Bronchialkarzinom: State of the art in Diagnostik und Therapie

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1 Austrian Breast Cancer Study Group ÖSTERREICHISCHE KREBSHILFE HEFT 5:2009 Bronchialkarzinom: State of the art in Diagnostik und Therapie zusammengestellt von Prim. Univ.-Prof. Dr. Otto Burghuber und Univ.-Prof. Mag. Dr. Robert Pirker III V VII IX Zur Epidemiologie des Bronchialkarzinoms von Univ.-Prof. Dr. Michael Studnicka Screening, bildgebendes Staging und Stadieneinteilung von Univ.-Prof. Dr. Gerhard Mostbeck und Dr. Helmut Prosch Klinik und invasive Diagnostik des Bronchialkarzinoms von Dr. Maximilian Hochmair Chirurgische Behandlungsoptionen beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom von Univ.-Prof. Dr. Michael Müller XI XV XVI Neues zur Diagnostik und Therapieentscheidung eine pathologische Betrachtung von Univ.-Prof. Dr. Helmut H. Popper Stellenwert der Radiotherapie im Management des Bronchialkarzinoms von Dr. Karl Wurstbauer Adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie im operablen Stadium I-IIIA von Dr. Klaus Kirchbacher XVIII Chemotherapie und zielgerichtete Therapie des fortgeschrittenen Bronchialkarzinoms von Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker

2 EDITORIAL Sehr geehrte Leserinnen und Leser! Das Bronchuskarzinom ist das am häufigsten zum Tode führende Malignom in der westlichen Welt. Gerade in den letzten fünf Jahren ist es zu einem enormen Zuwachs an Wissen in allen Bereichen des Managements des Bronchuskarzinoms gekommen. Durch die rasante technische Entwicklung der Bildgebung hat sich zum Beispiel die Diagnostik bzw. Stadieneinteilung signifikant verbessert. Vor allem die Kombination aus hochauflösender Computertomographie und der Positronenemissionstomographie hat das nicht invasive Staging des Bronchuskarzinoms revolutioniert. Zudem wurde in den letzten Jahren eine neue Stadieneinteilung von IASLC erarbeitet, die noch besser die Prognose der Patienten abzubilden imstande ist. Auch die bronchologische Diagnostik ist durch die Einführung des endobronchialen Ultraschalls hinsichtlich Spezifität und Sensitivität deutlich verbessert worden. Mit dieser Methode können praktisch alle Lymphknotenstationen des Mediastinums unter Ultraschallsicht punktiert werden. Während noch vor wenigen Jahren die adjuvante Chemotherapie beim Bronchuskarzinom als nicht sinnvoll erachtet wurde, ist durch die Studien der letzten Jahre die Wertigkeit einer adjuvanten Chemotherapie ab dem Stadium Ib als gesichert anzusehen. Der Zuwachs an Fünf-Jahres-Überleben entspricht durchaus anderen Tumorentitäten wie dem Kolonkarzinom oder dem Mammakarzinom. In der zytostatischen Chemotherapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms haben sich neue innovative Substanzen etabliert bzw. ist der Stellenwert der sogenannten Targeted Therapies in der First- als auch in der Secondline-Therapie weitgehend etabliert. Molekulare Untersuchungen der Lungentumoren (vor allem beim Adenokarzinom) werden zunehmend in der Routine angewandt und erlauben in der Zukunft, prognostische Aussagen über individuelle Tumore zu machen, bzw. ermöglichen schon vor Applikation einer systemischen Therapie Informationen über deren Wirksamkeit. Auch die Strahlentherapie hat sich im Management des Bronchuskarzinoms sowohl im kurativen als auch im palliativen Ansatz etabliert. So hat sich z.b. die nicht kranielle stereotaktische Bestrahlung im Sinne eines kurativen Ansatzes auch beim Bronchuskarzinom etabliert. Auch wird die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung nun bei allen Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom, die auf die initiale Therapie angesprochen haben, durchgeführt. Schließlich ist auch die palliative Betreuung der Patienten mit Bronchuskarzinom weitgehend standardisiert und Evidenz-basiert, wobei neben supportiven Maßnahmen (Schmerztherapie, Beeinflussung von Fatigue und Blutarmut) auch psychoonkologische Betreuung der Patienten und ihrer Angehörigen Standard im Management darstellen. Es ist sehr zu begrüßen, dass hervorragende und ausgewiesene Spezialisten für das Bronchuskarzinom gefunden worden sind, diese Innovationen und Neuerungen im Management des Bronchuskarzinoms darzustellen. Univ.-Prof. Dr. Otto Burghuber 1. Interne Lungenabteilung, Sozialmedizinisches Zentrum Baumgartner Höhe, Wien Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker Klinische Abteilung für Onkologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Wien Fotos: Barbara Krobath II krebs:hilfe! 3:2009

3 lungenkarzinom Zur Epidemiologie des Bronchuskarzinoms Von Univ.-Prof. Dr. Michael Studnicka Weltweit versterben pro Jahr etwa eine Million Menschen am Bronchuskarzinom. Die Epidemiologie dieser Erkrankung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Inzidenz parallel zur Mortalität verläuft, da die überwiegende Mehrzahl der Patienten daran verstirbt. Das Bronchuskarzinom ist bei Weitem die häufigste tödliche Krebserkrankung verstarben in Österreich Männer und Frauen an dieser Erkrankung; 18,4 Prozent aller Krebstodesfälle in Österreich waren dem Bronchuskarzinom zuzuordnen. Der Trend der letzten Jahre zeigt eine rückläufige Sterblichkeit bei Männern, bei Frauen hingegen eine Zunahme (siehe Tabelle). Bronchuskarzinom in Österreich: Todesfälle und altersstandardisierte Mortalitätsrate (Todesfälle/ Einwohner) Frauen Männer Todesfälle Mortalitätsrate Todesfälle Mortalitätsrate , , , , , , , ,4 Quelle: Statistik Austria Das Auftreten des Bronchuskarzinoms widerspiegelt die Prävalenz des Zigarettenrauchens mit einer Verzögerung von etwa 20 Jahren. Daher ist für Österreich zu erwarten, dass das Bronchuskarzinom in den nächsten fünf Jahren auch bei Frauen, noch vor dem Mammakarzinom, die häufigste Krebstodesursache sein wird. Zigarettenrauchen und Bronchialkarzinom Zigarettenrauchen ist der entscheidende Risikofaktor für das Bronchuskarzinom. Neben dem aktiven Zigarettenrauchen spielen andere Einflüsse wie Belastungen am Arbeitsplatz, Diät oder Umwelteinflüsse ebenfalls eine Rolle, sind jedoch vor allem für Nichtraucher von Relevanz. Die Historie der Epidemiologie des Bronchuskarzinoms ist auch eine Geschichte der Beschreibung des Zusammenhangs zwischen Zigarettenrauchen und Bronchuskarzinom. So wurde die erste Fall-Kontroll-Studie zu dieser Frage in den 1950er Jahren in London durchgeführt. Als Doll und Hill diese Studie begannen, war keineswegs klar, dass Zigarettenrauchen hier die wesentliche Rolle spielen sollte. Vielmehr wurde vermutet, dass die Belastung durch Teer und Autoabgase entscheidend sei. Bereits im Jahr 1964 war die Datenlage jedoch so klar, dass dieser Zusammenhang von den amerikanischen Gesundheitsbehörden anerkannt wurde. Umso unverständlicher ist es, dass sich die österreichische Gesundheitspolitik fast 50 Jahre später noch immer diesen Erkenntnissen verschließt und nur zögerlich Maßnahmen zur Bekämpfung dieser Epidemie umsetzt. Dosis-Wirkungs-Beziehung und Risiko Für den Zusammenhang zwischen Bronchuskarzinom und Zigarettenrauchen besteht eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Je länger geraucht und je mehr Zigaretten pro Tag geraucht wurden, umso höher ist das Risiko zu erkranken. Die Dauer der Belastung spielt hier offensichtlich eine größere Rolle als die Intensität der Belastung: Eine Verdreifachung der pro Tag gerauchten Zigaretten bringt eine Verdreifachung des Risikos mit sich, während eine Verdreifachung der Jahre des Zigarettenrauchens ein um das Hundertfache erhöhtes Risiko bedeutet. Dies impliziert, dass der gegenwärtige Trend zum früheren Beginn des Zigarettenrauchens, zurzeit etwa im 13. Lebensjahr, auch zu einem Anstieg der Karzinomfälle führen wird. Das mittlere Lebenszeitrisiko eines Rauchers, an einem Bronchuskarzinom zu erkranken, liegt bei zehn Prozent; das heißt jeder zehnte Raucher erkrankt! Das Risiko beim Raucher im Vergleich zum Nichtraucher ist um das Zehn- bis 30-Fache höher. Besteht gleichzeitig eine Arbeitsplatzbelastung durch Karzinogene, so kann es noch zu einer weiteren Erhöhung dieses Risikos kommen, z.b. in der Kombination mit beruflicher Asbestbelastung (auf das 60-Fache). Auch das Rauchen von Zigarren und Pfeifen ist mit einem erhöhten Risiko assoziiert. Diskutiert wird, ob Frauen eine höhere Empfindlichkeit für diese Erkrankung aufweisen eine Frage die bis heute offen ist, da entsprechende Vergleiche schwer durchzuführen sind. In allen Daten finden sich geschlechtsspezifische Kohorteneffekte: Das Rauchverhalten von Frauen und Männer ist mitgeprägt durch Kultur und Rollenverständnis und ändert sich in Abhängigkeit dieser Normen. So ist es z.b. in weiten Teilen Chinas bis heute so, dass Zigarettenrauchen eine Domäne der Männer ist. Passivrauchen, Außenluftschadstoffe und Radon Neben dem aktiven Zigarettenrauchen spielen das Passivrauchen und die Belastung mit Luftschadstoffen auf einer populati krebs:hilfe! 5:2009 III

