Stand November Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Leiter: Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Otmar Schober

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1 SKRIPT 1

2 Stand November 2002 Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Leiter: Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Otmar Schober Albert-Schweitzer-Str. 33 D Münster Tel.: Fax.: Organisation: Prof. Dr. Joachim Sciuk Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer-Straße Münster/Westf. Telefon: 0251/ /47375 Telefax: 0251/ ab : Klinik für Nuklearmedizin Klinikum Augsburg Stenglinstr Augsburg Telefon: 0821/ Telefax: 0821/ E - mail: joachim.sciuk@nuk.zk.augsburg-med.de PD Dr. Matthias Weckesser Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Zusammstellung des Skriptes: Dr. Martin Pixberg Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin 2

3 Programm Zeit Thema Sprecher Freitag 13:00 Begrüßung/Einführung J. Sciuk 13:15 14:00 14:00 14:20 14:20 14:40 14:40 15:00 15:00 16:30 PET in Oncology: From the beginning to the future Methodik / Grundlagen Zyklotron Radiochemie PET-Scanner PAUSE Praktische Demonstrationen in kleinen Gruppen T. Jones Moderation: O. Schober J. Eckardt K. Kopka K. Schäfers D. Burkert, J. Eckardt, Akquisition und Rekonstruktion am M. Löffler, PET-Scanner M. Weckesser, Abgleich und Fusion von Bilddaten K. Schäfers, Radiochemie und Zyklotron S. Steinhoff, U. Steinhoff, S. Wagner 16:30 16:50 16:50 17:10 17:10 17:30 17:30 18:30 Praktische Aspekte der Ganzkörper-PET Physiologie und Pathophysiologie der FDG-Aufnahme Pitfalls Klinische Falldemonstrationen A. Exler M. Weckesser P. Matheja C. Franzius, M. Weckesser, S. Hermann, M. Löffler, M. Pixberg, J. Sciuk 20:00 Uhr ABENDESSEN 3

4 Samstag 09:00 10:00 Praktische Demonstrationen in kleinen Gruppen D. Burkert, S. Wagner, J. Eckardt, Akquisition und Rekonstruktion am M. Löffler, PET-Scanner M. Weckesser, Abgleich und Fusion von Bilddaten K. Schäfers, Radiochemie und Zyklotron S. Steinhoff, U. Steinhoff 10:00 10:30 10:30 10:45 10:45 11:00 11:00 11:15 11:15 11:45 Klinische Bedeutung der onkologischen PET Moderation Klinische Berater Kinderonkologie Erwachsenenonkologie Radioonkologie Diagnostische Radiologie Grundlagen und klinische Wertigkeit der PET/CT Bronchialkarzinom Lymphom Gastrointestinaltrakt Klinische Falldemonstrationen. J. Sciuk J. Ritter R. Mesters N. Willich W. Heindel A. Bockisch P. Kies S. Hermann M. Schäfers C. Franzius, M. Weckesser, S. Hermann, M. Löffler, M. Pixberg, J. Sciuk, 11:45 12:00 12:00 12:15 12:15 12:30 12:30 12:45 12:45 14:00 PAUSE Skelett Malignes Melanom Gynäkologie, Urologie PAUSE C. Franzius M. Löffler O. Schober Praktische Demonstrationen D. Burkert, in kleinen Gruppen J. Eckardt, Akquisition und Rekonstruktion M. Löffler, am PET-Scanner M. Weckesser, Abgleich und Fusion von K. Schäfers, Bilddaten Radiochemie und Zyklotron S. Steinhoff, S. Wagner, U. Steinhoff 4

5 Samstag (Fortsetzung) 14:00 Schilddrüse 14:15 14:15 CUP 14:30 14:30 Neuroonkologie 14:45 14:45 15:30 Klinische Falldemonstrationen Abschlussbesprechung M. Pixberg O. Schober B. Riemann C. Franzius, M. Weckesser, S. Hermann, M. Löffler, J. Sciuk, M. Pixberg J. Sciuk 5

6 Inhalt Programm 3 Inhalt 6 Zyklotron 9 1. Einleitung: 9 2. Grundlagen 9 3. Satellitenkonzept und PET-Zentrum Zusammenfassung Literatur 15 Korrespondenz: 15 Radiochemie in der onkologischen PET 16 Einleitung 16 Radiopharmaka 16 Prinzip eines Radiopharmakons 16 Anwendungsspektrum der PET Tracer 17 Beispiele pharmakokinetischer Studien 18 Herstellung von Radiopharmaka 20 Korrespondenz: 21 Grundlagen PET-Scanner 22 Messprinzip 22 Bilderzeugung 25 Iterative Rekonstruktionsverfahren 27 Quantitative Bildgebung 28 Normalisierung 28 Totzeitkorrektur 29 Absorptionskorrektur 29 Streustrahlungskorrektur 30 Kalibrierung 31 Zusammenfassung 31 Korrespondenz: 32 Praktische Aspekte der Durchführung 33 Allgemeine Aspekte 33 Ganzkörper - PET 33 Dokumentation / Archivierung 34 Korrespondenz: 35 Grundlagen der FDG-Aufnahme 36 Bedeutung für die Akquisition und Bildinterpretation 36 Zuckerstoffwechsel und Tumoren 36 Quantifizierung 37 SUV 38 Praktische Aspekte 39 Besondere Bedeutung des Glukosestransports: 40 Spezifität 41 Literatur: 42 Korrespondenz: 43 F-18 FDG-PET: Pitfalls 44 Physiologische FDG-Verteilung (immer oder gewöhnlich sichtbar) 45 Varianten der physiologischen Distribution 45 Literatur 47 Korrespondenz: 49 Bronchialkarzinom 50 Dignität 50 Staging 50 Kosteneffizienz 51 6

