Neue Therapien zur Behandlung von Lungenkrebs

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1 Neue Therapien zur Behandlung von Lungenkrebs Standards und Fortschritte der letzten 5 Jahre Dr.med. Urs Breitenstein Onkozentrum Klinik im Park

2 LUNGENKREBS Überblick

3 Weltweite Inzidenz und Mortalität der 15 häufigsten Krebstypen Männer Lunge Brust Kolon/Rektum Magen Leber Prostata Gebärmutterhals Oesophagus Harnblase Non-Hodgkin Lymphom Hals/Nase/Ohren Leukämie Pankreas Ovar Niere Jahr 2000 Frauen Inzidenz Mortalität Tausend Parkin et al 2001

4 LUNGENKREBS Vorkommen weltweit * Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49: *Inzidenz pro Personen West- Europa Ost- Europa Japan Australien Neuseeland China Nord- Afrika Süd- Afrika Nord- Amerika Zentral- Amerika Südamerika Männer 54.8 Frauen 8.1 Männer 75.9 Frauen 10.3 Männer 39.3 Frauen 11.2 Männer 47.6 Frauen 16.1 Männer 34.7 Frauen 13.4 Männer 12.9 Frauen 2.6 Männer 29.1 Frauen 7.7 Männer 69.6 Frauen 32.9 Männer 19.3 Frauen 7.9 Männer 55.1 Frauen 7.6

5 LUNGENKREBS 5-Jahres - Überlebensraten Nordwest- Europa Ost- Europa 7% 12% Japan Australien Neuseeland 21% 13% China 8% Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49: Mittlerer Osten/ Nord-Afrika Subsahara Afrika Nord- Amerika Lateinamerika/ Karibik 8% 10% 20% 14%

6 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Epidemiologie (2005)

7 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Epidemiologie (Todesfälle Mann 2005)

8 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Epidemiologie (Todesfälle Frau 2005)

9 Lungenkrebs - Todesfallrate (USA ) Rate pro 100,000 Männer/ Frauen Lungenkrebs (Männer) Lungenkrebs (Frauen)

10 NSCLC - Epidemiologie Häufigste Krebserkrankung des Mannes rasche Zunahme der Häufigkeit bei Frauen USA 1987 Bronchuskarzinom > Mammakarzinom hohe Sterblichkeit (Inzidenz = Mortalität) Anstieg der Häufigkeit ca Jahre nach zunehmender Ausbreitung des Zigarettenkonsums

11 NSCLC - Epidemiologie in der Schweiz Männer Frauen

12 NSCLC - Epidemiologie Schweiz 1994 Frauen Grossstadt - Muster Männer Grossstadt- und Tabakindustrie - Muster

13 L U N G E N K R E B S Risikofaktor Rauchen Rauchen ist die Ursache für : 80% der Lungenkrebstoten bei Männern 75% der Lungenkrebstoten bei Frauen 17% der Lungenkrebsfälle bei Nichtrauchern 28% aller Krebstoten 35-jähriger Mann, 25 gerauchte Zigaretten pro Tag: 13% Risiko, vor dem 75. Lebensjahr an Lungenkrebs zu sterben 10% Risiko, an einer Herzkrankheit zu sterben 28% Risiko, an einer mit dem Rauchen assoziierten Krankheit zu sterben Cancer Facts & Figures Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;

14 LUNGENKREBS Einfluss des Rauchens auf das Krebsrisiko Gerauchte Zigaretten /Tag Risiko, Lungenkrebs zu entwickeln* Risiko, 16 Jahre nach Aufgabe des Rauchens* fach 1.6-fach fach 4.0-fach *Daten von Frauen; Risiko im Vergleich zu Nichtrauchern. Humphrey EW, et al. The American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 1995;

15 LUNGENKREBS Lungenkrebskontrolle Gesundheitspolitik Rauchfreie Umgebung Einschränkung der Werbung Aufklärungsarbeit / Prävention Wirtschaftliche Anreize Zigarettensteuer Krankenversicherungs-Rabatte für Nichtraucher Thematisierung in den Medien Bal DG, et al. The American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 1995; Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;