4 Bronchialkarzinom onsbezogene Ebene sicherlich die größte Rolle. Für beide Risikofaktoren ist die Zuordnung des individuellen Risikos schwierig. Studien, die das Passivrauchen betreffen, beruhen in erster Linie auf der Beobachtung von Frauen, die mit Rauchern zusammenleben. Diese Belastung führt im Mittel zu einer Erhöhung des Karzinomrisikos um 25 Prozent. Die Größe dieses Effekts ist wie beim Aktivrauchen davon abhängig, wie viele Jahre mit einem Raucher verbracht wurden und wie intensiv die Rauchbelastung war. Ähnliches gilt für die Belastung mit Außenluftschadstoffen wobei in dieser Diskussion wiederholt der Effekt der möglichen Belastung durch Dieselabgase diskutiert wird. Das individuelle Belastungsprofil durch Luftschadstoffe ist ebenfalls schwer zu erfassen. Die individuelle Schadstoffbelastung wird meist von Messwerten für Luftschadstoffe in geografischer Nähe abgeleitet. Wie für das Passivrauchen gilt: Effekte, die auf der Ebene des Individuums schwer nachweisbar sind, haben für die Gesamtpopulation eine hohe Relevanz, da große Teile der Bevölkerung durch Passivrauchen und die gesamte Bevölkerung durch Luftschadstoffe belastet sind. Dies erklärt, warum diese Faktoren zwar ein kleines relatives Risiko aufweisen, jedoch für eine Vielzahl von Erkrankungen verantwortlich sind. Neben Feinstaubbelastung und Passivrauchen sprechen auch eine Vielzahl von Untersuchungen dafür, dass die Radonbelastung in Innenräumen mit einer Risikoerhöhung einhergeht. Berufliche Belastung Chromate, Arsen, Radon, Holzrauch und andere Belastungen wurden mit dem Auftreten von Bronchialkarzinomen assoziiert. An erster Stelle ist hier die berufliche Asbestbelastung zu nennen. Der Häufigkeitsgipfel der asbestassoziierten Lungenerkrankungen wird für die nächsten zehn Jahre erwartet neben einem weiteren Anstieg der Mesotheliomerkrankungen ist auch mit einer Zunahme der asbestassoziierten Lungenkarzinome zu rechnen. Diese werden auch bei entsprechend nachgewiesener Belastung als entschädigungsrelevante Erkrankungen anerkannt. Die genannten Karzinogene sind in der Regel nicht nur für einzelne Berufe relevant. Der Verdacht auf ein arbeitsplatzassoziiertes Bronchialkarzinom bedarf oft einer genauen Erfassung des Lebenszeitrisikos für eine Vielzahl von Belastungssituationen. Das Auftreten einer Karzinomerkrankung beim Nichtraucher oder einer Person mit einer geringen kumulativen Tabakrauchbelastung sollte immer zur genauen Erfassung der Berufsanamnese führen. Mit der Ausnahme der Asbestbelastung sind jedoch arbeitsplatzassoziierte Bronchialkarzinome in westlichen Industrieländern seltene Erkrankungen anders in Entwicklungsländern, wo sie eine große Rolle spielen. Ernährung und Sport Der Konsum von Obst und Gemüse ist, wie bei einer Vielzahl anderer Krebserkrankungen, mit einem verminderten Auftreten des Bronchialkarzinoms assoziiert. Allerdings ist es schwierig, diesen Effekt zu quantifizieren und klar darzustellen, da hier eine Für den Zusammenhang zwischen Bronchuskarzinom und Zigarettenrauchen besteht eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung. inverse Relation zum Zigarettenrauchen besteht: Personen, die mehr Obst und Gemüse essen, rauchen im Schnitt auch weniger Zigaretten. Eine Chemoprävention des Bronchialkarzinoms wurde in vielen Studien versucht hat jedoch keinen Eingang in die klinische Praxis gefunden. Die alleinige Gabe von Vitaminen oder Antioxidantien führt nicht zu einer Reduktion der Erkrankungshäufigkeit. Für sportliche Aktivität gilt Ähnliches. Ein protektiver Effekt ließ sich in einigen Studien beobachten. Dieser ist in Relation zum Zigarettenrauchen gering und in seiner Auswirkung auf die Karzinomhäufigkeit von diesem oft schwer zu trennen ( residual confounding ). Familiäres und genetisches Risiko Es besteht auch beim Bronchialkarzinom ein erhöhtes familiäres Risiko. Daneben haben in den letzten Jahren auch Aberrationen des EGFR-Pathways für das Erkrankungsrisiko und die Behandlung des Bronchialkarzinoms große Beachtung erlangt. Diese Mutationen spielen vor allem bei Frauen, die ethnisch aus Asien stammen, eine Rolle. Für Populationen mit anderem ethnischem Hintergrund ist die Bestimmung des genetischen Risikos zurzeit ohne Relevanz. Vorerkrankungen Vorbestehende Lungenerkrankungen wie COPD oder Lungenfibrose erhöhen das Risiko, an einem Bronchialkarzinom zu erkranken. Auch für die Tuberkulose wurde dieser Zusammenhang berichtet. Der Zusammenhang zwischen COPD und Bronchialkarzinom besteht auch beim Nieraucher. Eine eingeschränkte Lungenfunktion ist in jedem Fall ein Marker für ein erhöhtes Karzinomrisiko, und viele Patienten mit COPD versterben nicht an der respiratorischen Insuffizienz, sondern am Karzinom. Auch ein Status post Strahlentherapie, insbesondere wenn der Thorax im Strahlenfeld lag, wie z.b. bei Morbus Hodgkin und Mammakarzinom, wurde mit einem erhöhten Lebenszeitrisiko Fotos: Newscast/British american tobacco, Privat IV krebs:hilfe! 5:2009

5 für Bronchialkarzinome in Verbindung gebracht. Auch die mit HIV-Infektion assoziierte Immundefizienz führt zu einem erhöhten Risiko für diese Erkrankung. Prävention Ziel der Epidemiologie ist die Prävention. Auf gesundheitspolitischer Ebene sind all jene Maßnahmen umzusetzen, die zu einer Reduktion des Zigarettenrauchens führen (z.b. Preisgestaltung bei Zigaretten, Verbot des Rauchens in Lokalen, Werbeverbote etc). Auch die gesundheitspolitische Unterstützung für Maßnahmen zur Entwöhnung vom Zigarettenrauchen sind hier zu nennen. Im EU-Vergleich ist Österreich bei diesen Maßnahmen europäisches Schlusslicht. Entsprechend darf es nicht verwundern, dass Österreich im OECD-Schnitt bei den jugendlichen Rauchern seit Jahren auf Platz eins liegt mit 30 Prozent der weiblichen und 27 Prozent der männlichen 13-Jährigen. Beim individuellen Patienten ist in erster Linie nach Beginn, Dauer und Intensität des Zigarettenrauchens zu fragen. Sollte dies keine ausreichende Erklärung liefern, ist nach der Passivrauchbelastung oder einer beruflichen Belastung, anderen Vorerkrankungen mit erhöhtem Risiko oder nach dem familiären Risiko zu fahnden. Univ.-Prof. Dr. Michael Studnicka Universitätsklinik für Pneumologie, Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg Screening, bildgebendes Staging und Stadieneinteilung Von Univ.-Prof. Dr. Gerhard Mostbeck und Dr. Helmut Prosch Diese Übersicht hat das Ziel, den heutigen Wissensstand im bildgebenden Screening nach einem Bronchialkarzinom sowie die Möglichkeiten des radiologischen Stagings und das neue Staging-System vor dem Hintergrund der raschen technischen Weiterentwicklung bildgebender und funktioneller Verfahren wie Multidetektor-Computertomographie (MD-CT), Magnetresonanztomographie (MR), Ultraschall (US) und Positronenemissionstomographie (PET) mit FDG (18F-Fluordesoxyglucose), darzustellen. Screening Es ist heute gesichert, dass mit einem jährlichen Niedrigdosis-MD- CT Bronchuskarzinome in einem frühen Stadium (überwiegend Ia, Ib) gefunden werden. Je nach Einschlusskriterien (hier geht es vor allem um die Definition der Vortestwahrscheinlichkeit für ein Bronchialkarzinom, sodass vor allem das Patientenalter und die Raucheranamnese Zahl der Pack Years eine wesentliche Rolle spielen) wurden in Studien in bis zu 2,7 Prozent einer Risikopopulation ein Bronchialkarzinom nachgewiesen. Es ist gesichert, dass diese Bronchuskarzinome bei entsprechender chirurgischer Therapie eine gute Prognose aufweisen, da die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen noch gering ist. Zu bedenken ist weiter, dass die Wahrscheinlichkeit, ein Bronchialkarzinom in einer Risikopopulation zu finden, mit bis zu 2,7 Prozent wesentlicher höher liegt als die Wahrscheinlichkeit, im etablierten Screening nach einem Mammakarzinom bei Frauen zwischen 49 und 69 Jahren ein Mammakarzinom mit der Mammografie zu entdecken. Warum untersucht man dann nicht z.b. alle RaucherInnen älter als 50 Jahre mit mehr als 20 Pack Years mit Niedrigdosis-CT? Eines der Probleme des CT-Screenings von Risikopopulationen liegt in der Tatsache, dass bis zu 50 Prozent Gesunder älter als 50 Jahre einen oder mehrere kleine, benigne, pulmonale Rundherde aufweisen. Dies hat die Konsequenz, dass CT-Verlaufskontrollen und/oder invasive Verfahren notwendig sind, um das fehlende Wachstum dieser Rundherde zu dokumentieren oder Rundherde mit >8mm Durchmesser feingeweblich, z.b. durch gezielte perkutane Biopsie, minimalchirurgisch (videoassistierte Thorakoskopie, VATS) oder durch Thorakotomie weiter abzuklären. Das heißt: CT-Verlaufskontrollen in etwa jährlichen Abständen mit der damit verbundenen Strahlenbelastung oder das Risiko minimalinvasiver oder invasiver Eingriffe zur Abklärung eines dann benignen, kleinen Rundherds können die Konsequenz dieser für Bronchialkarzinom falsch positiven Screening-CT-Befunde darstellen. Als wichtigstes Argument gegen ein systemisiertes Screening steht die Tatsache, dass eine Senkung der Mortalität derzeit nicht oder noch nicht nachgewiesen werden konnte. Zur Beantwortung dieser Fragestellung sind große Studien in den USA und in den Niederlanden im Laufen, deren Ergebnisse schon 2009 erwartet wurden, aber derzeit noch nicht vorliegen. Bis dahin sollte ein CT-Screening Risikopopulationen (z.b. einem 62-jährigen Raucher mit 30 Pack Years) nur unter kontrollierten Bedingungen an etablierten Zentren und nach entsprechender Aufklärung (bezüglich der Möglichkeit falsch positiver CT-Ergebnisse mit der Notwendigkeit von CT-Verlaufskontrollen und/oder invasiven Eingriffen) angeboten werden. krebs:hilfe! 5:2009 V

6 Bronchialkarzinom Bildgebendes Staging und Stadieneinteilung Das bildgebende Staging erfolgt nach der TNM-Klassifikation von 1997, deren Revision nun 2009 publiziert wurde, wobei die Ausdehnung des Primärtumors (T-Stadium), eventuelle Lymphknotenmetastasen (N-Stadium) und Fernmetastasen (M-Stadium) das Tumorstadium definieren. Bildgebendes Verfahren zum T-Staging ist heute die MD-CT. Therapeutisch relevante Aspekte liegen insbesondere in der Unterscheidung T3 gegenüber T4, wobei das T4-Stadium durch Tumorinvasion von Mediastinum, Herz, großen mediastinalen Gefäßen, Trachea, Ösophagus, Wirbelkörper oder durch Lungenmetastasen im selben Flügel wie der Primärtumor definiert ist. Die CT wird in 54 Prozent das T-Stadium korrekt beurteilen, in 27 Prozent aber die Tumorausdehnung überschätzen und in 19 Prozent unterschätzen. Die CT zum Staging eines Bronchialkarzinoms sollte unter Applikation von i.v. Röntgenkontrastmittel durchgeführt werden und sinnvollerweise den unteren Halsbereich, den gesamten Thorax unter Einschluss der Nebennieren und der Leber (somit den Oberbauch) umfassen. Die MR ist bei spezifischen Fragestellungen indiziert. Diese sind insbesondere die Frage nach Invasion von Herz und großen Gefäßen sowie der Thoraxwand. Beim N-Staging hilärer, mediastinaler und supraklavikulärer Lymphknoten sollte der Lymphknotenplan der American Thoracic Society nach AJCC-UICC 1997 berücksichtigt werden. Die Wahrscheinlichkeit für befallene hiläre und/oder mediastinale Stadieneinteilung nach dem neuen TNM-Staging mit Subgruppen des T- und M-Stagings T/M Subgruppe N0 N1 N2 N3 T1 T1a Ia IIa IIIa IIIb T1b Ia IIa IIIa IIIb T2 T2a Ib IIa IIIa IIIb T2b IIa IIb IIIa IIIb T3 T3 >7cm IIb IIIa IIIa IIIb T3 Invasion IIb IIIa IIIa IIIb Thoraxwand T3 Satellitenläsion IIb IIIa IIIa IIIb T4 T4 Invasion IIIa IIIa IIIb IIIb Mediastinum T4 Ipsilateraler IIIa IIIa IIIb IIIb Lappen M1 M1a Kontralaterale IV IV IV IV Lunge M1a Pleurale IV IV IV IV Aussaat M1b IV IV IV IV Quelle: F.C. Detterbeck et al., Chest 2009; 136: CT des Thorax eines asymptomatischen Rauchers mit unauffälligem Thoraxröntgen: teils solide, teils milchglasartige Raumforderung in der linken Unterlappenspitze. Histologie: Adenokarzinom. Tumorstaging: T1bN0M0. Tumorstadium Ia. Lymphknoten ist abhängig von der Lage und Größe des Tumors und von der Histologie. Das wesentliche Kriterium zur Differenzierung zwischen Lymphknotenmetastasen und normalen Lymphknoten liegt für CT und MR in der Beurteilung der Lymphknotengröße. Ein Lymphknotenquerdurchmesser >1 cm wird als suspekt gewertet. Die Treffsicherheit ist dabei limitiert, da bis zu 20 Prozent der normgroßen Lymphknoten Mikrometastasen enthalten und andererseits vergrößerte Lymphknoten nicht neoplastisch bedingt sein können. Die FDG-PET hat eine höhere Treffsicherheit im N-Staging als CT und MR, wobei auch hier die Größe der befallenen Lymphknoten aufgrund der limitierten räumlichen Auflösung der PET den limitierenden Faktor darstellt. Die größte Treffsicherheit der bildgebenden Verfahren hat die endobronchiale Sonographie, die allerdings nur an wenigen Zentren zur Verfügung steht. US ist eine ausgezeichnete Methode, um supraklavikuläre (N3) und zervikale (M1b) Lymphknoten zu untersuchen und bei Verdacht auf Tumorbefall auch gleich gezielt zu biopsieren. Der frühe Einsatz der Halssonographie bei bereits bildgebendem Verdacht auf fortgeschrittenes N-Stadium kann somit eine primär nicht kurative Situation (N3, M1) verifizieren und patientenfreundlich und ökonomisch die spezifische Gewebsdiagnose liefern. Dieses Vorgehen könnte dazu beitragen, belastende und invasive Methoden (Bronchoskopie, transthorakale Biopsie) einzusparen. M-Staging: Die häufigsten Orte der Metastasierung eines Bronchialkarzinom sind Knochen, Lunge, ZNS, Nebennieren und Leber. Der hohe Stellenwert der FDG-PET (besser noch: FDG- PET-CT) als umfassende Methode des M-Stagings (Ausnahme: ZNS) ist etabliert. Standardmethode zur Diagnose von Skelettmetastasen ist unverändert die Skelettszintigraphie. Die Röntgenuntersuchung der Knochen erfolgt bei symptomatischen Läsionen und gezielt dort, wo die Skelettszintigraphie suspekt ist. Zum Nachweis oder Ausschluss von Hirnmetastasen hat die MR eine höhere Treffsicherheit als die CT. Die FDG-PET ist für diese Fragestellung nicht geeignet, sodass auch bei primärem Einsatz der PET im NSCLC-Staging die Fragestellung nach Hirnmeta Fotos: Mostbeck/WSP Wien, Privat VI krebs:hilfe! 5:2009

