareevaluierung, Datenbank-Management und Ausbildung. Software-Entwicklung und -Evaluierung: Das Statistiksystem ADAM wurde auf der Grundlage von Benutzeranforderungen in seinem Funktionsumfang erweitert und der Bedienungskomfort der Dateneingabe und der grafischen Darstellungen weiter verbessert. Darüber hinaus wurden für den Benutzer nicht direkt sichtbar Verbesserungen beim Rechenaufwand vorgenommen. Die so erhöhte Benutzerfreundlichkeit hat wesentlich zu einer breiteren Nutzung im DKFZ geführt. Datenbank-Management: Für die vermehrt durch die ZE betreuten klinischen Studien ist eine adäquate Datenhaltung unerlässlich. Ein Bereich des statistischen Labors beschäftigte sich daher mit der Qualitätssicherung statistischer Daten bei Dateneingabe und Datenbankverwaltung. Die Programmierumgebung von ACCES und EXCEL wurde verwendet, um schnell und effizient problemgerechte Prozeduren zu entwickeln. Damit liegt eine wichtige kostengünstige Alternative zum Statistischen Programmpaket SAS, das aus finanziellen Gründen nur in einzelnen Modulen zentral am DKFZ verfügbar ist, vor. Ausbildung: Kurse zu Grundlagen der Statistik, zu statistischen Methoden und zur Anwendung statistischer Software hat Forschern und Doktoranden ermöglicht, selbständig statistische Auswertungen durchzuführen. Fortbildungsveranstaltungen zu statistischen Methoden werden regelmäßig angeboten. Daneben wird eine intensive persönliche Beratung und Hilfestellung bei der Auswahl statistischer Software und deren Anwendung geboten. Die in der Serviceeinheit entwickelten Verfahren konnten in einzelnen experimentellen Projekten direkt angewendet werden wie z. B. bei der 3-D Auswertung der Lebersegmentierung [35]. Wir beteiligten uns an einem Projekt der Validierung alternativer Verfahren zur Prüfung der Toxizität von Substanzen, die nicht auf Tierversuchen basierten, unter Federführung von Prof. L. Hothorn (Universität Hannover). Dieses von der EVCAM initiierte und finanzierte Projekt leistet einen wesentlichen Beitrag zum Ersatz von Tierversuchen. Dazu wurden biometrische Verfahren entwickelt, die es gestatten, für die Ersatzmethoden ein vergleichbares Niveau von Genauigkeit nachzuweisen und die den unverfälschten Vergleich der Ergebnisse der Ersatzmethoden mit den Ergebnissen der herkömmlichen Tierversuche erlauben. Dies wird ermöglicht durch die Bestimmung von Sensitivität und Spezifität sowie der Anwendung von Regressionsverfahren. Insbesondere wurde die ROC-Technik bei Vorliegen eines Kontinuums quantitativer Daten benutzt, wenn cut-off Werte zu bestimmen waren. Model Selektion und Model Validierung bildeten einen weiteren Schwerpunkt unseres Arbeitspakets und schließlich wurden Empfehlungen in der Form eines 4-Stufenprogramms gegeben [30]. Zur statistischen Auswertung toxikologischer Daten wurden die Rollen des proof of hazard und des proof of safety herausgestellt [24]. Die in Zusammenarbeit mit der Stabsstelle Krebsprävention durchgeführten Studien zur Kindergesundheit und zum Rauchverhalten von Kindern der Jahre 1996 bis 2000 wurden einer ausführlichen Nachbetreuung und Analyse hinsichtlich des zeitlichen Verlaufs der erhobenen Variablen und der Wirkung der einmalig vorgenommenen Intervention (Aufklärungsunterricht über die Schädlichkeit des Rauchens) an einer Teilpopulation untersucht. Ein intern zugänglicher Bericht wurde dazu vorgelegt. Zusätzliche Finanzierung durch: ECVAM- EU-Projekt shared cost action, Partner: Universität Hannover Publikationen (Autoren der hervorgehoben) [1] Beyer K.S., Klauck S.M., Benner A., Poustka F., Poustka A.: Association studies of the HOPA dodecamer duplication variant in different subtypes of autism. Am.J.Med.Genet. 114 (1) , [2] Bonora E., Beyer K.S., Lamb J.A., Parr J.R., Klauck S.M., Benner A., Paolucci M., Abbott A., Ragoussis I., Poustka A., Bailey A.J., Monaco A.P.: Analysis of reelin as a candidate gene for autism. Mol.Psychiat. 