7 Rezidivdiagnostik und Therapiekontrolle 51 Ausblick 51 Literatur: 52 Korrespondenz: 53 F18-FDG-PET bei malignen Lymphomen 54 Einteilung 54 Diagnose 55 Indikationen der F18-FDG-PET 55 Cost-Effectiveness 57 Zusammenfassung 57 Literatur: 58 Korrespondenz: 60 Gastrointestinale Tumore 61 Ösophagus-Karzinom 61 Pankreas-Karzinom 61 Kolorektales Karzinom 62 Konsensuskonferenz 63 Ösophagus-Karzinom 63 Pankreas-Karzinom 63 Kolorektales Karzinom 63 Literatur: 63 Korrespondenz: 64 Skelettdiagnostik 65 Vorbemerkungen 65 Literaturrecherche 65 Klassifikation 65 FDG-PET (Knochen- und Weichteiltumore) 66 Staging 66 Therapiekontrolle 67 Rezidivdiagnostik 67 Prognose 68 F-18-PET (primäre und sekundäre Knochentumore) 68 Schlußbemerkung 68 Literatur 69 Korrespondenz: 71 Malignes Melanom 72 Tiefeninvasion nach Clark 72 TNM-Klassifikation 72 Stadieneinteilung mit Überlebenszeit (3) 73 Mögliche Einsatzgebiete der FDG-PET im diagnostischen Setting: 73 Kosten-Nutzen-Analyse 75 Zusammenfassung: 75 Literatur 76 Korrespondenz: 77 FDG-PET bei diagnostischen Fragestellungen in der Gynäkologie und der Urologie 78 Mamma-Karzinom 78 Ovarial-Karzinom 79 Nieren-, Harnblasenkarzinome 79 Prostata-Karzinom 80 Hodentumoren 80 Literatur 81 CUP - Cancer of Unknown Primary 83 Literatur 84 Korrespondenz: 85 Schilddrüsenkarzinom 86 I Thyreozytäre Karzinome: 86 7

8 Therapie und Prognose: 86 Jodspeicherfähigkeit und Glukosemetabolismus: 87 Sensitivität / Spezifität der PET: 87 Pitfalls der PET: 87 Thyreoglobulin: 88 TSH: 88 Prognostischer Wert der FDG-PET: 88 Studien 88 Klinische Relevanz: 90 Zusammenfassung: 90 Konsensus-Konferenz ONKO-PET III 91 Literatur: 92 II Medulläres Schilddrüsenkarzinom (Medullary thyroid carcinoma, MTC) 93 Zusammenfassung und klinische Relevanz: 94 Empfehlung der Konsensus-Konferenz Onko-PET III (8): 95 Literatur: 95 Korrespondenz: 96 Hirntumoren 97 Bedeutung der PET in der Hirntumordiagnostik 97 Literatur 100 Korrespondenz: 102 Index 103 8

9 Zyklotron Jörg Eckardt 1. Einleitung: Im momentanen Stand der Technik erfordert die Positronen-Emissions-Tomographie die direkte oder indirekte Verbindung zu einem Zyklotron mit Radiochemie. Dort werden die notwendigen Radiopharmaka hergestellt. Im Folgenden wird beschrieben, welche radioaktiven Nuklide für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in Frage kommen und wie diese hergestellt werden. Im letzten Abschnitt wird der Unterschied zwischen dem so genannten Satellitenkonzept, d.h. einem PET-Gerät ohne direkten Zugang zu einem Zyklotron und einem voll ausgestatteten PET-Zentrum mit direktem Zugang zu einem Zyklotron mit radiochemischem Labor erläutert werden. 2. Grundlagen 2.1 Nuklidauswahl Die in der Positronen Emissions-Tomographie verwendeten Nuklide beschränken sich dem Namen entsprechend auf Positronenemitter (β + -Strahler). Abbildungstechnisch lässt sich nur hiermit des im Vergleich zur konventionellen Nuklearmedizin bessere Auflösungsvermögen realisieren. Nicht alle β + -Strahler sind für die Bildgebung am Menschen geeignet, deshalb werden die Kriterien für die Nuklidauswahl für bildgebende Verfahren hier allgemein erläutert. Abbildung 1: Nuklidkarte (Übersicht), jedes bekannte Nuklid (etwa 3000) ist mit einem kleinen Quadrat gekennzeichnet. Abbildung 2: Schematische Darstellung der Positronen- Anihilation: Das infolge einer β + -Kernumwandlung ausgesandte Positron (e + ) wird in der Materie durch Stöße abgebremst und anihiliert dann mit einem Elektron zu 2 γ-quanten. 9