7 stasen mit Schnittbildverfahren beantwortet werden muss. Der Stellenwert der Ganzkörper-MR im Staging besonders zur Beurteilung der M-Situation ist etabliert, liefert ähnlich gute Resultate wie die FDG-PET ist aber noch nicht in den klinischen Alltag eingegangen. Das neue Staging-System der IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) ist bereits von UICC und AJCC akzeptiert. Ohne auf Details eingehen zu wollen, verbessert es die Stadieneinteilung unter dem Aspekt der Prognose und löst Probleme mit dem seit 1997 etablierten System. Das neue System beruht auf Prognoseberechnung eines großen, international gesammelten Patientenkollektivs und hat folgende wesentliche Änderungen: Die subtilere Stratifizierung der Größe des Primärtumors, sodass nun die Tumorstadien T1a 2cm, T1b >2cm und 3cm, T2a >3cm und 5cm, T2b >5cm und 7cm definiert sind, ein Primärtumor >7cm wird als T3 definiert. Ein weiterer Lungenherd im gleichen Lappen wird nun als T3 definiert, während ein weiterer Herd in einem ipsilateralen Lungenlappen als T4 definiert ist. Ein Herd in der kontralateralen Lunge ist als M1a definiert, ebenso wie eine pleurale oder perikardiale Metastasierung. Sonstige Fernmetastasen definieren ein Tumorstadium M1b. Das kleinzellige Bronchialkarzinom wird wie das nicht-kleinzellige gestagt, die bisherige Einteilung in limited und extensive disease entfällt. Aus diesem Stagingsystem ergibt sich die neue Stadieneinteilung (siehe Tabelle). Diese ist nun Grundlage einer stadiengerechten Therapie, deren Voraussetzung ein umfassendes, individualisiertes radiologisches Staging darstellt. Univ.-Prof. Dr. Gerhard Mostbeck (Foto) Dr. Helmut Prosch Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie mit Ambulanz des Wilhelminenspitals und Röntgeninstitut am Otto-Wagner-Spital, Wien Klinik und invasive Diagnostik Von Dr. Maximilian Hochmair Es gibt keine für das Lungenkarzinom spezifische Symptomatik. Husten, Luftnot etc. sind unspezifische Beschwerden. Frühsymptome sind beim Lungenkarzinom selten, folglich wird es meist erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium erkannt. Dennoch haben nur zwölf Prozent der neu diagnostizierten Lungenkrebspatienten keine Beschwerden. Bei endobronchialer Ausbreitung sind bei der chronischen Bronchitis persistierender Husten, insbesondere eine Änderung des Hustencharakters oder neu aufgetretene Hämoptysen wesentliche Leitsymptome. Leider werden Lungenkarzinome oft erst anhand ihrer Spätsymptome wie Hämoptoe, Stridor, Rekurrensparese mit Heiserkeit, poststenotische Pneumonie, Thoraxschmerz und obere Einflussstauung erkannt. Schulter- und Armschmerzen können auf einen Pancoast-Tumor in der Lungenspitze mit Invasion in die Zervikalund Thoraxnerven hinweisen. Das Horner-Syndrom mit der Trias Ptosis, Miosis und Enophtalmus sind Ausdruck einer Invasion in die paravertebralen Sympathikusstrukturen. Mitunter können auch paraneoplastische Leitsymptome (z.b. Schwindel bedingt durch Hyponatriämie im Zuge des SIADH, Muskelschwäche beim Lambert Eaton Syndrom) ein Hinweis sein. Weist der Patient bei der Erstdiagnose Hämoptysen oder eine Rekurrensparese auf, so liegt seine Fünf-Jahres-Überlebensrate bei null bis einem Prozent. Wird hingegen ein solitärer asymptomatischer Rundherd entdeckt, beträgt sie 50 bis 60 Prozent. Extrathorakal können supraklavikuläre und zervikale Lymphknotenvergrößerungen (bis zu 30 Prozent bei Diagnosestellung) oder Knochenschmerzen als Folge von Skelettmetastasen (bis zu 20 Prozent) auftreten. Schwindel, Kopfschmerzen, morgendliche Übelkeit oder eine anderweitige neurologische Symptomatik weisen auf ZNS-Metastasen (bis zu zehn Prozent) hin, während Nebennierenmetastasen (bis zu fünf Prozent) oder Lebermetastasen initial selten symptomatisch sind. Invasive Diagnostik Für die tumorspezifische Therapie des Lungenkarzinoms ist die histologische Sicherung grundlegend. Sollte diese nicht möglich oder zweifelhaft sein, ist eine eindeutige Zytologie ebenso aussagekräftig. Die wichtigsten Subtypen sind das Plattenepithelkar Symptome und Häufigkeit beim Lungenkarzinom Symptome Husten Systemische Symptome Luftnot Thoraxschmerz Hämoptysen Symptomatische Metastasierung Infektion Asymptomatisch Häufigkeit 50 Prozent 49 Prozent 34 Prozent 31 Prozent 30 Prozent 24 Prozent 20 Prozent 12 Prozent krebs:hilfe! 5:2009 VII

8 Bronchialkarzinom Endosonographisches Bild eines vergrößerten Bifurkationlymphknotens (LKK). Man erkennt die Punktion mit einer 22-Gauge-Nadel von endobronchial. CT-gezielte Punktion eines Rundherds im rechten Oberlappen zinom (35 bis 45 Prozent), das Adenokarzinom (25 bis 35 Prozent) und das großzellige Karzinom (<10 Prozent), die unter dem Begriff der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome zusammengefasst werden. Mediastinoskopie/EBUS. Bei der Behandlung des Lungenkarzinoms ist der Lymphknotenstatus sowohl von wichtiger prognostischer Bedeutung als auch das Therapiekonzept davon abhängig. Daher ist die exakte Lymphknotendarstellung ein wichtiger diagnostischer Baustein. Zur Bestimmung der mediastinalen Lymphknoten ist das CT unsicher (Sensitivität nur 50 Prozent), und die Sensitivität des PET liegt bei 80 bis 90 Prozent, daher müssen PET-positive Herde zytologisch oder histologisch abgeklärt werden. Die bisherige Standarduntersuchung, die zervikale Mediastinoskopie zur Abklärung mediastinaler Lymphknoten, wird zunehmend durch den endobronchialen Ultraschall (EBUS) ersetzt. Es handelt sich dabei um die wichtigste Entwicklung der Bronchoskopie in den letzten Jahren. In den Händen eines erfahrenen Bronchologen sind die Ergebnisse dieser minimalinvasiven Methode der Mediastinoskopie ebenbürtig. Die klinische Anwendbarkeit ist in vielen klinischen Studien nachgewiesen. Unter sonographischer Sichtkontrolle erfolgt die transbronchiale Punktion von hilären und peribronchialen mediastinalen Lymphknoten. Zusätzlich erlaubt der EBUS eine Aussage über die Tiefe der Tumorausdehnug innerhalb der Bronchuswand. Mit der endoösophagealen Sonographie (EUS) können zusätzlich metastasenverdächtige Regionen im hinteren Mediastinum, im aortopulmonalen Fenster und in der Umgebung der großen Gefäße erreicht werden. Transösophageal können auch Lymphknoten, Nebennierenmetastasen und Leberherde punktiert werden. Die Bronchoskopie ist der Goldstandard für die Gewebegewinnung. Sie ist mühelos in Lokalanästhesie durchführbar. Je nach Lokalisation des Tumors erfolgt die Materialgewinnung mittels Katheter- oder Bürstenzytologie, transbronchialer Feinnadelaspiration (TBNA), bronchoalveolärer Lavage (BAL), endobronchialer oder peripherer transbronchialer Biopsie (TBB). Sie erlaubt eine sichere histologische Diagnose von bis zu 95 Prozent der zentralen und bis zu 75 Prozent der peripheren Tumore. Zusätzlich gestattet sie auch die Festlegung des endobronchialen Tumorstadiums und der Resektionsebene vor einem möglichen operativen Eingriff und ist daher präoperativ obligat. Weiters bietet sich die Möglichkeit zur endobronchialen Intervention (z.b.: Stenting, Tumorabtragung, ) Obstruierender endobronchialer Tumor im rechten Unterlappen in der Bronchoskopie Sonographisch gezielte Feinnadelbiopsie eines supraklavikulären Lymphknotens CT-gezielte Punktion. Bronchoskopisch nicht zugängliche Tumore (periphere Lage oder der Thoraxwand anliegend) können mit hoher Trefferquote (90 Prozent) mittels CT-gezielter Punktion histologisch gesichert werden allerdings zum Preis einer etwas höheren Komplikationsrate (Pneumothorax 20 bis 30 Prozent, bronchiale Blutung zehn Prozent, Tumorverschleppung <1 Prozent). Pleuraerguss- und Lymphknotendiagnostik. Bei 15 Prozent der Tumorpatienten wird ein begleitender Pleuraerguss gefunden. Erster diagnostischer Schritt ist die sonographisch gezielte Pleurapunktion. Die Komplikationsrate ist niedrig. Im Falle eines malignen Ergusses ist die so gewonnene Zytologie jedoch nur in etwa zwei Drittel der Fälle positiv. Bei unklaren Befunden im Bereich der Brustwand sollte bei therapeutischer Konsequenz daher eine Thorakoskopie erfolgen. Bei vergrößerten supraklavikulären oder zervikalen Lymphknoten kann die Gewebesicherung ebenso sonographisch gezielt erfolgen. Bei zyto-/histologisch gesichertem fortgeschrittenem Lungenkarzinom kann dann auf eine Bronchoskopie verzichtet werden. Die internistische Thorakoskopie (in Lokalanästhesie) oder die chirugische Video-assistierte Thorakoskopie VATS (in Vollnarkose) ist sinnvoll zur Diagnostik von Pleuraergüssen (beim Exsudat) zum Ausschluss oder Beweis einer Pleurakarzinose. Der Vorteil der internistischen Thorakoskopie ist, dass in einer Untersuchung in Lokalanästhesie der Erguss beseitigt und in der Regel die Diagnose durch Probenentnahmen aus der Brustwand und Zwerchfell gesichert werden kann. Die VATS in Vollnarkose und einseitiger Lungenbeatmung ist technisch aufwändiger, kann aber gut zur Resektion/Diagnose kleiner Herde (eventuell nach einer CT-gezielten Drahtmarkierung), zur genaueren Evaluation des Mediastinums (aortopulmonales Fenster und paraaortale Lymphknotenstationen) oder zur Darstellung des Pleuraspalts bei Verwachsungen oder gekammerten Ergüssen dienen. Dr. Maximilian Hochmair 1. Interne Lungenabteilung, Otto-Wagner-Spital, Wien Fotos: Hochmair/OWS Wien (4), Privat VIII krebs:hilfe! 5:2009

