Strahlentherapie & Nuklearmedizin. Lungenkarzinom. Prof. Michael Flentje, Heribert Hänscheid, Prof. Andreas Buck

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1 Strahlentherapie & Nuklearmedizin Lungenkarzinom. Prof. Michael Flentje, Heribert Hänscheid, Prof. Andreas Buck

2 Case of the week a) b) Ich sehe (a + b): 1. ein Lungenkarzinom 2. einen Lungenabszeß 3. einen Pancoast-Tumor 4. einen Pancoast-Tumor und Zweitkarzinom im Kehlkopf rechts 5. einen Pancoast-Tumor mit Recurrens-Parese links

3 Inhalt Teil 1 Patientengeschichte Diagnostische Aufarbeitung Stadienabhängige Therapie Teil 2 PET-Diagnostik Strahlentherapie Teil 3 -Fragen

4 Der aktuelle Fall Die Vorstellung von Herrn V. erfolgte, da im CT rechts hilär konfluierende Lymphknotenvergrößerungen nachgewiesen wurden. Atemnot, Husten und ein fieberhafter Infekt werden verneint. Vegetative Anamnese: Appetit gut, Durst normal, Gewichtszunahme von 7 kg in 10 Monaten, kein Husten, Schwitzen normal, Stuhlgang regelmäßig, 1xige Nykturie, Schlaf normal, seltener Alkoholkonsum, seit 1 Jahr den Nikotinabusus eingestellt, davor 35 Py. Körperlicher Untersuchungsbefund: 56jähriger Patient in gutem Ernährungszustand, Kräftezustand und Allgemeinzustand (172 cm, 70 kg). Keine Zyanose, keine Atemnot, keine Ödeme. Pulmo: Lungengrenzen in normaler Höhe, gute Zwerchfellverschieblichkeit, normaler Klopfschall, vesikuläres Atemgeräusch. Cor: Herztöne rein und regelmäßig, HF 96/min Keine tastbaren Lymphknoten

5 Der aktuelle Fall Was ist zu tun? 1. Ausschluss Tuberkulose 2. Ausschluss Ebola 3. Bronchoskopie 4. Probethorakotomie / VATS 5. Ganzkörper Plethysmografie

6 Der aktuelle Fall Bronchoskopiebefund vom Klinische Diagnose V.a,. BC rechts zentral Fragestellung EBUS TBNA zum Staging und Diagnosesicherung - bislang keine Histologie Befund Obere Atemwege: ob Rechtes Bronchialsystem: ob Linkes Bronchialsystem: ob EBUS TBNA: Punktion LK / Primarius 10R - Wechsel Punktionsnadel - Punktion LK Station 7, 11L, 4L und 4R Zusammenfassung Komplikationslose EBUS TBNA in ITN - Rö thx in 2h - Befundbesprechung in 7 Tagen - PD Dr T. Pelzer / Dr J. Wolf Rö-Thorax erforderlich um 16:04 Uhr Untersuchungsdauer von 13:06 bis 14:04 Uhr

7 Der aktuelle Fall Histologie Lungenkarzinom kleinzellig nichtkleinzellig PEC Non PEC Driver Mutation? Histologisch : Plattenepithelkarzinom mässig differenziert

8 Der aktuelle Fall Was ist zu tun? 1. Probethorakotomie 2. Stammzelltransplantation und Hochdosischemotherapie 3. Bildgebendes Staging 4. Psychoonkologisches Gespräch 5. Tumorvakzinierung

9 Bildgebendes Staging (TNM)

10 Bildgebendes Staging (TNM) T1 < 3 cm T2 < 7 cm T3 < 2 cm zur Carina THW, Phrenicus, Lappenatelektase T4 Organinfiltr. / Recurrens

11 Bildgebendes Staging (TNM) N1 : Hilus N3 : kontralateral N2 : Mediastinum Lokal begrenzt Derzeit Lymphknotenstatus für Therapiewahl und Prognose Entscheidend Fernmetastasen ausschliessen

12 Therapie des Lungenkarzinoms Pat. mit Lungenkarzinom (in gutem AZ) ctx cn0-1 Operation o. (STX bei T1/T2) ct3/4 cn2-3 Radiochemotherapie ctx cnx M1 Chemotherapie CT Thorax / Oberbauch mit KM -> Tumorausdehnung / Anatomie PET-CT ZNS Diagnostik -> Krankheitsausdehnung Ausdehnung Lymphknotenbefall (n. Größe) Lungenmetastasen / Knochenmetastasen Leber und Nebennierenmetatsasen