10 Die Nuklidkarte (Abbildung 1) umfasst alle bekannten radioaktiven und nicht radioaktiven Nuklide. Von diesen ca Nukliden (ca mit β + -Kernumwandlungen) sind jedoch nur einige für die nuklearmedizinische Bildgebung im Allgemeinen sowie die PET im Besonderen nutzbar: 1)Strahlungsart: die mit einer nuklearmedizinischen Kamera detektierbare Strahlung beschränkt sich auf γ-strahlung, da die Strahlung reiner α- oder β -Strahler im Körper absorbiert wird. Dabei eignen sich für die konventionelle Nuklearmedizin nur Nuklide, die im Rahmen einer Kernumwandlung γ-strahlung aussenden. In bezug auf die PET sind in dieser Hinsicht alle β + -instabilen Kerne geeignet. Die emittierten Positronen werden im Anihilationsprozess in γ-strahlung umgewandelt. 2)Energie I: γ-strahlung, die durch eine Gammakamera detektierbar ist, muss eine Energie im Bereich zwischen 80 und 511 kev besitzen. Bei Positronenstrahlern ist dieses Kriterium erfüllt (Eγ=511 kev), bei den anderen γ-strahlern schränkt dieses Kriterium die Auswahl der Nuklide weiter ein. 3)Energie II: Wie in Abbildung 2 dargestellt, bewegt sich das Positron durch die Materie, bevor es zusammen mit einem Elektron anihiliert. Die Länge des zurückgelegten Weges hängt dabei direkt mit der β + -Zerfallsenergie zusammen. Hohe Energien wirken sich dabei negativ auf das Auflösungsvermögen aus. 4)Halbwertszeit: Um eine Bildgebung logistisch möglich zu machen, muss die Halbwertszeit länger als etwa 60 Sekunden sein. Darüber hinaus implizieren allgemein langlebige Nuklide eine relativ höhere Strahlenexposition für den Patienten. Für die konventionelle Nuklearmedizin beschränkt sich daher die maximale Halbwertszeit der verwendbaren Nuklide auf etwa 2 Tage, für die rein diagnostische PET aufgrund der hohen Dosisleistungskonstante der β + -Strahler auf einige Stunden. 5)Biochemie: um einen metabolischen Prozess darzustellen, ist es oft sinnvoll, physiologische Markierungen durchzuführen, d.h. körpereigene oder pharmakologische Substanzen im chemischen Sinne exakt darzustellen. Hierfür eignen sich besonders gut radioaktive Nuklide, deren nicht radioaktives Pendant in der darzustellenden Substanz vorkommt. Dieses sind in den meisten Fällen die klassischen Bausteine der organischen Verbindungen wie Kohlenstoff (C), Stickstoff (N) und Sauerstoff (O). Die unter Abwägung all dieser Punkte für die PET verwendeten Nuklide mit klinischer Relevanz sind in Tabelle 1 angegebenen. HWZ Kernreaktion β + -Energie Physiologie / min /MeV 11 C N(p,α) 11 C 1, N 10 O(p,α) 13 N 2,220 + O 2 N(p,n) 15 O, 14 N(d,n) 15 O 2, F O(p,n) 18 F 1,613 - Tabelle 1: Allgemein verwendete PET-Nuklide 2.2 Nukliderzeugung: PET-Nuklide werden in größerem Maßstab meistens mit Zyklotronen hergestellt. Das Zyklotron ist ein spezieller Typ aus der Gruppe der Beschleuniger (Linearbeschleuniger, Kreisbeschleuniger), ein so genannter Kreisbeschleuniger. Kreisbeschleuniger eignen sich besonders, um geladene, relativ schwere Teilchen (Protonen, Atomkerne) auf in kern- 10

11 physikalischen Maßstäben niedrige Energien zu beschleunigen. Zyklotrone für die Nuklidherstellung sind seit der Verbreitung der PET kommerziell erhältlich. Für die Herstellung von PET-Nukliden werden in den meisten Fällen Zyklotrone benutzt, die Protonen (p) oder Protonen und Deuteronen (d, Kerne des Isotops 2 H) beschleunigen können. Dabei wird, wie in Abbildung 3 gezeigt, das positive geladene Teilchen (p oder d) von einer Ionenquelle unter Plasmabedingungen (hohe Temperatur in Verbindung mit ausreichendem Druck) erzeugt. Abbildung 3: Funktionsprinzip eines Zyklotrons, Erklärung siehe Text. Die Konstruktion der Ionenquelle bedingt, dass das mit einer Energie von einigen kev emittierte Ion (p oder d) zusätzlich von der positiv geladenen Ionenquelle abgestoßen und von einer D-Elektrode (2 Platten, Dee) angezogen wird. Nachdem das Ion die D-Elektrode passiert hat, wird diese D-Elektrode umgepolt; das Ion wird von dieser nun positiv geladenen D-Elektrode abgestoßen und von der gegen den Uhrzeigersinn nächsten angezogen. Diese Anziehungs- und Abstoßungseffekte verursachen eine starke Beschleunigung der Ionen. Während der ganzen Bewegung wird das Ion durch die von einem äußeren Magnetfeld vermittelte Lorentzkraft (senkrecht zur Bewegungsrichtung und senkrecht zum Magnetfeld) auf eine Spiralbahn abgelenkt. Die so beschleunigten Ionen treffen auf das Target und gehen dort verschiedene Kernreaktionen ein. Die letztendliche Energie der Ionen für Zyklotrone zur PET-Radioisotopenproduktion liegt im Bereich von etwa 8-20 MeV. 2.3 Kernreaktionen Wie in Tabelle 1 gezeigt, liegen der Herstellung verschiedene Kernreaktionen zugrunde, die in der Form A(x,y)B beschrieben werden: Hierbei bezeichnet x das Teilchen, das auf den Kern A trifft. Dieser wandelt sich unter Aussendung des Teilchens y zu dem Kern B um. Für 2 Reaktionen ist das hier dargestellt: p + 18 O d + 14 N 18 F + e + + n 15 O + e + + n 18 O (p,n) 18 F -Reaktion 14 N (d,n) 15 O -Reaktion 11