9 Chirurgische Behandlungsoptionen beim NSCLC Von Univ.-Prof. Dr. Michael Müller Die radikale Entfernung des Tumors mittels moderner thoraxchirurgischer Techniken stellt die therapeutische Maßnahme mit dem höchsten kurativen Potenzial für diese Erkrankung dar. Eine adjuvante Chemotherapie kann jedoch in den meisten Fällen einen zusätzlichen Vorteil für Patienten auch nach kompletter Resektion bieten. Die Kombination von Radiotherapie und Chemotherapie kann bei ausgewählten Patienten als kurativer Ansatz, bei den meisten Patienten als Palliation eingesetzt werden. In fortgeschrittenen Stadien kann eine palliative Chemotherapie eine moderate Verbesserung des mittleren Überlebens bei insgesamt schlechter Prognose ermöglichen. Klinisches Stadium I Die chirurgische Entfernung des Tumors zusammen mit einer systematischen mediastinalen Lymphadenektomie ist die Behandlung der Wahl in diesem Stadium. Eine sorgfältige präoperative Beurteilung des Allgemeinzustands mit besonderer Berücksichtigung der pulmonalen Reserve ist die Voraussetzung für eine chirurgische Intervention. Die frühe postoperative Mortalität liegt bei etwa drei Prozent und ist abhängig von Lungenfunktion und Co-Morbiditäten. Bei sehr frühen Stadien und Tumoren von weniger als 2cm Durchmesser sind anatomische Segmentresektionen auch bei normaler Lungenfunktion einer Lobektomie hinsichtlich Lokalrezidivrate und Gesamtüberleben ebenbürtig, aber speziell bei eingeschränkter respiratorischer Reserve als onkologisch gleichwertige Verfahren akzeptiert. Die Wertigkeit einer kompletten mediastinalen Lymphknotendissektion hinsichtlich einer signifikanten Reduktion von lokalen oder distanten Rezidiven wird heute weitgehend anerkannt. Neben dem in mehreren Studien gefundenen Überlebensvorteil ist die systematische mediastinale Lymphadenektomie die Voraussetzung für eine korrekte Stadienzuordnung und führt zu keiner Erhöhung der perioperativen Morbidität und Mortalität. Bei internistischen Kontraindikationen bei Patienten mit Lungenkrebs im Stadium I kann bei ausreichender respiratorischer Reserve eine definitive Strahlentherapie mit kurativem Ansatz vorgesehen werden, wobei hier die Strahlendosis durchschnittlich 60Gy betragen sollte. Auf der Basis von Metaanalysen kann eine postoperative adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit komplett resezierten Karzinomen im Stadium IA außerhalb von klinischen Studien nicht empfohlen werden. Klinisches Stadium II Auch im Stadium II ist die chirurgische Behandlung die Therapie der Wahl, wobei hier lappenerhaltende anatomische Resektionen nur im Falle von Kontraindikationen gegen Lobektomie und mit erhöhtem Risiko eines Lokalrezidivs akzeptabel sind. Für die mediastinale Lymphadenektomie gelten dieselben Grundsätze wie für das Stadium I. Im Falle von Kontraindikationen gegen ein operatives Vorgehen kann im Stadium II bei ausreichender respiratorischer Reserve eine definitive Radiotherapie mit zumindest 60Gy mit kurativem Ansatz vorgesehen werden, wobei die lokale Kontrolle und Fünf- Jahres-Überlebensrate deutlich schlechter liegen, als bei vergleichbarer Behandlung im Stadium I, respektive T1-Tumoren. Auf der Basis von Metaanalysen der großen multizentrischen Studien zu diesem Thema kann heute Patienten mit komplett resezierten Bronchuskarzinomen im Stadium II eine adjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie zur potenziellen Verbesserung des Überlebens empfohlen werden. Der Vorteil einer präoperativen neoadjuvanten Chemotherapie wird von manchen Autoren postuliert, ist jedoch insgesamt nicht ausreichend abgesichert. Klinisches Stadium IIIA Patienten im Stadium IIIA befinden sich in einer sehr heterogenen Gruppe. Einerseits kann die Erkrankung definiert sein durch Fotos: Müller/OWS Wien Pneumonektomie: nach rechtsseitiger intraperikardialer Pneumonektomie und systematischer mediastinaler Lymphadenektomie Nach Deckung des Bronchusstumpfes mit perikardialem Fettlappen Trachealkarzinom: CT der oberen Trachea mit hochgradiger Tumorstenose durch Plattenepithelkarzinom Transthorakale Resektion: mittlere Trachea krebs:hilfe! 5:2009 IX

10 Bronchialkarzinom den Befall von ipsilateralen mediastinalen Lymphknoten, andererseits durch einen potenziell resektablen T3-Tumor mit Infiltration der Thoraxwand, jedoch ohne mediastinale Lymphknotenbeteiligung. Generell kann gesagt werden, dass bei Erkrankungen im Stadium IIIA, die sich durch einen mediastinalen Lymphknotenbefall definieren, die Prognose deutlich schlechter ist, als bei lokal fortgeschrittenen Tumoren ohne lymphogene Propagation. Abhängig von den klinischen Umständen sind im Stadium IIIA sämtliche Therapieoptionen mit Radiotherapie, Chemotherapie, Chirurgie und Kombinationen dieser Modalitäten möglich. Bei präoperativ nicht erkanntem mediastinalem Lymphknotenbefall wird nach kompletter Resektion des Tumors eine adjuvante Chemotherapie empfohlen. Bei präoperativem bekanntem isoliertem Befall einer einzelnen mediastinalen Lymphknotenstation (Ausnahme: bulky disease ) kann ebenfalls primär die Operation mit nachfolgender adjuvanter Chemotherapie vorgesehen werden. Bei gesichertem Befall mehrerer mediastinaler Lymphknotenstationen bzw. bei bulky disease im Mediastinum wird die präoperative neoadjuvante Chemo(radio)therapie empfohlen, wobei im Falle eines Ansprechens auf die Chemotherapie eine nachfolgende Resektion, evt. gefolgt von einer weiteren Chemotherapie, respektive Radio-/Chemotherapie erfolgen kann. Im Gegensatz dazu gehört die chirurgische Behandlung lokal fortgeschrittener Karzinome ohne mediastinale Lymphknotenbeteiligung heute zum Standardrepertoire einer modernen Thoraxchirurgie. Infiltrationen der Thoraxwand, des Herzbeutels, der mediastinalen Pleura sowie des zentralen Hauptbronchus sind ohne erhöhte Komplikationsraten chirurgisch angehbar. Eine besondere Situation stellt der Sulcus-superior-Tumor, oder auch Pancoast-Tumor, dar. Diese Tumore der oberen Thoraxapertur haben das Potenzial einer Infiltration der Pleura, der Thoraxwand, des Plexus brachialis, der Subclaviagefäße bzw. angrenzenden Wirbelkörper. In Abhängigkeit der involvierten Strukturen werden hier T3- bzw. T4-Tumore definiert, wobei nicht selten eine lymphogene Beteiligung fehlt. Eine Induktionsradiochemotherapie sollte integraler Bestandteil der Behandlung des Pancoast-Tumors sein, wobei die Strahlendosis in dieser Indikation mit 45Gy limitiert wird. Sleeve-Lobektomie: bronchialer Resektionsbereich nach zentraler rechter OL-Manschette Anastomose des Zwischenbronchus mit Trachealbifurkation Anastomose der mittleren Trachea Klinisches Stadium IIIB Ein nicht unbeträchtlicher Anteil von Patienten mit Lungenkrebs wird erst in fortgeschrittenen Stadien symptomatisch. Etwa 20 Prozent aller Fälle mit Lungenkrebs werden im Stadium IIIB entdeckt, wobei die Fünf-Jahres-Überlebensrate in diesem Stadium zwischen drei und sieben Prozent liegt. Generell kann gesagt werden, dass Patienten im Stadium IIIB von einer alleinigen chirurgischen Behandlung nicht profitieren und am besten mit einer initialen Chemotherapie, kombinierten Radiochemotherapie oder Radiotherapie alleine gemanagt werden. Eine Ausnahme stellen auch hier die lokal fortgeschrittenen Tumore ohne lymphogene Propagation dar, die bei entsprechender chirurgischer Erfahrung mit geringer Begleitmorbidität komplett reseziert werden können. In diese Gruppe fallen Tumore mit Infiltration in das Herz, die großen Gefäße, die Trachealbifurkation, Trachea, Ösophagus, Wirbelkörper, aber auch separate Tumorknoten in einem anderen ispilateralen Lappen. Auch im Stadium IIIB wird die Überlebensprognose weitgehend davon bestimmt, ob sich das Stadium aus der lymphogenen Streuung oder dem lokal fortgeschrittenen Tumor definiert. Proximale Resektionslinie, Sleeve: rechter Oberlappen vor Anastomose Klinisches Stadium IV Das am weitest fortgeschrittene klinische Stadium eines Lungenkrebs ist definiert durch das Auftreten von Fernmetastasen im Bereich des Gehirns, der Knochen, der Nebennieren, der Leber bzw. der Lunge. Generell ist dieses Stadium der Erkrankung eine Domäne der Chemotherapie, wobei in Ausnahmefällen im Rahmen eines onkologischen Konsils auch eine Rolle für eine chirurgische Behandlung definiert werden kann. Im Falle einer singulären solitä Fotos: Privat, Müller/OWS Wien (4) X krebs:hilfe! 5:2009