16 LUNGENKREBS Andere, vom Rauchen unabhängige Risikofaktoren Asbeststaub Radon (im Bergbau oder Belastung in geschlossenen Räumen) Andere karzinogene Arbeitsstoffe Chlormethylether Chrom-VI-Verbindungen Nickel Arsenverbindungen Nährstoffmangel (Vitamine A, C, E oder β-karotin) Erbliche Vorbelastung Figlin RA, et al. Cancer Treatment. 1995; Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;

17 Lungenkrebsformen Kleinzelliges 15% Bronchuskarzinom Bronchuskarzinom 85 % Nicht-kleinzelliges Bronchuskarzinom selten Seltene Krebsformen (Karzinoid, Lymphom, Sarkom)

18 KLEINZELLIGER LUNGENKREBS (SCLC = small cell lung cancer) Ca. 20% der Lungenkrebsfälle Neuroendokrines Karzinom der Lunge (APUD) Zelluläre Klassifikation Kleinzelliges Karzinom Gemischt kleinzelliges-/nicht-kleinzelliges Karzinom Kommt fast ausschliesslich bei Raucher vor, mit hoher Prävalenz von Frauen Häufig zentrale Lage des Primärtumors Frühe Metastasierungstendenz (häufig Hirn) Initial hohe Chemosensitivität, meist rasche Resistenzentwicklung

19 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NSCLC = non small cell lung cancer Vorkommen der häufigsten histologischen Subtypen* 15% Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) 40% Adenokarzinom 30% Plattenepithel- Karzinom 15% Grosszelliges Karzinom 85% Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) * Die Anteile ergänzen sich nicht auf 100% aufgrund unterschiedlicher diagnostischer Kriterien. Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;

20 LUNGENKREBS Histologische Typen Raucher vs. Nichtraucher Plattenepithel-Karzinom Adenokarzinom Grosszelliges Karzinom Kleinzelliges Karzinom Bronchoalveolär-Karzinom Raucher (%) Nichtraucher (%) Raucher (%) Nichtraucher (%) Übernommen von Rosenow and Carr. Männer Frauen

21 Typen des nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom (NSCLC) Plattenepithelkarzinom (~30%) am häufigsten beim Mann Direkter Zusammenhang mit dem Rauchen (dosisabhängig) häufig lokale Ausbreitung Sputumzytologie häufig positiv Adenokarzinom (30-50%) Häufigster Typ bei Frauen und Nichtrauchern Periphere Lage des Primärtumors Inzidenz steigt weltweit K-ras Mutation häufig Bronchoalveoläres Karzinom ist ein Subtyp Grosszelliges Karzinom (10-25%) Undifferenzierter Tumortyp Periphere Primärtumorlokalisation Hohe Metastasierungstendenz

22 LUNGENKREBS Lungenanatomie Trachea Oberlappen (Lobus superior) Mediastinaler Lymphknoten Bronchialäste Ductus alveolaris Im Querschnitt gezeigt Alveolen Mittellappen (Lobus medius) Lappen grenze Carina Rechte Lunge Lobulärer Bronchus (Bronchus lobaris) Oberlappen Terminaler Bronchiolus Hilus Unterlappen (Lobus inferior) Unterlappen Respiratorischer Bronchiolus Rechter Haupt- Bronchus Linker Haupt- Bronchus Linke Lunge Kapillar- Netz

23 LUNGENKREBS Beschwerden / Symptome

24 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) Symptome bei Diagnosestellung Husten Dyspnoe Thoraxschmerzen Hämoptysis Pneumonie Gewichtsverlust Abgeschlagenheit Anorexie Fieber Anämie Häufigkeit (%)

25 LUNGENKREBS Abklärungen

26 LUNGENKREBS Röntgen-Thorax

27 LUNGENKREBS Computertomographie CT

28 LUNGENKREBS Magnetresonanztomographie MRI

29 LUNGENKREBS Knochen - Szintigraphie

30 LUNGENKREBS Positronen-Emissions-Tomograph PET NEW Lardinois D.: N Engl J Med 2003; 348:

31 LUNGENKREBS Bronchoskopie Bronchoskop Trachea Krebs Bronchus Krebs

32 LUNGENKREBS Mediastinoskopie Mediastinoskop Inzision Rechte Lunge Trachea Linke Lunge Lymphknoten Exaktes Lymphknoten- Staging

33 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Staging (Stadieneinteilung der Erkrankung)