12 Für die Herstellung der PET-Nuklide werden wie in Tabelle 1 beschrieben außer bei der Produktion von 15 O ausschließlich (p,n)-reaktionen ausgenutzt: Die Herstellung von 15 O ist auch durch die deuteroninduzierte Kernreaktion 14 N(d,n) 15 O möglich. Wenn das Zyklotron auch die Beschleunigung von Deuteronen erlaubt, ist die (d,n)-reaktion der 15 N(p,n) 15 O- Reaktion vorzuziehen, da natürliches N-Gas zu 99,6 % aus 14 N und zu 0,4 % aus 15 N besteht. Für die Isotopenproduktion ist eine hoher Anreicherungsgrad des Ausgangsnuklids (>95 %) sinnvoll, was für 15 N hohe laufende Kosten verursacht. 2.4 Zyklotrontypen In Tabelle 2 ist ein Überblick über kommerziell erhältliche Zyklotrone (Stand 1997, keine substanziellen Änderungen gegenüber heute) gegeben. Gemeinsam ist diesen Geräten, dass sie inzwischen in einem hohen Maße automatisiert und für hohe Nuklidausbeuten optimiert sind. Company Name Energy Beam Current Self-Shielded? CTI RDS MeV (p) 50 µa Yes EBCO TR MeV (p), opt. 9 MeV (d)>150 µa Yes (opt.) GE PETtrace 16.5 MeV (p), 8.4 MeV (d) 75 µa No IBA Cyclone 10/5 10 MeV (p), 5 MeV (d) 60 µa No Cyclone 18/5 18 MeV (p), 5 MeV (d) 80 µa No JSW BC2010N 20 MeV (p), 10 MeV (d) 70 µa No NKK- Oxford NKK-Oxford 12 MeV (p) µa No Tabelle 2: Liste kommerziell erhältlicher Zyklotronen nach [Mcc97] Die in Tabelle 2 aufgeführten Geräte unterscheiden sich vor allem in 2 Punkten: 1)Selbstabschirmung: Einige Zyklotrone werden mit einer Selbstabschirmung angeboten. Das bedeutet, dass ein Großteil der notwendigen baulichen Strahlenschutzmaßnahmen in die unmittelbare Nähe des Zyklotrons gebracht werden. Dies reduziert die Baukosten und erlaubt die Anwesenheit des Personals im Zyklotronraum während der Bestrahlung. Platzaufwändige Umbauten am Zyklotron wie z.b. in der Targetforschung sind an solchen selbst abgeschirmten Zyklotronen nicht möglich, da das Raumangebot innerhalb der Selbstabschirmung sehr gering ist. 2)Deuteronen vs. Protonen. Zyklotrone, die nur Protonen beschleunigen können sind im Allgemeinen kostengünstiger. Dem gegenüber steht, das die Produktion des 15 O (s.o.) preisintensiv ist und auch die Herstellung des [ 18 F]F 2 aufwändiger ist. Dieses ist für die Herstellung des FDG allerdings ohne Bedeutung, da hierbei die chemische Ausgangsform das [ 18 F]F - ist. Ein detailliertere Beschreibung der physikalischen Grundlagen ist z.b. in [Str00] zu finden. 12

13 3. Satellitenkonzept und PET-Zentrum 3.1 PET-Zentrum Dieses beinhaltet neben dem oben beschriebenen Betrieb des PET-Scanners eine eigene radiochemische Abteilung mit einem Zyklotron, einer radiopharmazeutischen Produktionsstätte mit einem Qualitätskontrolllaboratorium. Der Aufwand der Installation insbesondere für das radiochemische Laboratorium und das Zyklotron ist hoch, das Zyklotron selbst stellt in Bezug auf den ausschließlichen physikalischen Prozess der Nuklidherstellung (Abbildung 6) nur einen kleinen Teil eines komplexen Systems dar. Ebenso ist der Personalaufwand für den Betrieb des Zentrums höher als für ein System im Satellitenkonzept. Die Beantragung der notwendigen Genehmigungen nach StrlSchV und vor allem nach AMG benötigen Zeit und einen hohen Personalaufwand. Der entscheidende Vorteil ist die Möglichkeit des Zugangs zu allen oben beschriebenen Nukliden mit ihren möglichen chemischen Verbindungen. Abbildung 4: Das Zyklotron als Bestandteil eines Systems; nicht berücksichtigt sind hier die nach dem AMG erforderlichen Systeme Aufgrund der Verschiedenartigkeit der einzelnen PET-Zentren in Deutschland sowohl in Bezug auf die Ausstattung als auch in Bezug auf die Finanzierungsmodelle ist es nicht möglich, verallgemeinerte Aussagen zu den Kosten einer Installation anzugeben. 3.2 Satellitenkonzept Dieses beinhaltet den ausschließlichen Betrieb des PET-Scanners. Notwendig hierfür ist der Einbau der PET-Kamera, die höhere Anforderungen an den baulichen Strahlenschutz stellt als eine konventionelle Gammakamera. Dieses muss beim Einbau berücksichtigt werden. Der Zugang zu einer Produktionsstätte für FDG in einem Transportumkreis von bis zu 3 h. muss vorhanden sein. In Deutschland ist dieses für jeden Ort gewährleistet. Für den Betrieb eines PET-Scanners ist geschultes Personal notwendig. Ein Nachteil diese Konzepts liegt aufgrund logistischer Aspekte in der Beschränkung auf 18 F-markierte Substanzen, momentan das einzig zugelassene PET-Radiopharmakon 18 F-FDG. 13