11 ren Fernmetastase in einem einzigen Zielorgan, die mit lokalen Maßnamen komplett entfernbar erscheinen, ist eine thoraxchirurgische Resektion eines primären Lungenkrebses ohne mediastinalen Lymphknotenbefall zu erwägen. Dies trifft besonders auf Patienten mit isolierten Hirnmetastasen bzw. Nebennierenmetastasen zu. Üblicherweise wird zunächst die Fernmetastase entweder chirurgisch oder mittels stereotaktischer Radiotherapie, respektive Gammaknife-Behandlung bei Hirnmetastasen angegangen und nach einer zu diskutierenden Induktions-/Chemotherapie die thoraxchirurgische Resektion angeschlossen. Die konsequente Besprechung sämtlicher Patienten mit Lungenkrebs im Rahmen von interdisziplinären onkologischen Boards an spezialisierten Zentren ist die Voraussetzung für ein standardisiertes diagnostisches und therapeutisches Vorgehen nach international empfohlenen Richtlinien und die Garantie für die bestmögliche Behandlung dieser Patienten. Univ.-Prof. Dr. Michael Müller Abteilung für Thoraxchirurgie, Otto-Wagner-Spital, Wien Pathologie: Neues zu Diagnostik und Therapieentscheidung Von Univ.-Prof. Dr. Helmut H. Popper 1. Die Arten der Diagnostik, Vor- und Nachteile Für die Diagnostik des Lungenkarzinoms stehen verschiedene Gewebsgewinnungsmethoden zur Verfügung. Sie alle haben Vor- und Nachteile, die hier kurz besprochen werden. Die Sputumzytologie hat sich für die Tumordiagnostik nicht bewährt, ein positiver zytologischer Befund wird im Regelfall erst in weit fortgeschrittenen Fällen zu erheben sein, in der Frühdiagnostik sollte diese Methode nicht mehr angewandt werden. Die Bürstenzytologie ist eine gering invasive Screeningmethode, die bei oberflächlich sich ausbreitenden Karzinomen, besonders Plattenepithelkarzinom, in den meisten Fällen diagnostische Zellen liefert. Bei Karzinomen, die nicht vom Oberflächenepithel ausgehen, z.b. Adenokarzinomen, ist die Trefferquote geringer, insbesondere bei den häufiger werdenden Frühstadien. Die bronchoalveoläre Lavage, die ihre Domäne in der Diagnostik und Aktivitätsabklärung interstitieller entzündlicher Lungenprozesse hat, kann in der Tumordiagnostik zur Abklärung besonders der peripheren Adenokarzinome eingesetzt werden. Eine Kombination von Zytologie und Histologie in der Diagnostik des Lungenkarzinoms ergibt die beste Trefferquote und sollte daher angestrebt werden. Zytologisch gewonnene Zellen sind derzeit für die molekulare Diagnostik nur beschränkt einsetzbar. Am besten geeignet ist zytologisch gewonnenes Zellmaterial für Untersuchungen zu Genamplifikationen mittels FISH. Für eine Mutationsanalyse auf EGFR fehlen derzeit kontrollierte Studien, sodass keine sichere Aussage gemacht werden kann über falsch negative und falsch positive Befunde. Hierzu müssen erst zytologisch-histologische Korrelationsuntersuchungen durchgeführt werden. 2. Die Klassifikation Die Lungenkarzinome werden in vier große Hauptgruppen unterteilt: a) Plattenepithelkarzinome, b) Adenokarzinome, c) großzellige Karzinome und Sonderformen, d) kleinzellige neuroendokrine Karzinome. Eine erste therapierelevante Unterscheidung erfolgt zwischen kleinzelligen (SCLC) und nicht-kleinzelligen Karzinomen (NSCLC). Patienten mit SCLC werden primär einer Chemound/oder Strahlentherapie zugeführt. In den Therapiemodalitäten hat sich bei diesem Karzinomtyp seit vielen Jahren nichts Wesentliches geändert. Eine Targettherapie ist für die kleinzelligen Karzinome derzeit nicht in Sicht. Für die NSCLC war bis vor Kurzem eine weitere Differenzierung von onkologischer Seite nicht gefordert. Das therapeutische Konzept orientierte sich an chirurgischer Therapie für die Frühstadien und Chemotherapie für die fortgeschrittenen Stadien. Hier hat nun ein großer Wandel eingesetzt. Ausgehend von mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass besonders Adenokarzinome ein besseres Ansprechen auf cisplatinhältige Chemotherapie zeigten und dass eine Anti-VEGF- Therapie zu gefährlichen Blutungen bei zentralen Plattenepithelkarzinomen führen kann die histologische Klassifikation der NSCLC wurde plötzlich wichtig. Dieser Trend, die Bedeutung der histomorphologischen Klassifikation auch für das An krebs:hilfe! 5:2009 XI

12 Bronchialkarzinom Plattenepithelkarzinom der Lunge, Bronchialschleimhautbiopsie sprechen auf Therapien heranzuziehen, steht erst am Anfang. In Zukunft wird auch die Subtypisierung der NSCLC zunehmend Bedeutung erlangen (siehe unten). 3. TNM-Klassifikation und das Staging Die NSCLC und demnächst auch die SCLC werden nach Tumorgröße (T), Lymphknotenstatus (N), Metastasierung (M), Lymphgefäßinvasion (L), Blutgefäßinvasion (V) in Stadien eingeteilt. Derzeit noch nicht gebräuchlich, aber von prognostischer Bedeutung ist auch die Invasion der viszeralen Pleura, wobei eine Invasion (p1) des Stromas von einer Invasion bis zur Oberfläche (p2) unterschieden werden kann. Das Grading hat bislang keine klinische Relevanz erlangt, wohl weil es keine generell gebräuchlichen und akzeptierten Kriterien gibt. Die bisher benutzten Kriterien sind unscharf und zeigen keine Assoziation zu biologischen Parametern des Wachstums und der Antiapoptose. Während sich die klinische Stadieneinteilung hauptsächlich auf die Radiologie stützt, wird in der Pathologie die Tumorgröße am Operationspräparat gemessen, wodurch z.b. peritumoröse Entzündungen mit gleichartigen Dichtewerten wie ein Tumor aufgrund farblicher Unterschiede gut vom Tumor abgegrenzt werden können. Die in der Radiologie gebräuchliche Formel, wonach Lymphknoten 1cm als wahrscheinlich metastatisch besiedelt gelten, kann bestenfalls als Richtmaß gelten. Erst die histologische Untersuchung kann klären, welche und wie viele Lymphknoten tumorös besiedelt sind. Faktoren, die klinisch-radiologisch überhaupt nicht erfasst werden können, sind die prognostisch bedeutsamen Lymph- und Blutgefäßinvasion (siehe unten). Kleinzelliges neuroendokrines Karzinom der Lunge 4. Prognostische morphologische Faktoren Bereits durch die Typendiagnose der Lungenkarzinome kann in einigen Fällen eine Aussage zur Prognose gemacht werden. Bekannt ist die Aggressivität der kleinzelligen Karzinome. Klinisch weniger bekannt ist, dass z.b. die riesenzelligen großzelligen Karzinome noch wesentlich aggressiver sind, und den Patienten im Regelfall innerhalb eines halben Jahres auch bei aggressiver Chemotherapie zu Tode bringen. Basaloide Karzinome, eine Sonderform der Großzeller, zeigen ebenfalls einen rapid progredienten Verlauf mit ca. 60% Letalität innerhalb von acht Monaten. Die Gruppe der sarkomatoiden Karzinome machen etwa 17% innerhalb der NSCLC aus und sind ebenfalls durch rapid progredienten Verlauf und hohe Letalität ausgezeichnet. Darunter fallen die pleomorphen, die spindelzelligen, die oben erwähnten riesenzelligen Karzinome, das pulmonale Blastom und das Karzinosarkom. Innerhalb der Gruppe der Adenokarzinome gibt es ebenfalls deutliche Unterschiede im Verlauf. Generell gilt, dass muzinöse Adenokarzinome per se aggressiver einzustufen sind, dass Adenokarzinome mit mehr als drei verschiedenen Komponenten Die aktuelle Klassifikation der Lungenkarzinome Plattenepithelkarzinome Adenokarzinome Zu etwa 85% handelt es sich um gemischte Adenokarzinome: tubulär, azinär, papillär Weitere Einteilung (provisorisch) zentral (Bronchialdrüsentyp, enterisch), intermediär, peripher Das bronchioloalveoläre Karzinom wird verschwinden und durch peripheres In-situ-Karzinom ersetzt - muzinöses - kolloides - fetales - siegelringzelliges - solides Großzellige Karzinome und Sonderformen: - großzellig neuroendokrine Karzinome - hellzellige Karzinome - lymphoepitheliomaartige Karzinome - basalzellige Karzinome Kleinzelliges neuroendokrines Karzinom Sarkomatoide Karzinome - pleomorphes (spindelzellig ± riesenzellig + NSCLC) - spindelzelliges - riesenzelliges - Blastom - Karzinosarkom Adenosquamöses Karzinom Mukoepidermoidkarzinom Karzinoide: typisch, atypisch Bemerkungen Zumeist zentral; Blutungsrisiko bei großen zentralen Tumoren unter Bevacizumab-Therapie Morphologische negative Prognosefaktoren: Lymphgefäßinvasion in einer zentralen Narbe, mikropapilläres Muster, muzinöser Typ Die Therapie der großzellig neuroendokrinen ist nach wie vor nicht geklärt! Primäre Chemo- und/oder Strahlentherapie; demnächst ist die Einführung der TNM-Klassifikation zu erwarten Diese Gruppe zeichnet sich durch eine schlechte Prognose und rasche Progression aus Überwiegend peripher Ausschließlich zentral Fotos: Popper/MUG XII krebs:hilfe! 5:2009

13 einen schlechteren Verlauf zeigen, dass aber fetale (embryonale) Adenokarzinome ein langsameres Wachstum und eine spätere Metastasierung aufweisen. Eine besondere Bedeutung wird die Subtypenanalyse noch in Hinblick auf die Targettherapie bekommen (siehe unten). Die Gefäßinvasion in Lymph- und Blutgefäße wird von uns seit 1992 kontinuierlich untersucht und im Befund vermerkt. Retrospektiv konnten wir feststellen, dass insbesondere die Blutgefäßinvasion ein unabhängiger negativer Parameter für die Prognose ist. Patienten, deren Tumor eine Gefäßinvasion aufweist, zeigen postoperativ signifikant vermehrt Komplikationen, darunter Wundheilungsstörungen, vermehrt Rezidive und eine signifikant kürzere Überlebenszeit. Die Lymphgefäßinvasion zeigt tendenziell ähnliche Befunde, diese sind aber nicht signifikant. Neue negative prognostische Faktoren bei Adenokarzinomen sind die Lymphgefäßinvasion in der zentralen Narbe und die Ausbildung eines mikropapillären Musters. In diesen Fällen gibt es auch bei lymphknoten-negativen Karzinomen eine erhöhte Rezidivrate und einen signifikant schlechteren Verlauf. Tumorgröße, Nodalstatus und Metastasierung sind nach wie vor die wichtigsten Prognoseparameter. Die Tumorgröße ist dabei der wohl wichtigste prognostische Faktor, gefolgt vom Lymphknotenbefall. Bei Letzterem spielt dann die Lokalisation eine wesentliche Rolle, wobei die grobe Einteilung in N1 und N2 längst einer mehr differenzierten Betrachtung der einzelnen N1- und N2-Stationen gewichen ist. Derzeit wird in den meisten thoraxchirurgischen Abteilungen die japanische Stationsklassifikation verwendet (Station/Level 1-9 entsprechen N2-Lymphknoten, Level der N1-Lokalisation). Prädiktive Marker sind bislang in der Lungenpathologie nicht gefragt gewesen. Auch dies hat sich mit der Targettherapie geändert. So sind Adenokarzinome eher für eine cisplatinhältige Chemotherapie geeignet. Plattenepithelkarzinome sollten nicht mit Antikörpern gegen VEGF behandelt werden. Bei Adenokarzinomen gibt es eine signifikant höhere Ansprechrate für Pemetrexed, da diese Karzinome meist eine nur geringe Aktivität für Thymidylatsynthase aufweisen. In Adenokarzinomen, besonders wenn sie nur wenige unterschiedlich differenzierte Komponenten aufweisen, findet sich gehäuft eine EGFR-Mutation. Die neue TNM-Klassifikation T1a T1b T2a T2b Weitere Faktoren für das T2 T3 T4 N M1a M1b Adenokarzinomformationen haben diesen Pulmonalarterienast praktisch verschlossen Muzinöses (verschleimendes) Adenokarzinom 5. Molekulare Marker EGFR: Das System epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor und seine Liganden werden seit mehreren Jahren intensiv beforscht. Seit 2005 werden EGFR-Inhibitoren in der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms eingesetzt. Zwei Technologien haben sich etabliert: die Konkurrenz am Rezeptor durch humanisierte Antikörper, die eine Aktivierung des EGFR verhindern, und kleine Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), die an der Kinasedomain des EGFR andocken und seine Aktivierung verhindern wurde nun erstmals ein TKI als Erstlinientherapie zugelassen, und zwar bei Lungenkarzinompatienten mit aktivierenden Mutationen des Rezeptors. Patienten mit aktivierenden Mutationen des EGFR zeigen einen Überlebensvorteil. Bei einigen Patienten konnte auch ein nahezu vollständiges Verschwinden des Karzinoms beobachtet werden. Allerdings ist eine vollständige Heilung derzeit noch nicht möglich. ERCC1 ist ein Reparaturenzym für die DNA. Wird dieses Reparaturenzym in einem Karzinom stark exprimiert, kann das Karzinom die durch eine cisplatinhältige Chemotherapie zugefügten chromosomalen Schäden leichter reparieren und entgeht so dem Untergang. ERCC1 kann immunhistochemisch in Karzinomen nachgewiesen werden. Durch den Nachweis einer starken Expression kann Tumor <2cm Größe Tumor 2 3cm Größe Tumor 3 5cm Größe Tumor 5 7cm Größe Invasion der viszeralen Pleura, tiefe Pleurainvasion, Infiltration des Hauptbronchus (>2cm von der Carina) Tumore >7cm, Invasion in Thoraxwand, Zwerchfell, mediastinale Pleura, Perikard oder Tumore <2cm von der tracheobronchialen Aufzweigung entfernt, Tumore mit Lungenatelektase; Satellitenknoten im selben Lappen bei gleicher Histologie Infiltration von Mediastinum, Herz, großen Gefäßen, Trachea, Ösophagus, Wirbelsäule, Knoten mit gleicher Histologie in unterschiedlichen Lappen, aber gleiche Seite Die N-Klassifikation nach der Naruke-Karte soll erhalten bleiben, die Mountain-Dresler-Nodal-Karte muss weiter überprüft werden Maligner Pleuraerguss und Pleuraknoten (Carcinosis pleurae), weitere Knoten in der kontralateralen Lunge Fernmetastasen krebs:hilfe! 5:2009 XIII