34 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS AJCC Lung Cancer Staging Chest 1997; 11: ) T1 T2 T3 T4 N1 N2 N3 < 2 cm > 2 cm Infiltration der Rippe, Diaphragma, mediastinale Pleura, Perikard, N.phrenicus Infiltration Trachea, Carina, Oesophagus, Herz, VCS, Aorta, Wirbelkörper, N.recurrens, maligner Pleuraerguss hilär (innerhalb der Lunge) ipsilateral mediastinal kontralateral mediastinal supraclaviculär T = Tumor N = Node (Lymphknoten) M = Metastase M1 Fernmetastase

35 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) TNM-Klassifikation der Krankheitsstadien Okkultes Karzinom Tx N0 M0 Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium Ia T1 N0 M0 Stadium Ib T2 N0 M0 Stadium IIa T1 N1 M0 Stadium IIb T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stadium IIIa T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Stadium IIIb jedes T N3 M0 T4 jedes N M0 Stadium IV jedes T jedes N M1 T (Tumor) = Grösse des Primärtumors N (Nodalstatus) = Zahl u. Lokalisation der befallenen Lymphknoten M (Metastasen) = Fernmetastasen Inoperables Krankheitsstadium Mit Erlaubnis von: American Joint Committee on Cancer (AJCC ), Chicago, Illinois. Originalquelle: AJCC Cancer Staging Manual, 5 th edition (1997) Publiziert von: Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania.

36 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Stadieneinteilung II III A III B I 0 Stadium 0 Stadium I Stadium II Stadium IIIA Stadium IIIB

37 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Stadium IV Jedes T, Jedes N, M1 Gehirn Lymphknoten (ausserhalb des Thorax) Perikard Lunge Thorax Leber Nebenniere Haut Knochen M1: Fernmetastasen Mountain CF. Chest. 1997;111:

38 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkrebsstadien bei Diagnosestellung 7% Stad. II 31% Stadium III 24% Stadium I 38% Stadium IV Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:

39 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Prognose

40 NCSLC - Prognosefaktoren TNM- Stadium Performance Status (Allgemeinzustand) Gewichtsverlust ( < 5 kg in 6 Mte) Alter LDH EGF Typ IV Kollagenose Geschlecht Neutrophilie Angiogenese S-Phase Histologie Kalzium NSE DNA-Ploidie Albumin K-ras Ki-67 BSR p53

41 NICHT-KELINZELLIGER LUNGENKREBS Stadium III A - Prognose 35-40% Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen pn2 pn2 mediastinoskopische Lymphknotenmetastase > 1 Lymphknoten oder Lymphknotenkapseldurchbruch 5-10% cn2 cn2 radiologische Lymphknotenmetastase bulky N2

42 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Überleben nach Tumorstadium P < Kumulative Überlebensrate Stadium I A Stadium I B Stadium II A Stadium II B Stadium III A Stadium III B Stadium IV Operierbare Stadien Monate nach der Behandlung 42

43 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NEW Prognose und genetisches Profil A Five-Gene Signature and Clinical Outcome in Non Small-Cell Lung Cancer Stadium I + II Chen H.-Y.et al: N Engl J Med 2007; 356:11-20

44 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NEW Genetik und Chemotherapieresistenz DNA Repair by ERCC1 in Non Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy IALT-Studie ERCC1 positiv ERCC1 negativ The excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) enzyme plays a rate-limiting role in the nucleotide excision repair pathway that recognizes and removes cisplatin-induced DNA adducts Olaussen K et.: N Engl J Med 2006; 355:

45 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NEW Lymphknotenstaging durch PET/CT (mit FDG) Pieterman R. M. et al.: Preoperative Staging of Non Small-Cell Lung Cancer with Positron-Emission Tomography. N Engl J Med 2000; 343:

46 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Therapie

47 Operation NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Stadien I und II + Stadium III A (nach präopertiverchemotherapie) Radiotherapie postoperativ bei lokal fortgeschrittener Krankheit Chemotherapie Behandlungen adjuvant: Stadium II präoperativ: Stadium IIIA RT-/Chemotherapie: Stadium IIIB palliativ: Stadium IV

48 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Behandlungsstrategie Tumorausdehnung (Staging) Metastasierende Krankheit Lokale Krankheit = begrenztes Stadium Ausmass Operabler Patient Resektabler Tumor Inoperabler Patient Nicht-resektabler Tumor Chemotherapie Radiotherapie + (Operation)) Palliativbehandlung Operation + Radiotherapie + Chemotherapie und/oder Radiotherapie Chemotherapie 48