14 Da die meisten PET-Installationen im Rahmen eines Satellitenkonzepts mit 18 F-FDG betrieben werden, soll dieses im Hinblick auf die Kosten noch weiter beschrieben werden. Grundlage der dargestellten Fakten sind Veröffentlichungen, die sich auf die ,00% 22,00% Verbrauch Transportverluste Verluste in der Klinik 19,00% Kosten pro Untersuchung /Euro FDG-PET Untersuchungen pro Tag Satellitensituation in Münster (Distanz zum Lieferanten der Radiopharmaka: ca 2h., eine Lieferung pro Tag) von Oktober 1997 bis September 1998 beziehen [Lot98] und [Lot00]. Abbildung 5: Verbrauch und Verluste des FDG in einem Satellitenkonzept nach [Lot98] Abbildung 6: Zusammenhang der Kosten pro Untersuchung und der mittleren Untersuchungsfrequenz nach [Lot00] Die Kosten für die PET teilen sich zu 43 % auf die Fixkosten (Beschaffung, Wartung), zu 15 % auf das Personal und zu 42 % auf das 18 F-FDG auf. Wie aus Abbildung 5 zu erkennen ist, besteht ein Hauptproblem in der Halbwertszeit des 18 F-FDG; nur 22 % der Aktivität wird dem Patienten appliziert. Da eine PET-Untersuchung mit einem Vollringscanner zwischen 1 und 2h dauert, wird für Patienten, die zu einem späten Zeitpunkt an dem Tag untersucht werden relativ viel Aktivität zum Lieferzeitpunkt benötigt. Dieses bedeutet, dass wie in Abbildung 6 verdeutlicht, bis zur 4. Untersuchung die Kosten pro Patienten abnehmen, da die Einnahmen proportional zu der Patientenzahl steigt; die Ausgaben setzen sich im Wesentlichen aus den fixen Kosten und den Personalkosten zusammen. Ab dem 5. Patienten steigt jedoch der Kostenanteil für das 18 F-FDG so stark an, dass dieses die erhöhten Einnahmen durch diesen Patienten übersteigt. Eine Lösung dieser Problematik liegt zum Beispiel in einer 2. Lieferung 18 F-FDG zu einem späteren Zeitpunkt des gleichen Tages. 4. Zusammenfassung Die Positronen-Emissions-Tomographie ist auf den Zugang zu kurzlebigen Radioisotopen, wie sie mit einem Zyklotron produziert werden können, angewiesen. Verschiedene Zyklotrontypen, die sich vor allem in der Art der beschleunigten Teilchen und der Möglichkeit der Selbstabschirmung unterscheiden, sind kommerziell erhältlich. Inzwischen sind Zyklotrone nicht den physikalischen Instituten als Forschungsinstrumente vorbehalten, sondern oft Bestandteil eines PET-Zentrums. Bei dem Betrieb eines PET- Scanners im Rahmen eines Satellitenkonzepts (externe Anlieferung von 18 F-FDG) setzen sich die Kosten vor allem aus den Kosten für Anschaffung und Instandhaltung des Gerätes sowie den Radiopharmakakosten zusammen. Hierbei gibt es eine Anzahl von Patientenuntersuchungen pro Tag, bei dem der PET-Scanner betriebswirtschaftlich optimal ausgenutzt wird. 14

15 Der Wissenschaftsrat hat die PET im Rahmen eines Satellitenkonzepts als Bestandteil der klinischen Maximalversorgung eingestuft [Wis01]. Die in den Konsensunskonferenzen beschriebenen Indikationen [Res01] und die für die deutsche Situation angestellten Wirtschaftlichkeitsbetrachtungen [Die 01], [Die00], [Die00a] und [Die99] lassen erwarten, das sich die PET als hochqualifiziertes Untersuchungsverfahren weiter etabliert. 5. Literatur [Die01] Dietlein M, Moka D, Weber K, Theissen P, Schicha H. Cost-Effectiveness of PET in the Management Algorithms of Lung Tumors: Comparison of Health Economic Data. Nucl Med. 2001; 40:122-8 [Die00] Dietlein M, Weber K, Gandjour A, Moka D, Theissen P, Lauterbach KW, Schicha H. Cost-Effectiveness of FDG-PET for the Management of Potentially Operable Non-Small Cell Lung Cancer: Priority for a PET-Based Strategy After Nodal-Negative CT Results. Eur J Nucl Med ;27: [Die00a] Dietlein M, Weber K, Gandjour A, Moka D, Theissen P, Lauterbach KW, Schicha H. Cost-Effectiveness of FDG-PET for the Management of Solitary Pulmonary Nodules: a Decision Analysis Based on Cost Reimbursement in Germany. Eur J Nucl Med. 2000; 27: [Die99] Dietlein M, Krug B, Groth W, Smolarz K, Scheidhauer K, Psaras T, Stutzer H, Lackner K, Schicha H. Positron Emission Tomography Using 18F-Fluorodeoxyglucose in Advanced Stages of Malignant Melanoma: A Comparison of Ultrasonographic and Radiological Methods of Diagnosis.Nucl Med Commun. 1999; 20: [Lot98] Lottes G, Gorschlüter P, Kuwert T, Adam D, Schober O. Costs of F18-FDG-PET: Experience with a satellite concept. Nuklearmedizin 1998; 37: [Lot00] Lottes G, Schober O. Costs of F18-FDG-PET with a Satellite Concept: Update. Nuklearmedizin 2000; 39: [Mca97] McCarty TJ, Welch M. The state of Positron Emitting Radionuclide Production in Sem Nucl Med 1998; 28: [Wis01] Wissenschaftsrat: Stellungnahme zur Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in Hochschulkliniken und außeruniversitären Forschungseinrichtungen. Drs. 4932/01, Greifswald auch [Res01] Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3 rd German Interdisciplinary Consensus Conference, Onko-PET III, 21 July and 19 September Eur J Nucl Med 2001; 28: [Str01] Strijckmans K. The isochronous Cyclotron: Principles and Recent Developments. Comput Med Imaging Graph 2001; 25: Korrespondenz: Jörg Eckardt Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str Münster Germany Tel (0) Fax (0) eckardt@uni-muenster.de 15