8 (10) , [3] Breitkreutz I., Benner A., Möhler T., Glasmacher A., Martin H., Hölzer M., Salwender H., Ho A.D., Goldschmidt H.: Initial therapy with thalidomide in multiple myeloma: no increase of adverse events compared to standard therapy. Onkol. 26(S5), p.127 (P705), [4] Breitkreutz I., Cremer F.W., Benner A., Raab M.S., Moehler T., Christensen O., Herrmann D., Ho A.D., Goldschmidt H.: Peripheral blood stem cell collection (PBSC) after CAD plus G- CSF in multiple myeloma: no influence of previous thalidomide (THAL) administration. Onkol. 25(S4), pp (748), [5] Breitkreutz I., Cremer F.W., Benner A., Raab M.S., Möhler T., Christensen O., Herrmann D., Ho A.D., Goldschmidt H.: Peripheral blood stem cell collection after CAD plus G-CSF in multiple myeloma: no influence of previous thalidomide administration. Onkol. 26(S5), p.131 (P718), [6] Breitkreutz I., Glasmacher A., Cremer F.W., Benner A., Imbach U., Herrmann D., Ho A.D., Goldschmidt H.: Peripheral blood stem cell (PBSC) collection in the treatment of multiple myeloma (MM): influence of VAD and VID. Onkol. 25(S4), p.211 (747), [7] Buchholz E., Drings P., Braun L., Meurer S., Pilz L., Manegold C.: Standard (SCT) versus dose-intensified chemotherapy (ICT) with sequential re-infusion of peripheral blood cells (PBC) in SCLC. J.Cancer Res.Clin.Oncol. 128(Suppl.1), p.76 (P386),

9 212 Forschungsschwerpunkt C [8] Buchholz E., Drings P., Pilz L., Manegold C.: A single, center, controlled study of standard versus dose intensified chemotherapy with sequential reinfusion of hematopoetic progenitor cells in small cell lung cancer, final results. Onkol. 26(S5), p.26 (V305), [9] Buchholz E., Drings P., Pilz L., Manegold C.: Final results from a single center, controlled study of standard versus dose intensified chemotherapy with sequential reinfusion of haematopoetic progenitor cells in small cell lung cancer. Proc.ASCO, p.no.2572, [10] Burkholder I., Kopp-Schneider A.: Incorporating phenotype-dependent growth rates into the color-shift model for preneoplastic hepatocellular lesions. Math.Biosci. 179 (2) , [11] Cochlovius B., Stassar M.J.J.G., Schreurs M.W., Benner A., Adema G.J.: Oral DNA vaccination: antigen uptake and presentation by dendritic cells elicits protective immunity. 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10 [40] Fröhling S., Schlenk R.F., Breitruck J., Benner A., Kreitmeier S., Tobis K., Döhner H., Döhner K.: Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML study group Ulm. Onkol. 25(S4), p.218 (769), [41] Gastl G., Berdel W., Edler L., Jaehde U., Port R.E., Mross K.B., Scheulen M.E., Sindermann H., Dittrich C.: Standard operating procedures for clinical trials of the CESAR - Central European Society for Anticancer Drug Research - EWIV. Onkol. 26 (Suppl.6), [42] Geisler I., Kopp-Schneider A.: Modeling the formation and growth of radiation induced liver focal lesions. pp.68-69, Freiburg, Germany, Int.Biometr.Soc. Proceedings XXIth International Biometric Conference, July [43] Goldschmidt H., Sonneveld P., Cremer F.W., van der Holt B., Westveer P., Breitkreutz I., Benner A., Glasmacher A., Schmidt- Wolf I.G.D., Martin H., Hölzer D., Ho A.D., Lokhorst H.M.: Joint HOVON-50/GMMG-HD3 randomized trial on the effect of thalidomide as part of a high-dose therapy regimen and as maintenance treatment for newly diagnosed myeloma patients. Ann.Hemtol , [44] Görner M., Weber-Nordt R., Höpfner S., Benner A., Luft T., Ho A.D.: Addition of a low fixed number of CD3+ cells to CD34-enriched allografts: effects on engraftment, graft-versushost disease, and survival after related und unrelated peripheral stem cell transplantation. J.Hematother.Stem Cell Res. 12 (3) , [45] Hamann U., Liu X., Lange S., Ulmer H.U., Benner A., Scott R.J.: Contribution of BRCA2 germline mutations to hereditary breast/ovarian cancer in Germany. 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