49 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Behandlungsmöglichkeiten NSCLC Stadium I II IIIA (minimal) IIIA (bulky disease) IIIB IV und IIIB (mit Pleuraerguss) Behandlungsmöglichkeiten Operation Operation (+/- Chemotherapie) Operation +/- Bestrahlung +/- Chemotherapie Bestrahlung +/- Operation Bestrahlung + Chemotherapie (falls PS gut) Bestrahlung + Chemotherapie (falls PS gut) Chemotherapie (falls PS gut) PS = Performance Status; Allgemeinzustand bulky disease = grosse Tumormasse 49

50 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Operation

51 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Operabilität Stadien-abhängige Operabilität nicht-operabel: Fernmetastasen ( Stadium IV) kontralaterale mediastinale LK-Metastasen(Stadium IIIB) Lungenfunktionelle Operabilität präoperatives FEV1 (Einsekundenkapazität) Pneumonektomie Lobektomie > 2 Liter 1.0 bis 1.5 Liter Allgemeinzustands-abhängige Operabilität Alter Komorbidität (Herz, Stoffwechsel, Niere, Leber) 51

52 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Operationsmöglichkeiten Pneumonektomie Lobektomie Segmentektomie Lungenerhaltende Massnahmen Wedgeresektion = kein adäquate Tumorchirurgie 52

53 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Segment - Resektion Krebs Lymphknoten Wedge- Resektat

54 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Lobektomie Lobektomieresektat Krebs Lymphknoten

55 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Pneumonektomie Lymphknoten Krebs Pneumonektomie- Resektat

56 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Sleave-Resektion Lymphknoten Hauptbronchusnaht Hauptbronchus Lungen- und Hauptbronchus-Resektat

57 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Sleave-Resektion

58 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Kombinierte Therapien adjuvante Chemotherapie präoperative Chemotherapie kombinierte Radio-/Chemotherapie

59 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NEW Adjuvante Chemotherapie Tumorbedingte Mortalität > 50 % nach Operation im Stad I, II, IIIA 70 % extrathorakale Rezidive Thorakale Radiotherapie nach Operation hat minimen Einfluss auf das Überleben

60 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NEW Adjuvante Chemotherapie / Radiotherapie Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy in Patients with Completely Resected Non Small-Cell Lung Cancer A Randomized Trial of Postoperative Adjuvant Therapy in Patients with Completely Resected Stage II or IIIa Non Small-Cell Lung Cancer IALT-Studie The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. N Engl J Med 2004; 350: Keller S. M. et al: N Engl J Med 2000; 343:

61 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGEKREBS NEW Adjuvante Chemotherapie Winton T. et al. : N Engl J Med 2005; 352:

62 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NEW Empfehlung zur adjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie bei Tumorstadium II pt1-2 N1 Cisplatin-haltige Kombination Cisplatin 50 mg/m2 Tag Navelbine 25 mg/m2 Tag alle 4 Wochen evtl. adjuvante Cisplatin-haltige Chemotherapie bei Stadium IB ( pt2 N0) (bei high risk: G3-4, vaskuläre Infiltration, Wedge Resektion, Tumor > 4 cm)

63 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS präoperative Chemotherapie im Stadium III A (Metaanalyse) Präoperative Chemotherapie im Stadium III A ist Standard Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung Cancer: A metaanalysis from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311:

64 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS kombinierte Radio-/Chemotherapie im Stadium III B Dillman RO et al: Improved survival in stage III non-small cell lung cancer. 7 year follow up of CALGB. J Natl Cancer Inst 1996; 88:

65 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS kombinierte Radio- / Chemotherapie im Stad III B (Metaanalyse) Die kombinierte Radio-/Chemotherapie im Stadium III B ist Standard Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung Cancer: A metaanalysis from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311:

66 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Radiotherapie Bestrahlung

67 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Bestrahlung bei einer Krankheit im Stadium III Normalerweise palliativ Allein oder in Kombination mit Chemotherapie (für ausgewählte IIIB) Sequenziell (hintereinander) Konkommitierend (gleichzeitig) symptomatisch bei Hämoptysis, Bronchialverschluss (Atelektase)