16 Radiochemie in der onkologischen PET Klaus Kopka Einleitung Das Fachgebiet Radiochemie in der Nuklearmedizin (namentlich: radiopharmazeutische Chemie) hat in den letzten Jahren in der Anwendung bei onkologischen Fragestellungen an Stellenwert gewonnen. Nicht zuletzt durch die Entwicklung und das Design neuerer Radiotracer für die PET scheint die Funktionsdiagnostik in der Nuklearmedizin gefestigt zu werden. Diese Darstellung soll eine kurze Übersicht über das Fachgebiet der radiopharmazeutischen Chemie in der Nuklearmedizin wiedergeben und einige in der Onkologie verwendbaren PET Radiotracer beschreiben. Radiopharmaka Die in der Nuklearmedizin angewendeten Radiopharmaka (engl. radiopharmaceuticals) können im übertragenen Sinne als Nahrung der Nuklearmedizin bezeichnet werden. Zurecht wird der Ausdruck radioaktives Arzneimittel verwendet, der im Arzneimittelgesetz fest verankert ist. In 4 (8) des Arzneimittelgesetzes (AMG) werden Radiopharmaka definiert: Radioaktive Arzneimittel sind Arzneimittel, die radioaktive Stoffe sind... und ionisierende Strahlen spontan aussenden und die dazu bestimmt sind, wegen dieser Eigenschaften angewendet zu werden... In 2 (1) AMG wird bereits zwischen diagnostischen und therapeutischen Arzneimitteln unterschieden: Arzneimittel sind Stoffe..., die dazu bestimmt sind,... die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen zu lassen... oder zu beeinflussen. Bei den radioaktiven Arzneimitteln, die als PET Radiopharmaka angewendet werden, handelt es sich um Arzneimittel für rein diagnostische Zwecke. Daher soll sich das ideale Radiopharmakon wie ein Tracer (Stichwort: Tracerprinzip) verhalten. Das Anliegen in der nuklearmedizinschen Anwendung ist die Begleitung der biochemischen in vivo Prozesse bei gleichzeitiger Darstellung der Physiologie. Aufgrund der verabreichten geringen Substanzmengen im subphysiologischen Bereich (10-6 bis 10-9 M) sind durch die applizierten PET Tracer keinerlei pharmokodynamische Auswirkungen zu erwarten. Bei der Entwicklung von radioaktiven Arzneimitteln ist es wichtig, dass die Verbindung in vivo definiert oder gar nicht verstoffwechselt wird, um ausreichend genau quantifizieren zu können. Die F-18-FDG beispielsweise bleibt in vivo stabil und wird nach der aktiven Anreicherung über Glukosetransportproteine in der Hexokinase-Reaktion phosphoryliert ( metabolic trapping ). Die gemessene Aktivität kann also der - in vivo stabilen - Verbindung zugeordnet werden. Um auf die kurzlebigen Positronenstrahler C-11, F-18, N-13 und O-15, die in der PET eingesetzt werden, zurückgreifen zu können, muss das entsprechende Radionuklid vor Ort mittels Zyklotron produziert werden. Eine bedingte Ausnahme bildet F-18, das über das sog. Satellitenkonzept verfügbar gemacht werden kann. Prinzip eines Radiopharmakons Grundsätzlich kann ein Pharmakon als Träger der Adresse (kurz: Adressant) definiert werden, die es dem Molekül ermöglicht, sein Ziel im Organismus (Zellmenbran, Antigen, Rezeptor, Transportsystem, RNA etc.) zu erreichen. In der radiopharmazeutischen Chemie werden also ähnlich wie bei der Wirkstoffentwicklung - Biomechanismen als Anreicherungsmedien ausgenutzt, um den biologischen Tracer in das Zielgewebe zu transportieren. Durch eine radioaktive Markierungsreaktion wird das Pharmakon zum Radiopharmakon umgesetzt. Um dieses radiolabelling zu realisieren, müssen oft in 16