13 Therapie des Lungenkarzinoms Pat. mit Lungenkarzinom (in gutem AZ) ctx cn0-1 Operation o. STX ct3/4 cn2-3 Radiochemotherapie ctx cnx M1 Chemotherapie CT Thorax / Oberbauch mit KM -> Tumorausdehnung / Anatomie PET-CT ZNS Diagnostik -> Krankheitsausdehnung Ausdehnung Lymphknotenbefall (n. Größe) Lungenmetastasen / Knochenmetastasen Leber und Nebennierenmetatsasen

14 Bildgebende Verfahren Anatomische/ funktionelle Bildgebung Phänotyp Molekulare Bildgebung Genotyp Systeme/Organe Gewebe Zellen Proteine mrna DNA Computertomographie (CT) Ultraschall (US) Magnet-Resonanztomographie (MRT) Nukleare Bildgebung (PET/SPECT) Optical Imaging

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18 PET/CT Kombination multi-slice CT und PET-Scanner Integration der State of the art PET- und CT-Technologie Synergistische diagnostische Information beider Modalitäten [Kuehl et al., Optimizing CT for PET/CT, J Nucl Med 2007]

19 Tomographie SPECT (Single Photon Emission Computer Tomography) Kamerakopf 1 Kamerakopf 2

20 Tomographie SPECT (Single Photon Emission Computer Tomography) Schnittbilder Computer

21 PET Positron Emission Tomography 18 9 F Halbwertszeit 110 min 18 8 O Nuklid mit Neutronenmangel (z.b. 11 C, 15 O, 18 F, 68 Ga, 124 I) ß + -Strahlung (Positron, e + )

22 PET Positron Emission Tomography Eg = 511 kev e - mc²=511 kev e + mc²=511 Eg = kev 511 kev

23 PET Detektoren Signalverarbeitung (Energie, Koinzidenz) Computer Bilderzeugung e + e -

24 PET Positron Emission Tomography

25 PET Teil 1 Patientengeschichte PET-Diagnostik Strahlentherapie PET kombiniert mit CT

26 Molekulare Sonden für PET/CT Apoptosis Annexin-V PS [ 18 F]FDG-6- [ phosphat 18 F]Choline- Protein phosphat Synthesis Hexokinase Blood Vessel Peptides [ 18 F]Galacto-RGD Cholinkinase integrins VEGFR MMPs [ 18 F]FES Hormonal Regulation APUD System Monitoring Gene Therapy [ 18 F]FHBG Thymidine- Kinase 1 DNA FASE Perfusion [ 15 O]H 2 O [ 11 C]AcOH po 2 [ 18 F]FAZA, [ 18 F]MISO Cu(ATSM) metastas is Integrins extracellular matrix [ 18 F]FDG [ 18 F]Choline Amino Acids [ 18 F]FET, [ 11 C]MET Peptides [ 68 Ga]DOTATOC Wester et al., Clin Cancer Res DAT/NET SERT Nucleosides Amine Precursors [ 18 F]FLT [ 18 F]FDOPA, [ 11 C]HTP Substrates/ Inhibitors Antibodies [ 68 Ga]anti- Her2-fragment Peptides [ 18 F]Galacto- RGD

27 Zyklotron GMP in Würzburg

28 Glukose-Stoffwechsel FURTHER GLYCOLYTIC PATHWAY no substrate for Phosphogluco-isomerase OPO F no significant dephosphorylation and no passive diffusion of charged molecules Hexokinase 18 F

29 Einflussfaktor: CT - Röhrenspannung full dose CT (> 80 ma) verbessert diagnostische Aussage low dose, nativ 140 mas, iv.-km

30 PET-Indikationen: USA und BRD Buck et al., J Nucl Med 2010.

31 Staging des Lungenkarzinoms Detektion von Lymphknoten-Filiae Detektion von Fernmetastasen

32 Erstdiagnose Lungenkarzinom

33 Erstdiagnose Lungenkarzinom

34 Erstdiagnose Lungenkarzinom

35 Wertigkeit diagnostischer Verfahren Nachweis mediastinaler Lymphknotenmetastasen Jedes diagnostische Verfahren hat eine charakteristische Beziehung (Kennlinie) zwischen Sensitivität und Spezifität CT PET Toloza et al. Chest 2003 Wenn ich die Sensitivität erhöhe, sinkt die Spezifität und umgekehrt

36 Wertigkeit diagnostischer Verfahren Definition des Tumorstadiums Lardinois et al., N Engl J Med 2003.

37 Staging mit PET/CT Anatomisch exakte Lokalisation von PET-Läsionen nur eine Untersuchung Zeitgewinn Detektion PET-negativer Läsionen

38 NSCLC, Nebennierentumor; Dignität? Pat. 1 Pat. 2

39 NSCLC ct2n3m0

40 Diagnose-Algorithmus NSCLC, DKG PET/CT soll zum Staging des NSCLC im klinischen Stadium Ib- IIIb eingesetzt werden (Empfehlungsgrad A) Goekenjan et al., Pneumologie 2010

41 Benigne oder maligne? 276 Patienten mit unklarem Lungenrundherd Sens., Spez., Treffsicherheit der PET/CT: 96%, 87% und 94% signifikant höhere Treffsicherheit vs. CT und PET: p<0,0001 signifikante Reduktion unklarer Befunde (13% -> 5%) Buck et al., Mol Imaging Biol 2008.

