New approaches in asymmetric rhodium-catalyzed hydrogenations with monodentate phosphoramidites Hoen, Robert

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1 ew approaches in asymmetric rhodium-catalyzed hydrogenations with monodentate phosphoramidites Hoen, Robert IMPRTAT TE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2006 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Hoen, R. (2006). ew approaches in asymmetric rhodium-catalyzed hydrogenations with monodentate phosphoramidites s.n. Copyright ther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Zusammenfassung eue Methoden zur asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung unter Verwendung von monodentaten Phosphoramiditen C A B D Spiegel B D A Moleküle sind räumliche Strukturen von Atomen. Kohlenstoff (C) ist eines der am häufigsten in der atur vorkommenden Atome. Kohlenstoff ist vierbinding, d.h. er hat bis zu vier Substituenten, die gemeinsam mit dem zentralen Kohlenstoffatom einen Tetraeder bilden. Falls diese vier Substituenten unterschiedlich sind, sind zwei verschiedene Strukturen möglich. Diese beiden Strukturen sind Spiegelbilder und können nicht ineinander überführt werden. Man bezeichnet solche Moleküle als chiral oder asymmetrisch. Die beiden Spiegelbilder werden auch Enantiomere genannt. Enantiomere haben die selben physikalischen Eigenschaften, d.h. Siedepunkt, Schmelzpunkt, Molekulargewicht usw.. Die einzigen Unterschiede sind die optische Aktivität und die Wechselwirkung mit anderen chiralen Molekülen, wie den Enzymen im menschlichen Körper. Die Bedeutung von chiralen Molekülen kann durch folgendes Beispiel verdeutlicht werden: Ein Enantiomer des Ketamins kann als Anestetikum verwendet werden. Das andere Enatiomer hingegen C hat halluzinogene Eigenschaften. Dieses Beispiel zeigt, wie wichtig es ist, daß nur ein Enantiomer von biologisch aktiven Substanzen verwendet wird. Eine Möglichkeit nur ein Enantiomer zu erhalten, bieten chemische Reaktionen. ormalerweise sind chemische Reaktionen P Rh P nicht selektiv und beide Enantiomere werden in gleicher Menge R R R R gebildet. Man kann die Reaktion aber durch Zugabe eines chiralen Katalysators so beeinflussen, daß nur eines der beiden Enantiomere entsteht. Die Katalysatoren, die in dieser Arbeit beschrieben werden, bestehen aus einem Metallzentrum (Rhodium), welches durch zwei chirale Liganden (z.b. chirale monodentate Phosphoramidite) umgeben ist. Diese monodentaten Phosphoramidite sind organische Verbindungen und beinhalten ein Phosphoratom, das an zwei Sauerstoffatome und ein Stickstoffatom gebunden ist. Sie werden als Monodentate bezeichnet, da diese Liganden nur mit einer Position an das zentrale Metallatom koordinieren. Monodentate Liganden verändern die Eigenschaften des Metalls und bewirken so, daß das Metall in Lösung bleibt. Die H Cl (R)-Ketamin Hallucinogen H Cl (S)-Ketamin Anästhetikum 209