68 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Medikamentöse Therapie Chemotherapie Biologische Therapie Antikörper-Therapie

69 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Medikamentöse Therapie Chemotherapie

70 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Wirkung der Chemotherapie im Stadium IV Linderung der Symptome Verbesserung der Lebensqualität Verlängerung der Überlebenszeit

71 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Linderung der Symptome durch Chemotherapie Symptom % der Patienten mit Benefit Hustenlinderung Hämoptyse Schmerzen Dyspnoe Anorexie Performance Status 24-52

72 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Wirkung der Chemotherapie Platin-basierende Kombinationen sind der Standard für eine Erstlinien-Chemotherapie Ansprechrate im Stadium III/IV = 20% - > 50%. Häufig Verbesserung der Symptome. Phase III-Studien und Metaanalysen* bestätigen verbesserte Überlebenschancen mit Chemotherapie im Vergleich zu best supportive care : 1-Jahres-Überlebensrate : 25% vs. 15% * NSCLC Collaborative Group: Chemotherapy in NSCLC: A Meta-Analysis. British Medical Journal, 1995

73 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Chemotherapie vs. Best supportive care im Stadium IV Eine Chemotherapie im Stadium IV ist aus palliativer Indikation zu evaluieren (Performance-Status < 2 Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung Cancer: A metaanalysis from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311:

74 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Monotherapien mit «ALTEN» Medikamenten Medikament Gesamtansprechrate % Vinorelbin 30 Ifosfamid 25 Vinblastin 27 Cisplatin 15 Mitomycin C 17 Vindesin 17 Etoposid Methotrexat 11 Doxorubicin 12 Cyclophosphamid 12

75 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NEW «NEUE» Zytostatika Taxane Docetaxel (Taxotere) Paclitaxel (Taxol) Antimetaboliten Gemcitabin (Gemzar) Multi-Enzym-Hemmer Pemetrexed (Alimta)

76 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NEW Monotherapien mit «NEUEN» Medikamenten Medikament Ansprechrate (CR +PR) Docetaxel % 9% (Zweitline) Paclitaxel % Gemcitabin % Alimta 24 % (+Carbo als Erstlinien) 9% (Zweitlinie)

77 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NEW Kombinationstherapien mit «NEUEN» Medikamenten Kombination Ansprechrate (CR +PR) Docetaxel + Cisplatin % Paclitaxel + Cisplatin Paclitaxel + Carboplatin % Gemcitabin + Cisplatin 45 %

78 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NEW Erstlinen-Kombinationschemotherapien I Monate Monate Platin und ein neues Zytostatikum gelten als Standard-Erstlinenbehandlung Schiller J. H. et al. : N Engl J Med 2002; 346:92-98

79 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Aktuelle Therapieempfehlung (NCI) zur Erstlinen-Behandlung im Stadium IIIB / IV Docetaxel + Cisplatin Cisplatin + Paclitaxel Cisplatin + Vinorelbin Cisplatin + Gemcitabin Cisplatin + Vinblastin + Mitomycin Carboplatin + Paclitaxel

80 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NEW Zweitlinienbehandlung «ALTE» Medikamente RR (%) «NEUE» Medikamente RR (%) Vindesine 10 Docetaxel Epirubicin 2 Paclitaxel 3-30 Etoposide 4 Gemcitabine 0-25 Cisplatin 7 Vinorelbine 0-20 CPT

81 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Zweitlinientherapie mit Docetaxel (Taxotere) NEW Kumulative Wahrscheinlichkeit Überleben Log rank: p=0.01 Docetaxel 75 mg/m 2 (n=55) Best supportive care (n=49) Medianes Überleben (Monate) 1-Jahresüberleben (%) Docetaxel 75 mg/m Months Shepherd et al 2000 Best supportive care

82 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NEW Zweitlinienbehandlung Docetaxel (Taxotere ) Gemcitabine (Gemzar ) 100 mg/m2 alle 3 Wochen 1000 mg/m2 Tag 1, 8, 15 alle 4 Wochen Studie RR Fossella, % Burris, % Studie RR Crino, % Gandara, % Kawahara, % Robinet, %

83 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NEW Zweitlinien-Behandlung Taxotere vs. Alimta Taxotere Alimta