14 Bronchialkarzinom Fetales oder embryonales Adenokarzinom Adenokarzinom, mikropapilläres Muster als negativer prognostischer Marker ein schlechtes Ansprechen auf eine cisplatinhältige Chemotherapie vorausgesagt werden. P27 ist ein Protein, das in der Zellzyklusregulation eine wichtige Rolle spielt. In einer großen Studie konnte nachgewiesen werden, dass eine starke Expression von p27 in Lungenkarzinomen ein weiterer negativer und von ERCC1 unabhängiger Prädiktor für ein Ansprechen für eine cisplatinhältige Chemotherapie ist. TS: Die Thymidylatesynthase ist ein Enzym, das durch Pemetrexed gehemmt wird. Dieses Enzym wird in Adenokarzinomen der Lunge zumeist weniger exprimiert als in Plattenepithelkarzinomen. Dementsprechend zeigen Plattenepithelkarzinome zumeist ein schlechteres Ansprechen auf diese Therapie. Allerdings ist der immunhistochemische Nachweis von TS derzeit noch nicht eindeutig mit dem Ansprechverhalten korrelierbar. Wahrscheinlich muss vonseiten der Pathologie das Nachweisverfahren noch verbessert, und spezifischere Antikörper für diesen Nachweis erzeugt werden. 6. Therapeutische Relevanz heute morgen Viele neue Marker sind bereits in ersten klinischen Studien, eine noch größere Anzahl befinden, sich im Stadium der experimentellen Erforschung. Inhibitoren für cmet und Phosphoinositolkinase3 dürften eine Bedeutung erlangen für die Therapie EGFR- TKI-resistenter Karzinome. Multikinase-Inhibitoren für IGFR1, VEGFR1-3 könnten eine Rolle spielen bei anderen Formen der Lungenkarzinome. Histondeacetylasehemmer werden derzeit in einer klinischen Studie für Mesotheliome erprobt, könnten aber auch bei Lungenkarzinomen durchaus eine Rolle spielen, eventuell sogar beim SCLC. Forschungen gibt es im Bereich der Blockade der Metastasierung durch Inhibitoren für die Gefäßneubildung und Verhinderung der Gefäßinvasion durch den Tumor. In allen diesen Fällen ist vorherzusehen, dass molekulare Tests vonseiten der Pathologie geliefert werden müssen, anhand derer ein Ansprechverhalten abgeschätzt werden kann. 7. Pathologische Untersuchung und Kostenökonomie Das Argument, dass alle diese Untersuchungen sehr teuer sind, und dass wir dies alles mit unserem Gesundheitssystem nicht leisten können, kann sehr leicht widerlegt werden. Gerade eine pathologische Untersuchung, die z.b. im Falle der EGFR-Mutationsuntersuchung ca. 370 Euro kostet, kann verhindern, dass ein Patient mit Medikamenten behandelt wird, die nicht nur ineffizient sind (keine Mutation vorhanden), sondern auch pro Jahr und Patient durchaus an die Euro kosten. In anderen Fällen können durch pathologische Untersuchungen schädliche Nebenwirkungen aufgedeckt werden, wodurch erhebliche Kosten für das Krankenhaus eingespart werden können. Pathologische Untersuchungen sind daher ein wertvoller Beitrag zur Kosteneffizienz im Krankenhaus. Literatur beim Verfasser; kann bei Bedarf geschickt werden. Univ.-Prof. Dr. Helmut H. Popper Forschungseinheit für Molekulare Lungen- und Pleuraerkrankungen, Institut für Pathologie, Medizinische Universität Graz Riesenzelliges Karzinom, Operationspräparat Fotos: Popper/MUG (3), Privat XIV krebs:hilfe! 5:2009

15 Stellenwert der Radiotherapie beim Bronchuskarzinom Von Dr. Karl Wurstbauer Nicht-kleinzelliges Bronchuskarzinom (NSCLC) Die Aufgabe der Strahlentherapie als lokal wirksamer Behandlungsmethode ist naturgemäß das Erreichen einer möglichst dauerhaften lokoregionalen Tumorkontrolle. In den letzten Jahren wurde eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung bezüglich Tumorkontrolle und Überleben beim NSCLC nachgewiesen; dass also eine höhere Strahlendosis eine bessere Tumorkontrolle und ein längeres Überleben ermöglicht. Außerdem wurde die Wichtigkeit einer kurzen Gesamtbehandlungszeit erkannt: akzelerierte Strahlentherapie, die durch zweimal tägliche Behandlungen mit einem mehrstündigen Intervall oder durch höhere Einzeldosen (Hypofraktionierung) realisiert wird. Hohe Dosen in kurzer Zeit können nur mit Methoden appliziert werden, die das den Tumor umgebende gesunde Gewebe möglichst schonen. Konformal nennt man Techniken, die den Hochdosisbereich möglichst gut dem Zielvolumen anpassen (und eben nicht auch auf den gesunden Bereich ausdehnen). Die in Salzburg entwickelte und initial eingesetzte Target splitting - Technik ist beispielsweise eine effiziente konformale Technik. Zu einer Verringerung des Sicherheitsrands um den Tumor ( margin ), der ebenfalls mit einer hohen Dosis behandelt wird, führen alle Maßnahmen der Präzisionserhöhung in der längeren Kette des Planungs-, Simulations- und Applikationsprozesses einer Strahlenbehandlung. NSCLC, Stadium I bis II Falls in den frühen Stadien eine Operation aus internistischen Gründen nicht durchgeführt werden kann oder der Patient eine solche ablehnt, können heute effiziente strahlentherapeutische Möglichkeiten angeboten werden. Hochdosierte fraktionierte Behandlungen oder, bei Tumoren <4cm im Stadium I, hypofraktionierte stereotaktische Therapien mit beispielsweise drei- bis fünfmal acht bis 15Gy ermöglichen lokale Tumorkontrollen um 90 Prozent. NSCLC, Stadium III Bis vor kurzem war bei diesen Patienten die alleinige Radiotherapie mit der Applikation von 60 Gy in sechs Wochen Standard. Damit wurden lokale Tumorkontrollen <20 Prozent und mediane Überlebenszeiten um elf Monate erreicht. Am Beginn der 1990er Jahre zeigten mehrere randomisierte Studien, dass zwei vorgeschaltete Chemotherapiezyklen die Ergebnisse verbessern, indem sie signifikant das Auftreten von Fernmetastasen verringern (sequenzielle Chemoradiotherapie). Die Therapien waren gut verträglich, mediane Überlebenszeiten um 14 Monate wurden erreicht. In der Folge versuchte man, sich die radiotherapiesensibilisierende, also radiotherapieverstärkende, Wirkung der Chemotherapie auf die lokale Tumorkontrolle zusätzlich zunutze zu machen, indem man sie simultan zur Strahlentherapie applizierte (simultane Chemoradiotherapie). Das gelang, ging aber mit erhöhter Toxizität, insbesondere des Ösophagus einher und war deshalb nur bei Patienten in gutem Allgemeinzustand möglich. Mehrere Phase-III-Studien etablierten danach Anfang des laufenden Jahrzehnts die simultane (platinhältige) Chemoradiotherapie als State of the art für Patienten in gutem Performance-Status. Mediane Überlebenszeiten um 17 Monate wurden damit erreicht; über die lokale Tumorkontrolle wurde nicht explizit berichtet, sie dürfte um die 30 bis 40 Prozent liegen; bei allerdings akuten Grad-3-Ösophagitiden (>15 Prozent Gewichtsabnahme, parenterale Ernährung) von bis zu 50 Prozent der Patienten; die Ösophagitis war in der Regel reversibel. Als Alternative zur simultanen Chemoradiotherapie scheinen sich konformale Strahlentherapien mit geänderten strahlentherapeutischen Parametern (Dosishöhe, Akzelerierung) erfolgreich anzubieten. Mit unserem eigenen, nicht selektionierten Patientengut erreichten wir zunächst mit der Applikation bis 96Gy auf die Primärtumore in konventioneller Fraktionierung (Lymphknoten benötigen geringere Dosen) eine lokale Tumorkontrolle von 49 Prozent bei einem medianen Überleben von 19,6 Monaten und geringer Toxizität (n=124). In der Folge erzielten wir, ebenfalls bei nicht selektionierten Patienten, mit akzelerierten, zweimal täglichen Behandlungen eine lokale Tumorkontrolle von 79 Prozent und ein medianes Überleben von 26 Monaten bei ebenfalls sehr guter Verträglichkeit (n=171). Zwei Zyklen Chemotherapie wurden jeweils sequenziell vor der Radiotherapie gegeben. Das sind Ergebnisse von Phase-II-Studien, nicht randomisiert gegen ein simultanes Schema. Falls sich diese guten Resultate in Zukunft bestätigen, erscheint es allerdings problematisch, eine Randomisierung gegenüber einer simultanen Chemoradiotherapie durchzuführen. Für Patienten im Stadium IIIA (ipsilaterale mediastinale Lymphknoten befallen) hat man versucht, mit einer zusätzlichen Resektion die Ergebnisse zu verbessern. Zwei Phase-III-Studien (ein US-amerikanischer Intergroup Trial und eine europäische EORTC-Studie) haben nun die Strahlentherapie mit 60Gy (plus Chemotherapie) mit Chirurgie (plus Chemotherapie, plus/minus Radiotherapie) direkt verglichen. Mit medianen Überlebens krebs:hilfe! 5:2009 XV