17 Abhängigkeit von dem einzuführenden Radionuklid (Metall, Halogen, physiologisches Element) organisch-chemische Fragmente (sog. Linker oder Spacer) in das Molekül eingeführt oder organisch-chemische Modifizierungen vorgenommen werden. Die erhaltenen Vorläuferverbindungen (Precursor) können (meistens) direkt radioaktiv markiert werden. Vergleicht man die Radionuklide, die in der PET (z.b. C-11, F-18) und in der SPECT (z.b. I- 123, Tc-99m) eingesetzt werden, erkennt man eindeutig, dass die zu markierenden Pharmaka durch die Markierungsreaktionen mittels C-11-Methyliodid oder F-18-Fluorid in der PET Chemie im Vergleich zur konventionellen Radiochemie weniger bis gar nicht verändert werden. Es können sogar authentische Markierungsreaktionen durchgeführt werden, die das Pharmakon chemisch nicht verändern, so dass das biochemische Verhalten der radioaktiven Verbindung identisch bleibt. Anwendungsspektrum der PET Tracer Das wohl verbreitetste PET Radiopharmakon und Working Horse in onkologischdiagnostischen Fragestellungen ist die 2-[ 18 F]Fluor-2-desoxy-D-glukose (kurz: F-18-FDG). F- 18-FDG findet breiten Einsatz in der Detektion, im Staging und im Restaging maligner Tumoren. Im Anreicherungsprozess in die Zellen wird der Glukosetransport und das Metabolic Trapping durch die Phosphorylierung während der Hexokinase-Reaktion ausgenutzt. Die in die Zellen aufgenommene F-18-FDG kann somit mit der Glukoseverbrauchsrate korreliert werden. Gerade weil die F-18-FDG eine breite Anwendung in allen möglichen klinischen Fragestellungen findet, weist dieses Radiopharmakon neben einer hohen Sensitivität eine relativ geringe Spezifität z.b. bei der Unterscheidung von benignen und malignen Prozessen auf. Klinische Fragestellungen in der Onkologie bestimmen daher die methodischen Herausforderungen für die Entwicklung neuer Radiotracer. Zwei wichtige Ansätze zur Etablierung neuer radioaktiver Arzneimittel werden durch die Begriffe Pharmakokinetik und Pharmakodynamik gegeben. Mittels pharmakokinetischer Studien ist es möglich, die Wirkstoff-Distribution neuer Therapeutika in Tumoren und gesundem Gewebe abzuschätzen. Mit authentisch markierten Radiotracern könnten somit die Wirkmechanismen neuer Wirkstoffe schneller aufgeklärt werden. Andererseits beschäftigen sich die PET Untersuchungen mit der Abschätzung der Wirksamkeit von Therapeutika. Mit Markern einzelner biologischer oder biochemischer Prozesse kann der therapeutische Verlauf gemessen werden. F-18-FDG wird bekannterweise für die Vorhersage der Tumor Response und als prognostischer Indikator verwendet. Zur Messung dieser Parameter können allerdings auch Radiotracer verwendet werden, die z.b. den Blutfluss, den Aminosäuremetabolismus oder den Nukleosid-Transport simulieren. 17

18 Beispiele pharmakokinetischer Studien O H N HN 18 F O Das synthetische Pyrimidin 5-Fluoruracil (5-FU) ist ein sehr häufig angewendetes Chemotherapeutikum bei der Behandlung gastrointestinaler Tumoren. Durch die Einführung eines Fluoratoms anstelle eines Wasserstoffatoms wird das zytotoxische Potenzial der Verbindung erzeugt. In einer Aktivierungsroute wird 5-FU enzymatisch zu FdUMP (5-Fluor- 2 -desoxyuridin-monophosphat) umgesetzt, das kompetitiv die Thymidylatsynthetase inhibiert. Dies verhindert die DNA Synthese und resultiert in Zelltod (Route 2). Eine zweite zytotoxische Wirkungsweise von 5-FU verläuft über die Bildung von FUR (Fluoruridin) und die vermutliche Inkorporation des Triphosphats FUTP in die RNA (Route 3). 60 bis 90 % des 5-FU werden jedoch durch das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) durch Bildung von Fluordihydrouracil eliminiert, das schließlich als F-BAL (α-fluor-β-alanin) ausgeschieden wird (Route 1). Die Inhibition von DPD mit entsprechenden Enzymhemmern wirkt sich auf den Katabolismus und damit auf die Pharmakokinetik von 5-FU aus. Mit dem authentisch markierten PET Tracer 5-[ 18 F]FU kann die Verschiebung des Katabolismus von 5-FU in Richtung zytotoxische Aktivierung gemessen werden und darüber die Veränderung der Wirkstoff- Distribution abgeschätzt werden. Hypoxie: N N OH 18 F O - N + O Hypoxie tritt in den meisten menschlichen Tumoren auf und ist auf eine desorganisierte Gefäßbildung im Tumor zurückzuführen, die mit einer beeinträchtigten Sauerstoffversorgung einhergeht. Eine nicht-invasive Methode zur Detektion von Tumorhypoxie kann die Anwendung unterschiedlicher Therapieformen lenken: z.b. Applikation bioreduktiver Wirkstoffe, Radiotherapie, antivaskuläre Therapie oder Gentherapie. [ 18 F]Fluormisonidazol ([ 18 F]FMISO) ist als Nitroimidazol ein bioreduktives Agens und kann als Marker der Hypoxie in der PET verwendet werden. Im Bereich hypoxischer Tumoren wird die Nitrogruppe von [ 18 F]FMISO reduziert und kann in lebende Zellen des Tumors kovalent gebunden werden. Der Anreicherungsgrad von [ 18 F]FMISO bestimmt also das Ausmaß der Hypoxie. Die langsame Anreicherung in hypoxisches Gewebe sowie ein relativ geringes Tumor-zu-Nicht- Tumor-Verhältnis limitieren allerdings den klinischen Einsatz von [ 18 F]FMISO. 18