84 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NEW Second- und Third-Line Behandlung (NCI Empfehlungen) 1) 2 nd -Line Behandlung im Stadium IIIB / IV Docetaxel (Taxotere) Pemetrexed (Alimta) 3 rd -Line Behandlung im Stadium IIIB / IV Erlotinib (nach Misserfolg mit auf Platinbasierender und Docetaxel-Chemotherapie)

85 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Medikamentöse Therapie Biologische Therapie

86 Zellregulation komplexe molekulare Interaktionen Cell ECM Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFα) GPCR ligands Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1) WNT Integrins RTK 7-TMR E-Cadherin RTK Fyn Shc NF1 Grb2 SOS Abl Frizzled Cytokine (e.g. ILs, IFNs) Disheveled GSK-3β APC β-cutenin CdC42 PI3K Rac Ras PLC Fak Src Cas Crk TCF PKC Mos MKKs JNKs Tubulin Ral MEK MAPK MAPK ELK Max:Max MEKK CdC42 Rac Rho Myc:Max β-cutenin:tcf JUN G-Prol Ad Cycl PKA CREB PKC P13K Akt Akka IKB? PTEN Stat 3.5 Jaks Cytokine R NF-κB Fos NHR (e.g. ER) Stat 3.5 Bcl XL NF-κB Bad Abnormality sensor p16 Changes in Gene Expression Stat 3.5 Cell Death (Apoptosis) Caspase 8 Caspase 9 Cytochrome C Mitochondria Bim, etc. Bcl 2 Anti-growth factors (e.g. TGFβ) Cycl D:CDK+ p15 Smads Rb E2Fs HPVE7 ARF p27 Cycl E:CDK2 Cell Proliferation (cell cycle) MDM2 p21 p53 Bid TGFβR DNA damage sensor Fap Bax Mitochondria Decoy R Surface Ag Bcl 2 FADD Fas Death factors (e.g. FasL)

87 EGFR Epidermal Growth Factor Receptor Extrazelluläre re Domaine Liganden Bindungstellen ZELLMEMBRAN Intrazelluläre re Domaine K Tyrosinekinase Aktivität

88 EGFR Expression bei soliden Tumoren EGFR wird bei verschiedensten Dickdarmkrebs soliden Tumoren exprimiert Dickdarmkrebs Lungenkrebs Lungenkrebs HNO-Krebs Dickdarmkrebs (metastasierend) Lungenkrebs (NSCLC) HNO-Krebs Magenkrebs Eierstockkrebs 75-82% 40-91% % 33-74% 35-70%

89 EGFR Expression in menschlichen Tumoren Tumore, welche eine hohe EGFR Expression aufweisen Eine hohe EGFR Expression ist gewöhnlich assoziert mit: Lungenkrebs 40-80% Prostatakrebs 40-80% Magenkrebs 33-74% Brustkrebs 14-91% Dickdarmkrebs 25-77% Pankreaskrebs 30-50% Eierstockkrebs 35-70% Invasion Metastasen Fortgeschrittene Krankheit Chemotherapieresistenz Hormontherapieresistenz Schlechte Prognose

90 EGFR Signalpfad EGF Aktivierter Receptor EGFR Tyrosinkinase Rezeptor P P Y Y Y Y P P Tyrosine kinase domaine Zellmembran Ligandbindung Signal- Transduction Proliferation Überleben Migration Tumorwachstum und Metastasen

91 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS EGFR- Inhibitoren Wachstumsfaktor Wachstumsfaktor- Rezeptor (EGFR) Inhibition des EGFR an der intrazellulären Domaine des Rezeptors (Tyrosinkinase) Zellkern Tyrosinkinase Inhibitoren Durch Blockierung der Tyrosinkinase des EGFR wird der EGFR-Signalpfad blockiert

92 Gifitinib Erlotinib Iressa Gefitinib Tarceva Erlotinib NEW Kleinmolekulare Tyrosinkinaseinhibitioren des EGFR beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs Gefitinib Iressa Ansprechen (10%) und Stabilisation beim chemotherapieresistenten Lungenkrebs Erlotinib Tarceva Überlebensverlängerung beim chemotherapieresistenten Lungenkrebs