16 Bronchialkarzinom Kleinzelliges Bronchuskarzinom (SCLC) Im Stadium limited disease (Tumorausdehnung auf eine Thoraxhälfte und Mediastinum begrenzt) ist die thorakale Strahlentherapie neben der Chemotherapie immer Bestandteil der primären Behandlung (Dauer drei bis fünf Wochen, je nach Fraktionierungsschema). Die Chemotherapie alleine kann in der Regel keine länger dauernde thorakale Remission herbeiführen, eine Voraussetzung für ein eventuelles Langzeitüberleben. Sowohl bei limited disease als auch bei extended disease ist im Falle eines Ansprechens der Erkrankung auf die initiale Behandlung eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung indiziert. Sie verringert die Inzidenz des Auftretens von zerebralen Metastasen und verlängert die Überlebenszeit. Akzelerierte, differenzierte Hochdosistherapie bei NSCLC, Stadium IIIB. A. Schema, Dosisangaben in Gray (Gy); B. Behandlungsplan Einzelfraktion; C Plan Gesamtbehandlung; D. Dosis-Volums-Histogramm (Aus Radiation Oncology 2009, 4: 30). zeiten um 22 Monate in den besten Therapiearmen zeigten sich beide Methoden als gleichwertig. Chirurgisch sollte bei dieser Patientengruppe allenfalls bei nur geringer Tumorausdehnung und möglicher R0-Resektion (also kompletter Entfernung allen Tumorgewebes) vorgegangen werden. Im Übrigen stehen heute potentere Strahlentherapien zur Verfügung als die in den genannten Studien verwendeten Behandlungen mit 60Gy. Mit einer akzelerierten, differenzierten Hochdosistherapie (bis 90Gy in fünf Wochen für den Primärtumor) erreichten wir beispielsweise bei Patienten in diesem Tumorstadium eine mediane Überlebenszeit von 30,1 Monaten (n=67). Palliative Radiotherapie In palliativer Intention wird die Strahlentherapie an verschiedenen Orten der Not eingesetzt. Beispielsweise bei symptomatischer Progredienz des Primärtumors im Stadium IV (bei Diagnosestellung bereits Fernmetastasen vorhanden, deshalb primär systemischer Therapieansatz). Oder bei ossären Metastasen (Schmerz, Frakturgefährdung, drohender Querschnitt) oder bei zerebralen Metastasen. Die Behandlungsdauer beträgt ein bis drei Wochen. Dr. Karl Wurstbauer Klinik für Radiotherapie und Radio-Onkologie, Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg Adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie, Stadium I IIIA Von Dr. Klaus Kirchbacher In den letzten Jahren hat sich in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) die adjuvante Chemotherapie in den Stadien II und IIIA etabliert. Der Stellenwert der neoadjuvanten Chemotherapie ist weiterhin experimentell. Eine besondere Position nimmt die Therapie bei bereits primär nachgewiesenem ipsilateralem, mediastinalen Lymphknotenbefall (IIIA-N2) ein, wobei dieses Thema hier nicht abgehandelt wird. Adjuvante Chemotherapie Zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei etwas mehr als 30 Prozent der Patienten ein primär zu resezierender Tumor (Stadium IA bis IIIA-N1) vor. Betrachtet man die Fünf-Jahres-Überlebenszeiten, so sind diese äußerst unbefriedigend. Dementsprechend wurden in der Vergangenheit zahlreiche Studien unternommen, um die Überlebensraten durch eine an die radikale Operation anschließende, das heißt, adjuvante Chemotherapie zu verbessern. Im Jahr 1995 publizierte die NSCLC Collaborative Group eine Metaanalyse der adjuvanten Therapiestudien mit insgesamt Patienten. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt lang wirksame Alkylantien (Cyclophosphamid, Nitrosurea) und ein Drittel Cisplatinhältige Kombinationstherapien. Die lang wirksamen Alkylantien führten sogar zu einer Verminderung des Fünf-Jahres-Überlebens Fotos: Privat, Wurstbauer/PMU Salzburg XVI krebs:hilfe! 5:2009

17 um fünf Prozent, die Cisplatin-Kombinationen erbrachten dagegen eine fünfprozentige Verbesserung. Es folgten weitere randomisierte Phase-III-Studien. In der ALPI-EORTC-Studie konnte mit der Kombination von Mitomycin/Vindesin/Cisplatin keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt werden. In der IALT-Studie zeigte sich bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56 Monaten ein signifikanter Überlebensvorteil von 4,1 Prozent durch die adjuvante, Cisplatin-basierte Chemotherapie. Der Überlebensvorteil war aber in einem späteren Follow-up nach 7,5 Jahren bedingt durch eine Zunahme der nicht Lungenkrebs-assoziierten Mortalität im Chemotherapie-Arm leider nicht mehr statistisch signifikant. Die Ursachen dafür konnten nicht eindeutig angegeben werden. Das rezidivfreie Überleben, die Lokalrezidivrate und das Auftreten von Fernmetastasen waren in der Chemotherapiegruppe aber weiterhin signifikant besser. In den später durchgeführten Studien (JBR.10 und ANITA) konnte für die Stadien II und IIIA der Vorteil einer adjuvanten Chemotherapie (Vinorelbin/Cisplatin) schlussendlich doch eindrucksvoll und auch nachhaltig in längeren Nachbeobachtungen belegt werden. In JBR.10 wurden 482 Patienten mit Stadium IB oder II (keine T3-Tumore) nach kompletter chirurgischer Resektion randomisiert in eine Nachbeobachtung oder zu einer adjuvanten Therapie mit Cisplatin (50mg/m 2, jeweils am Tag 1 und 8, Wiederholung alle vier Wochen, vier Zyklen) und Vinorelbin (25mg/m 2, wöchentlich durch 16 Wochen). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwas mehr als fünf Jahren zeigte sich insgesamt ein Überlebensvorteil von 15 Prozent (54 vs. 69 Prozent) im Chemotherapie-Arm. In der Subgruppenanalyse war der Unterschied aber nur für das Stadium II und nicht für das Stadium IB signifikant besser. Eine 2009 präsentierte längere Nachbeobachtung nach median 9,3 Jahren bestätigte den Überlebensvorteil durch die adjuvante Chemotherapie für das Stadium II. In einer weiteren großen randomisierten Phase-III-Studie (ANITA) erhielten insgesamt 840 Patienten nach kompletter chirurgischer Resektion im Stadium IB bis IIIA (inklusive N2- Befall) ebenfalls Vinorelbin (30mg/m 2, wöchentlich, 16-mal) und Cisplatin (100mg/m 2, alle vier Wochen, vier Zyklen) oder Plazebo verabreicht. Auch in dieser Studie zeigte sich im Stadium IB kein Vorteil der adjuvanten Chemotherapie, sehr wohl aber in den Stadien II und IIIA. Ausschließlich in komplett resezierten Patienten im Stadium IB untersuchte eine nordamerikanische Studie (CALGB 9633) den Stellenwert von adjuvantem Paclitaxel/Carboplatin. Die Chemotherapie zeigte nach anfangs erfolgversprechenden Daten in der längerer Nachbeobachtung keinen signifikanten Vorteil mehr im Überleben im Vergleich zu alleiniger Operation. Eine Subgruppenanalyse fand aber bei Tumoren mit einem Durchmesser von 4cm und mehr einen signifikanten Überlebensvorteil für die adjuvante Chemotherapie. Die oben angeführten Studien wurden anschließend in der LACE- Metaanalyse zusammengefasst. Hierbei wurden die Daten von Patienten aus randomisierten Cisplatin-basierten adjuvanten Therapiestudien ausgewertet. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren zeigte sich quer durch die Stadien im Fünf-Jahresüberleben ein absoluter Benefit von 5,4 Prozent. Umgelegt auf die einzelnen Stadien verbessert die adjuvante Chemotherapie das Fünf-Jahres-Überleben im Stadium IB von 64 auf 67 Prozent, im Stadium II von 39 auf 49 Prozent und im Stadium IIIA von 26 auf 39 Prozent. Der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie mit Vinorelbin/Cisplatin im Stadium II und IIIA des NSCLC ist damit eindeutig belegt. Für einen Vorteil in speziellen Patienten mit Stadium IB (z.b. Tumor 4cm) gibt es Hinweise, eine Therapieempfehlung kann aber nicht routinemäßig gegeben werden. Ergänzend ist zu erwähnen, dass in Japan positive Studienergebnisse für eine adjuvante Therapie mit Uracil/Tegafur vorliegen. Da es aber keine Daten dazu für die westliche Bevölkerung gibt, wird wegen fehlender Relevanz nicht darauf eingegangen. Neoadjuvante Chemotherapie Die neoadjuvante, das heißt präoperative Chemotherapie wurde NSCLC, Verteilung und Prognose Stadium Häufigkeit Fünf-Jahresüberleben (in Prozent) 67 IA IB T1 N0 M0 T2 N0 M0 57 IIA T1 N1 M IIB T2 N1 M0 39 T3 N0 M0 38 T3 N1 M0 25 IIIA T1-3 N2 M T4 N0 3 M0 IIIB 7 15 T1 4 N3 M0 IV T1 4 N1 3 M1 40 <1 Adjuvante Chemotherapiestudien Stadium Patienten Stadium Ergebnis ALPI (2003) I IIIA (N2) negativ IALT (2004) I III (T4, N2) negativ JBR.10 (2005) 482 IB-II (T2N1) positiv im Stadium II ANITA (2005) 829 IB IIIA (N2) positiv im Stadium II und IIIA CALGB (2008) 344 IB negativ Bitte beachten Sie, dass sich die Stadienangaben in diesen Tabellen noch auf die alte Einteilung beziehen. krebs:hilfe! 5:2009 XVII

18 Bronchialkarzinom in mehreren Studien untersucht. Die möglichen Vorteile einer präoperativen Chemotherapie sind eine deutlich höhere Compliance im Vergleich zur adjuvanten Gabe (90 versus 60 bis 70 Prozent), eine frühzeitige Eradikation von Mikrometastasen, die Erfassbarkeit der Wirkung der Chemotherapie und eine mögliche Reduktion der Tumormaße (Downstaging) mit eventueller Optimierung der Operationsmöglichkeiten. Der wesentlichste Nachteil ist die Tatsache, dass das Staging klinisch erfolgt. Aus Studien ist bekannt, dass ein klinisch durchgeführtes Staging in bis zu 20 bis 40 Prozent nicht korrekt ist, vor allem dann, wenn weder PET noch Mediastinoskopie zur Abklärung verwendet werden. Burdett fasste 2006 in einer Metaanalyse sieben randomisierte Studien mit insgesamt 988 Patienten zusammen. Die präoperative Chemotherapie zeigte dabei nach fünf Jahren einen signifikanten Vorteil im Überleben von absolut sechs Prozent (14 auf 20 Prozent). Allerdings basierte diese Metaanalyse nicht auf den einzelnen Patientendaten, sondern nur auf die in den Publikationen angegebenen Werte. Eine später (2007) im Lancet publizierte Studie (MRC LU 22/ NVALT 2/EORTC 08012) mit 519 primär operablen Patienten im Stadium I bis III, in der eine sofortige Operation gegen Chemotherapie gefolgt von einer Operation verglichen wurde, zeigte keinen Vorteil der neoadjuvanten Chemotherapie. Die Ergebnisse dieser Studie wurden in einem Update der oben erwähnten Metaanalyse berücksichtigt und führten dazu, dass der zuvor signifikante Überlebensvorteil einer neoadjuvanten Chemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Operation nun nicht mehr nachweisbar war. Anschließend wurden noch zwei relevante Studien zu dieser Thematik präsentiert. Im CHEST-Trial wurde bei letztlich 270 Patienten (700 waren geplant) im Stadium IB bis IIIA (T3N1) drei Zyklen Gemcitabin/Cisplatin gefolgt von der Operation mit einer alleinigen Operation verglichen. Es fand sich insgesamt im Drei-Jahres-Überleben kein signifikanter Vorteil für die neoadjuvante Chemotherapie (OP 60 Prozent vs. Chemo+OP 67 Prozent). Die NATCH-Studie verglich Paclitaxel/Carboplatin neoadjuvant versus adjuvant versus alleinige Operation in insgesamt 624 Patienten im Stadium I, II und IIIA(N1). Von April 2000 bis März 2007 konnte die geplante Patientenanzahl behandelt werden. Es zeigte sich im Fünf-Jahres-Überleben kein Unterschied zwischen den einzelnen Therapiearmen (Operation 44 Prozent, adjuvante Chemotherapie 45,5 Prozent, neoadjuvante Chemotherapie 46,6 Prozent). Zusammenfassung Zusammengefasst gilt, dass eine adjuvante Chemotherapie mit Vinorelbin/Cisplatin in entsprechender Dosierung und Intensität einen signifikanten Überlebensvorteil in den Stadien II und IIIA mit sich bringt und eine Standardtherapie darstellt. Die neoadjuvante Chemotherapie ist weiterhin als eine experimentelle Behandlung anzusehen, da bis jetzt keine der großen randomisierten Studien einen signifikanten Überlebensvorteil zeigen konnte. Dr. Klaus Kirchbacher 2. Medizinische Abteilung Lungenabteilung, Wilhelminenspital, Wien Systemische Therapie des fortgeschrittenen Bronchialkarzinoms Von Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker Die systemische Therapie des fortgeschrittenen Bronchialkarzinoms umfasst vor allem die palliative Chemotherapie und zunehmend auch zielgerichtete Therapien. Wirksame Zytostatika beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom Foto: Privat Palliative Chemotherapie des NSCLC Für die Chemotherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms sind mehrere Zytostatika etabliert (Tabelle rechts). Die palliative Chemotherapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms erfolgt bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und adäquaten Organfunktionen mit einer Zweierkombination (Doublet), bestehend aus einem Platin (Cisplatin oder Carboplatin) und einem Zytostatikum der 3. Generation (Tabelle Seit vielen Jahren etablierte Zytostatika Cisplatin Carboplatin Etoposid Ifosfamid Vindesin Vinblastin Mitomycin C Zytostatika der 3. Generation Vinorelbin Gemcitabin Paclitaxel Docetaxel Pemetrexed Foto: Privat XVIII krebs:hilfe! 5:2009