42 Diagnose-Algorithmus solitärer Rundherd, DKG Bei einem malignomverdächtigen RH >8-10 mm soll eine PET/CT bei Pat. mit erhöhtem OP-Risiko durchgeführt werden, wenn Dg.-Stellung mit einem invasiven Verfahren nicht möglich ist (Empfehlungsgrad A) Goekenjan et al., Pneumologie 2010

43 CT : symptomatische Metastasen MRT : % zusätzliche Herde Hirndruckzeichen? Hirnmetastasen : 20 % der Patienten (NSCLC) bis 50 % (Kleinzellig) entwickeln Hirnmetastasen im Verlauf

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45 Definitive Radiochemotherapie Gesamtdosis 66 Gy mit Einzeldosis 2 Gy (6.5Wochen) Cisplatin/Vinorelbine in Woche 1 und 5 Planungs CT in definierter Lagerung -> Definition eines Zielvolumens durch Arzt Berechnung einer optimalen Dosisverteilung durch Medizinphysiker Beginn der Strahlenbehandlung CT-Kontrolle unter Therapie (3 Wochen) und Anpassung an Tumorrückgang

46 PET basierte Strahlentherapie-Planung Definition eines biologischen Zielvolumens Vergrößerung des Bestrahlungsvolumens: - zusätzliche LK- oder Fernmetastasen Verkleinerung des Bestrahlungsvolumens: - benigne Veränderungen (Atelektase) Einfluss auf RTx bei 30-60%

47 Festlegen der Dosis bei manifestem Tumor kurativ palliativ > 60 Gy in 30 Fraktionen (6 Wochen) 39 Gy in 13 Fraktionen (3 Wochen) Für Tumorverkleinerung und symptomatische Effekte reichen niedrigere Strahlendosen Für Tumorkontrolle (Heilung) werden hohe Dosen an der Toleranzgrenze benötigt Um die Toleranz der Normalgewebe zu erhalten dürfen die Einzeldosen nicht zu hoch sein (konventionelle Fraktionierung 2 Gy)

48 Festlegung des Bestrahlungsvolumens Nachweisbarer Tumor Befallene Lymphknotenkompartments Sicherheitssaum wegen Mikroskopischer Infiltration Bewegung Lagerungsungenauigkeit Risikoorgane Lunge < 20 Gy Rückenmark < 45 Gy Ösophagus < 54 Gy langstreckig

49 cm IMRT 8 Einstrahlrichtungen Fluenzmodulierter Felder

50 Guckenberger RedJ 2007 Teil 1 Patientengeschichte PET-Diagnostik Strahlentherapie Integration der 4D Atembewegung in die Dosisberechnung 1. 4D-CT 2. Nicht-rigide Registrierung der Atemstudien 3. Getrennte Dosiskalkulation in den Atemstudien 4D-CT Dosiskalkulation Model-based segmentation

51 Stereotaktische Bestrahlung Lunge rein lokal 68jähriger Pat. intern. inop. primären BC ct3 cn0 cm0 3x18 Gy Vor Rad. 6 Wochen 4 Monate 7 Monate 10 Monate

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53 IMRT Bestrahlung mit integriertem Boost 28 Fraktionen -> Verkleinerung 7 Fraktionen : Gy Lungenfunktion Parallel 2 Zyklen cisplatin Navelbine Nierenfunktion Blutbild

54 Diagnosen: Bronchial-Carcinom ED 06/2013 histologisch Plattenepithel-Carcinom Initiales Tumorstadium ct3 pn2 M0, UICC- Stadium IIIB Karnofsky-Index 100%

55 Bildgeführte Strahlentherapie? Behandlung beruhte auf Surrogaten (Hautanzeichnungen, Knochen) und nicht auf der tatsächlichen Tumorposition.