93 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NEW anti-egfr Medikamente Gefitinib Phase II Studie of 1x-täglich, orales Gefitinib (Kris et al 2002; Fukuoka et al 2003) Antitumor Aktivität, Symptomlinderung, gutes Sicherheitsprofil Phase III first-line combination Studien beim Stadium III/IV NSCLC (Giaccone et al 2002; Johnson et al 2002) Erlotinib Kein zusätzlicher Benefit im Vergleich zur alleinigen Kombinationschemotherapie Phase II Studie in EGFR-positive, vorbehandelten Stadium IIIB/IV NSCLC (Perez-Soler et al 2001) Antitumor Aktivität, gutes Sicherheitsprofil

94 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NEW Tumoransprechen und Erkrankungskontrollraten durch Gefitinib (Iressa 250 mg /Tag) Patienten (%) N = CR+PR 54.4 CR+PR +SD N = PR CR: Complete Response PR: Partial Response SD: Stable Disease 42.2 PR+SD IDEAL 1 1 oder 2 vorangegangene Chemotherapien Fukuoka et al 2003 IDEAL 2 >2 vorangegangene Chemotherapien Kris et al 2003

95 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Erlotinib NEW Erlotinib in Previously Treated Non Small-Cell Lung Cancer Der EGFR-Inhibitor Erlotinib verlängert das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. N Engl J Med 2005;353:

96 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Gefitinib in Kombinations mit Chemotherapie NEW Gefitinib in Combination With Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Non Small-Cell Lung Cancer: A Phase III Trial INTACT 2 Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. J Clin Oncol 2004;22: Kein Vorteil der Kombination einer Chemotherapie mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitors gegenüber einer alleinigen Kombinationschemotherapie

97 NEW Ansprechen auf EGFR-Inhibitoren Prädiktive Mutationen Prädiktive Faktoren Weibliches Geschlecht Nichtraucher Adenokarzinom (BAC)

98 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NEW Prädiktive Faktoren für EGFR-Inhibitoren Positiv prädiktiv Negativ prädiktiv Spezifische EGFR- K-ras Mutation Mutationen (Iressa) EGFR-Expression (Tarceva) Erlotinib in Lung Cancer - Molecular and Clinical Predictors of Outcome Tsao M.-S.et al. : N Engl J Med 2005; 353: ,

99 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Medikamentöse Therapie Antikörper - Therapie

100 Antikörper

101 Tumorzellen benötigen ab einer bestimmten Größe eine eigene Blutversorgung Tumor Kapillare

102 VEGF spielt die Schlüsselrolle bei der tumorinduzierten Gefäßneubildung Tumor VEGF Angiogenese

103 Angiogenese / Angiogener Switch Kleiner Tumor (1-2 mm) Grosser Tumor Keine Gefässe Ruhend Angiogener Switch Vaskularisiert Potenz zu Metastasierung Adapted from Bergers G, et al.: Nature 2002; 3:

104 Die Gefäßneubildung fördert das Wachstum und erhöht das Risiko einer Metastasierung Gefäßversorgung Tumorzellen

105 Wirkungsmechanismus von Avastin Avastin VEGF Neuralisierung der zirkulierenden Gefässwachstumsfaktoren X P P X P P Verhinderung der Stimulation des Endothelrezeptors VEGFR Keine Weiterleitung des Signals Unterbrechung der Signaltransduktion

106 Rückbildung bestehender unreifer Tumorgefäße Schrumpfender Tumor Gefäßrückbildung Rasche Gefässrückbildung anhand eines Mausmodels

107 Zusammenfassung der Avastin - Wirkung Früheffekte im Verlauf 1 2 Rüchbildung bestehender Tumorgefässe Normalisierung der reifen Gefässe 3 Blockierung der Gefässneubildung 1. Rückbildung bestehender unreifer Tumorgefäße 2. Normalisierung der reifen Tumorgefässe 3. Blockierung der Gefäßneubildung (Angiogenese)

108 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NEW Bevacizumab (Avastin) im Stadium IV Paclitaxel Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non Small-Cell Lung Cancer Sandler A. et al.: N Engl J Med 2006; 355:

109 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Zusammenfassung Fortschritte durch: Neue lungenerhaltende und wenig invasive operative Techniken Besserung des perioperativen Managements (Anästhesie) Kombinationstherapien (Radiotherapie, Chemotherapie) wirksamere Zytostatika Neue Medikamente (EGFR-Inhibitoren, Antiangiogenese)

110 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Zusammenfassung KEINE Fortschritte in: Prävention Früherkennung

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