19 Proliferation: O HN CH 3 O O N HO 18 F Ein Marker der Zellproliferation ist die Thymidin-analoge Verbindung 3 -Desoxy-3 - [ 18 F]fluorthymidin ([ 18 F]FLT). [ 18 F]FLT wird in proliferierendem Gewebe zurückgehalten, indem es durch das Enzym Thymidin Kinase 1 phosphoryliert wird (Metabolic Trapping). [ 18 F]FLT wird nur sehr langsam katabolisiert und kann zur Therapieverlaufskontrolle herangezogen werden. Östrogen- und Progesteronrezeptoren: OH CH 3 H 18 F H H HO Die Entwicklung radiomarkierter Steroide für PET Studien rezeptorpositiver Tumore kann in der Früherkennung, im Staging sowie in der Behandlung von Mamma- und Prostatakarzinomen nützlich sein. Östrogen- und Progesteronrezeptor-Targeting ist speziell bei der Unterscheidung in rezeptor-positive und negative Tumoren hilfreich. Tumoren, die keine Östrogen- und Progesteronrezeptoren exprimieren, sprechen i. Allg. nicht auf eine Hormontherapie an, solche die entsprechende Rezeptoren tragen zeigen eine höhere Ansprechrate. Die Östrogenrezeptoren sind im Nucleus und im Cytosol der Zelle lokalisiert. Der selektive Radioligand 16 -[ 18 F]Fluor-17 -estradiol ([ 18 F]FES) kann die Zellmembran durchdringen und an die Östrogenrezeptoren binden. Aminosäuretransport / Proteinsynthese: OH H 3 11 C S O Radiomarkierte Aminosäuren bieten die Möglichkeit einer spezifischeren Anreicherung in lebende Tumorzellen. Die Anreicherung im Gehirn ist beispielsweise niedriger als die von F- 18-FDG, was die Detektion einer Reihe von Hirntumoren begünstigt. Der authentische PET Tracer [S-methyl- 11 C]-L-Methionin verhält sich wie die natürliche essentielle Aminosäure L- Methionin. [S-methyl- 11 C]-L-Methionin wird entsprechend einer erhöhten Protein- und RNA- Syntheserate in malignem Gewebe aktiv über das L-Transportsystem in die Zellen aufgenommen. NH 2 19

20 Herstellung von Radiopharmaka Bei der Radiosynthese mit kurzlebigen Positronenemittern wie O-15, N-13, C-11 und F-18, die in der Herstellung von PET-Radiopharmaka münden, steht der Strahlenschutzaspekt der Automation der methodischen Abläufe im Vordergrund. Mehrere Stufen der Produktion müssen bei der Herstellung eines radiopharmazeutischen Produktes durchlaufen werden, bei denen nicht zuletzt auf die Aspekte der good manufacturing pratice (GMP) zurückgegriffen werden muss: 1. Radionuklidproduktion, 2. Radiomarkierung der Precursorverbindung (Radiosynthese), 3. Abfüllung des Radiopharmakons, 4. Qualitätskontrolle. Im Folgenden wird auf die Unterpunkte Radiosynthese und Qualitätskontrolle näher eingegangen, um den Herstellungsablauf und die Arbeitsweisen zur Synthese eines radioaktiven Arzneimittels für die PET (hier speziell: F-18-FDG) zu vermitteln. Die Radiosynthese von F-18-FDG wird in einer automatischen Syntheseeinheit durchgeführt, die über eine geeignete Steuersoftware kontrolliert wird. Die Syntheseeinheiten sind in ausreichend abgeschirmten Bleizellen (z.b. Abschirmdicke 75 mm) untergebracht. Das no carrier added F-18-Fluorid wird zur Umsetzung der geschützten Vorläuferverbindung (Precursor) 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethan-sulfonyl-β-D-mannopyranose (kurz: Mannosetriflat) mittels großer Kationen (z.b. Tetrabutylammonium-Kation Bu 4 N + oder Kalium-Aminopolyether K + -Kryptofix TM 2.2.2) in eine reaktivere (nukleophile) Form überführt. Nach der Kationen-vermittelten nukleophilen Fluorierungsreaktion (Nukleophile Substitution) erfolgt die Hydrolyse des Zwischenprodukts zum eigentlichen Radiopharmakon. Zur Aufreinigung wird die Reaktionslösung über ein Kartuschensystem geleitet, das Anionenund Kationaustauscherharze, Aluminiumoxid sowie reversed-phase-harze enthält, und schließlich in eine physiologische Injektionslösung überführt. Üblicherweise beträgt die Markierungsausbeute der F-18-FDG 50 % der eingesetzten Aktivitätsmenge. AcO H AcO H OAc O OTf H H H K + -Kryptofix TM 2.2.2, 18 F -, OAc CH 3 CN, 85 C, 5 min. AcO H AcO H H OAc H 18 F O H OAc 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O- trifluoromethan-sulfonyl-β- D-mannose AcO H AcO H H OAc H 18 F O H OAc 0.3 N NaOH, RT, 5 min. HO H HO H H OH H 18 F O OH F-18-FDG Qualitätskontrolle Die Freigabe der Produktcharge erfolgt erst nach der Prüfung der Qualitätsmerkmale der F- 18-FDG-Injektionslösung, die in der Monographie [ 18 F]Fludeoxyglucose-Injektionslösung / Fludeoxyglucosi [ 18 F] solutio iniectabilis der Europäischen Pharmakopöe (1999, 1325) beschrieben sind. Die schnellen Prüfungen beinhalten u.a. ph-wert Bestimmung, Prüfung auf chemische und radiochemische Verunreinigungen, Prüfung auf Radionuklidreinheit. Die Prüfung auf pyrogene Inhaltsstoffe und speziell die Prüfung auf Sterilität wird erst vorgenommen, wenn die Injektionslösung bereits appliziert worden ist, da diese 20