19 Palliative Erstlinienchemotherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms Patienten Standardtherapie Therapieziele Patienten mit gutem Allgemeinzustand Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand Ältere Patienten Platinhältige Zweierkombination mit Zytostatikum der 3. Generation Monotherapie mit Zytostatikum der 3. Generation oder gut verträgliche Zweierkombination Monotherapie mit Zytostatikum der 3. Generation oder gut verträgliche Zweierkombination Symptomlinderung Verbesserte Lebensqualität Verlängerte Überlebenszeit oben). Cisplatinhältige Protokolle sind etwas wirksamer als carboplatinhältige Protokolle und werden deshalb bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand bevorzugt eingesetzt. Pemetrexed in Kombination mit einem Platin wird bei Patienten mit nichtsquamösen Karzinomen zunehmend eingesetzt, da bei diesen Patienten in einer Phase-III-Studie Cisplatin plus Pemetrexed wirksamer als Cisplatin plus Gemcitabin war. Die Patienten erhalten vier bis maximal sechs Chemotherapiezyklen. Bei stabiler Erkrankung unter Chemotherapie werden nur vier Zyklen verabreicht, und bei Progression wird die laufende Chemotherapie beendet. Die Chemotherapie führt zu einer Linderung tumorbedingter Symptome in ca Prozent der symptomatischen Patienten, einer Steigerung der Ein-Jahres-Überlebensrate um absolut etwa zehn Prozent und meist auch zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und ältere Patienten profitieren auch von einer palliativen Chemotherapie, wobei aber meist eine Monotherapie oder gut verträgliche Zweierkombinationen eingesetzt werden. Nach Abschluss der First-line-Chemotherapie kann eine Erhaltungstherapie eingesetzt werden. In einer Phase-III-Studie konnte bei Patienten, die nach vier Zyklen einer platinhältigen Chemotherapie zumindest eine stabile Erkrankung aufwiesen, durch eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed im Vergleich zu Plazebo eine Verlängerung des Überlebens erzielt werden, wobei dieser Vorteil auf Patienten mit nicht squamösen Karzinomen beschränkt war. Nachdem im Plazeboarm nur ein Teil der Patienten Pemetrexed als Second-line-Therapie erhalten hat und Pemetrexed überdies zunehmend bereits in der Erstlinientherapie eingesetzt wird, kann eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed derzeit nur für selektionierte Patienten empfohlen werden. Dasselbe gilt auch für eine Erhaltungstherapie mit Erlotinib. Als Therapie bei mit Chemotherapie bereits vorbehandelten Patienten eignen sich Docetaxel, Pemetrexed oder Erlotinib. Pemetrexed wird dabei nur bei Patienten mit nicht squamöser Histologie eingesetzt. Zielgerichtete Therapie des NSCLC Mehrere zielgerichtete Therapien sind beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom untersucht worden (Tabelle nächste Seite oben). Zielgerichtete Therapien haben bereits die Behandlungsmöglichkeiten des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms erweitert und werden in Zukunft weiter an Bedeutung gewinnen. Im Vordergrund stehen derzeit gegen den EGF-Rezeptor gerichtete Therapien und die Hemmung der Angiogenese. Bei vielen epithelialen Tumoren, so auch beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, spielt der EGF-Rezeptor eine wichtige Rolle. Die Aktivierung des EGF-Rezeptors führt zu Tumorproliferation, Metastasierung und auch Therapieresistenz. Eine Blockade des EGF-Rezeptors durch monoklonale Antikörper oder Tyrosinkinaseinhibitoren sollte deshalb zu einer Verbesserung der Prognose führen. Dies konnte inzwischen beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom einerseits für Cetuximab in Kombination mit palliativer Erstlinienchemotherapie und andererseits für Erlotinib bzw. Gefitinib bei bereits mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten gezeigt werden. Gefitinib kann überdies bei Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen in der Erstlinientherapie eingesetzt werden. Cetuximab in Kombination mit Cisplatin/Vinorelbin führte in einer randomisierten Phase-III-Studie (FLEX) bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-positiven nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie: median 11,3 versus 10,1 Monate, Ein-Jahres-Überlebensrate 47 versus 42 Prozent, Hazard Ratio 0,87. Auch die Ansprechrate war höher im Cetuximab-Arm (36 versus 29 Prozent). Eine zweite Phase-III-Studie untersuchte Carboplatin/Taxan ± Cetuximab bei unselektionierten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Cetuximab führte zwar zur keiner Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, doch zu einer signifikant höheren Ansprechrate und einer nicht signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens. Die Hauptnebenwirkungen von Cetuximab sind akneähnliche Hautausschläge und gelegentliche Durchfälle. Erlotinib und Gefitinib. Bei mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten konnte für Gefitinib und Erlotinib eine Linderung tumorbedingter Symptome gezeigt werden. In Phase-III-Studien führten Erlotinib zu einer signifikanten und Gefitinib zu einer nicht signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit bei mit Chemotherapie bereits vorbehandelten Patienten. Aufgrund dieser Tatsache ist Erlotinib für die Therapie bei mit Chemotherapie bereits vorbehandelten Patienten zugelassen. Insbesondere Frauen, Nieraucher, Asiaten, Patienten mit Adenokarzinomen und Patienten mit aktivierenden EGF-Rezeptor-Mutationen profitieren von einer Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren. Diese Parameter werden deshalb auch für die Patientenselektion berücksichtigt. krebs:hilfe! 5:2009 XIX

20 Bronchialkarzinom Zielgerichtete Therapien beim NSCLC (Beispiele für Substanzen in Phase-III-Studien) EGFR-Inhibitoren Angiogenese-Inhibitoren Duale und Multikinase-Inhibitoren Tumorvakzine Cetuximab Erlotinib Gefitinib Bevacizumab Thalidomid Vandetanib Motesanib Sorafenib BLP25 Liposomales Vakzin (Stimuvax) MAGE-A3 In der INTEREST-Studie konnte die Nichtunterlegenheit und gleichzeitig bessere Verträglichkeit von Gefitinib im Vergleich zu Docetaxel bei mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten gezeigt werden. Tyrosinkinaseinhibitoren zeigen eine besonders gute Wirkung bei asiatischen Patienten, wobei dies auf die hohe Inzidenz von aktivierenden EGF-Rezeptor-Mutationen bei diesen Patienten zurückgeführt wird. Deshalb wurde Gefitinib in der First-line- Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel bei asiatischen Patienten mit Adenokarzinomen in einer Phase-III-Studie verglichen. 60 Prozent der Patienten hatten eine EGFR-Mutation im Tumor. Bei diesen Patienten führte Gefitinib als Dauertherapie bis zur klinischen Progression im Vergleich zu bis zu sechs Zyklen Carboplatin/Paclitaxel zu einer Verlängerung des progressionsfreien Intervalls. Bei Patienten mit EGFR-Wildtyp war allerdings die Chemotherapie dem Gefitinib überlegen. Gefitinib ist deshalb für die palliative Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Patienten mit nachgewiesenen aktivierenden EGF- Rezeptor-Mutationen im Tumor zugelassen. Bevacizumab. Bei selektionierten Patienten (nicht squamöse Karzinome, guter Allgemeinzustand, keine Hirnmetastasen, keine Tumorinvasion zentraler Blutgefäße, keine Blutungsneigung, keine schweren Hämoptysen, keine therapeutische Antikoagulation) führte der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel (ECOG-Studie) bzw. Cisplatin/Gemcitabin (AVAiL) zu einer Verbesserung des Überlebens (ECOG) bzw. des progressionsfreien Überlebens (ECOG, AVAiL). Das Gesamtüberleben als sekundärer Studienendpunkt war allerdings in der AVAiL-Studie nicht verlängert. Aufgrund dieser positiven Studienergebnisse ist Bevacizumab in Kombination mit platinhältiger Erstlinienchemotherapie für selektionierte Patienten mit fortgeschrittenem nicht squamösen NSCLC zugelassen. Chemotherapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms Patienten mit kleinzelligen Bronchialkarzinomen erhalten vier bis sechs Zyklen einer Kombinationschemotherapie (Tabelle unten), wobei bei limitierter Erkrankung bevorzugt Cisplatin/Etoposid wegen sowohl höherer Aktivität als auch besserer Kombinierbarkeit mit der lokalen Strahlentherapie eingesetzt wird. Die Chemotherapie führt zu einer eindeutigen Linderung tumorbedingter Symptome, einer Verbesserung der Lebensqualität und einer vier- bis fünffachen Verlängerung der medianen Überlebenszeit. Ältere Patienten erhalten bei adäquatem Allgemeinzustand ebenfalls eine palliative Kombinationschemotherapie, doch sind häufig Dosisreduktionen und verstärkte supportive Therapien notwendig. Chemotherapieprotokolle beim kleinzelligen Bronchialkarzinom Cisplatin/Etoposid Carboplatin/Etoposid Cyclophosphamid/Adriamycin/Vincristin Cyclophosphamid/Epirubicin/Vincristin Cyclophosphamid/Adriamycin/Etoposid Adriamycin/Ifosfamid/Vincristin Die thorakale Strahlentherapie zusätzlich zur Chemotherapie ist bei Patienten mit limitierter Erkrankung indiziert und steigert die Drei-Jahres-Überlebensrate um absolut fünf Prozent. Alle Patienten mit Ansprechen auf die Therapie erhalten abschließend eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung, die zu einer Steigerung der Drei-Jahres-Überlebensrate um absolut fünf Prozent führt. Die primäre Operation ist in den Anfangsstadien durchaus indiziert, doch sollte postoperativ eine adjuvante Chemotherapie angeschlossen werden. Als Zweitlinienchemotherapie bei Progression der Erkrankung ist Topotecan als neuer Standard etabliert. Literatur beim Verfasser Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker Klinische Abteilung für Onkologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Wien Foto: Barbara Krobath XX krebs:hilfe! 5:2009

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