56 Therapeutischer Effekt Sehr gute Verringerung des Tumorvolumens unter der Therapie. 2x Anpassung des Zv. Nebenwirkungen Brennende Missempfindungen der Speiseröhre und Inappetenz. Zur Sicherstellung der Nahrungsaufnahme wurde die Ernährung auf hochkalorische Trinknahrung umgestellt. Das Körpergewicht blieb weitgehend konstant. Keine wesentlliche hämatologischen Nebenwirkungen. Kein Infekt bis zum Abschlusstag. Weiteres Vorgehen Die onkologische Betreuung erfolgt durch die Strahlenklinik. Eine strahlentherapeutische Kontrolle ist vorgesehen für den Wir bitten für das Restaging-CT am selben Tag um Mitgabe aktueller Nierenwerte (Kreatinin und GFR). Herr V. sollte 4 Stunden nüchtern sein. Herr V. wurde insbesondere auf das erhöhte Risiko einer Lungenentzündung und das erforderliche Verhalten aufgeklärt. Bei Zeichen eines unklaren Infektes, Luftnot, trockenem Husten oder Fieber bitten wir um umgehende Kontaktaufnahme mit uns.

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59 10 /13 8 /13 10 /13

60 Lungenrundherde Metastasen? Multiple Rundherde 2 / 14 Metastasen Pneumokoniose Granulomatose (Pilze) (Miliartuberkulose) Geringe Strahlenpneumonitis / Vorübergehend leichte Belastungsdyspnoe Hält sich an Strahlenfeld Beginn 4-12 Wochen nach Bestrahlung Rückbildung mit narbiger Schrumpfung Steroide bei Ruhedyspnoe und Fieber

61 Verlauf nach Stereotaktischer Bestahlung 3 x 12.5 Gy 60 % Isodose

62 Gilt % IIIB Pneumonitis rate > 2 2 % 4 year survival n = % (randomized)

63 Was soll ich aus dieser Vorlesung mitnehmen? Zentrale Bedeutung des bildgebenden Stagings für die Therapiewahl FDG-PET/CT Referenzmethode beim Lungenkarzinom Nicht jede FDG-Anreicherung entspricht Tumorgewebe Im ZNS hoher Glukoseumsatz -> Ausschluss von Absiedlungen im ZNS durch MRT

64 Was soll ich aus dieser Vorlesung mitnehmen? Strahlentherapie ist kuratives Verfahren in frühen und lokal fortgeschrittenen Stadien Bildgebung ist Grundlage der Behandlungsplanung Die physikalische Bestrahlungsplanung ist CT-basiert und berücksichtigt Lage und Bewegungsvariationen Das Dosiskonzept richtet sich nach Prognose und der Toleranz von Risikoorganen

65 -Fragen

66 Frage 1a a) b) Ich sehe (a + b): 1. eine LK-Metastase im Mediastinum rechts 2. bds. mediastinale LK- Metastasen 3. eine ossäre Filia 4. eine LK-Metastase im Mediastinum rechts + ossäre Filia 5. bds. mediastinale LK- Metastasen + ossäre Filia

67 Frage 1b a) b) Ich sehe (a + b): 1. eine LK-Metastase im Mediastinum rechts 2. bds. mediastinale LK- Metastasen 3. eine ossäre Filia 4. eine LK-Metastase im Mediastinum rechts + ossäre Filia 5. bds. mediastinale LK- Metastasen + ossäre Filia

68 Frage 1c a) b) Ich sehe (a + b): 1. eine LK-Metastase im Mediastinum rechts 2. bds. mediastinale LK- Metastasen 3. eine ossäre Filia 4. eine LK-Metastase im Mediastinum rechts + ossäre Filia 5. bds. mediastinale LK- Metastasen + ossäre Filia

69 Frage 2 Wie lautet die Diagnose? 1. unklare Milzläsion 2. Milzmetastase 3. Zyste 4. Hämangiom 5. Nebenmilz

70 Frage 3a Wie lautet die Diagnose? 1. Lungenabszeß 2. Lungenkarzinom 3. Lungenkarzinom mit ipsilateraler LK-Filia 4. Lungenkarzinom mit mehreren LK-Filiae 5. Lungenkarzinom mit mehreren LK-Filiae und Knochenmetastasen

71 Frage 3b Wie lautet die Diagnose? 1. Lungenabszeß 2. Lungenkarzinom 3. Lungenkarzinom mit ipsilateraler LK-Filia 4. Lungenkarzinom mit mehreren LK-Filiae 5. Lungenkarzinom mit mehreren LK-Filiae und Knochenmetastasen

72 Frage 4 Wie lautet die Diagnose? 1. Lungenabszeß 2. Lungenkarzinom 3. Lungenkarzinom mit LK-Filiae 4. Lungenkarzinom mit LK- und Knochenfiliae 5. Tuberkulose

73 Frage 4 - Auflösung