3 Verwendung eines chiralen Katalysators in einer chemischen Reaktion bedeutet aber nicht automatisch, daß nur ein Enantiomer gebildet wird. Die Selektivität des Katalysators kann als e.e. (Enantiomerenüberschuß) des gebildeten chiralen Produktes ausgedrückt werden. Ein e.e. von 0% bedeutet, daß beide Enantiomere in gleicher Menge vorliegen, wohingegen ein e.e. von 100% besagt, daß nur ein Enantiomer vorliegt. Diese Arbeit beschreibt die Entwicklung von neuen homogenen * Katalysatoren zur Herstellung chiraler Verbindungen durch asymmetrische Hydrierung. Inhalt der Arbeit Im ersten Kapitel wird eine Einführung in die Thematik der Chiralität gegeben, gefolgt von einem kurzen geschichtlichen Überblick über die Entwicklung der homogenen asymmetrischen Hydrierung und einem Überblick über die Verwendung von monodentaten Liganden. Bis vor wenigen Jahren wurden hauptsächlich bidentaten Liganden in der asymmetrischen Katalyse eingesetzt. Variationen in der Struktur der monodentaten Liganden sind durch ihre gradlinige Synthese einfach zu realisieren. Variationen in der Struktur von bidentaten Liganden hingegen sind oft schwer zugänglich. Dies, in Kombination mit der Tatsache, daß monodentate Liganden gleich gute Ergebnisse in vielen asymmetrisch katalysierten Reaktionen erzielen, hat zur Entwicklung vieler Monodentatliganden in den letzten sechs Jahren geführt. Das Kapitel endet mit einem Überblick über die Verwendung von monodentaten Liganden in der asymmetrischen Katalyse in den letzten beiden Jahren. Aufgrund der großen Anzahl von Publikationen auf diesem Gebiet wurde die Übersicht auf die Verwendung von monodentaten Phosphoramiditen beschränkt. H Rh(CD) 2 BF 4, L1, EtAc 25 bar H 2, RT, 16 h H L1 = P >99% e.e. Schema 1: Asymmetrische Hydrierung mit Phosphoramidit L1. Die am erfolgreichsten bei der asymmetrischen Hydrierung eingesetzten monodentaten Liganden basieren auf einem chiralen Rückgrat. Die ersten * Homogen bedeutet, daß der Katalysator im Reaktionsmedium löslich ist. Bidentat bedeutet, daß der Ligand mit zwei Positionen an das Metall koordiniert. 210

4 Beispiele zur Synthese und Verwendung von monodentaten Phosphoramiditen mit einem achiralen Catecholrückgrat werden in Kapitel 2 behandelt. Diese catecholbasierten Liganden erzielten exzellente Ergebnisse bei der asymmetrischen Hydrierung einer großen Anzahl von Substraten. Ein Beispiel wird in Schema 1 gegeben. Im Allgemeinen werden organische Lösungsmittel für Hydrierungsreaktionen verwendet. Wasser wird selten verwendet, da viele Katalysatoren in Wasser nicht löslich oder nicht stabil sind. Die Synthese und Anwendung des ersten wasserlöslichen monodentaten Phosphoramidits, PegPhos (L2), wird in Kapitel 3 beschrieben (Schema 2). H H Rh(CD) 2 BF 4, L2, water 10 bar H 2, RT, 16 h H H 82% e.e. L2 = PegPhos 4 P 4 Schema 2: Asymmetrische Hydrierung mit PegPhos (L2) in Wasser. Monodentate Phosphoramidite sind exzellente Liganden für die Rhodiumkatalysierte Hydrierung. Allerdings werden die monodentaten Phosphoramidite bislang kaum in der asymmetrischen Katalyse verwendet. Kapitel 4 beschreibt die Synthese von 2,2 -Diamino-1,1 -binaphthyl und die Versuche daraus ein monodentates Diamidophosphit darzustellen (Schema 3). H 2 H 2 R P R R' 2,2'-Diamino-1,1'-binaphthyl Diamidophosphit Schema 3: Versuchte Synthese eines Diamidophosphits. Die asymmetrische Hydrierung von ungesättigten Carbonsäuren unter Verwendung von monodentaten Ligandmischungen wird in Kapitel 5 beschrieben. Hierbei wird eine Kombination von zwei verschiedenen monodentaten Liganden verwendet. Bei Verwendeung von zwei verschiedenen monodentaten liganden 211

5 erhält man eine Mischung von drei Katalysatoren, d.h. zwei Homo-Komplexe (zwei identische Liganden koordinieren an das Metall) und ein Hetero-Komplex (zwei verschiedene Liganden koordinieren an das Metall) (Schema 4). Dies führt zu besseren Ergebnissen, wenn der Hetero-Komplex eine höhere Aktivität und eine höhere Selektivität zeigt als der vergleichbare Homo-Komplex. Die in diesem Kapitel beschriebene Ligandenkombination besteht aus einem chiralen Phosphoramidit und einem achiralen Phosphin. Bemerkenswert ist, daß die Zugabe eines achiralen Liganden die Reaktivität wie auch die Enantioselektivität erhöht. Die Bildung des Hetero-Komplexes konnte durch 31 P- MR bewiesen werden. Die in diesen Reaktionen erhaltenen Produkte sind interessante Intermediate z.b. für die Synthese von aturstoffen oder Medikamenten. M + + M + M + M Homo-Komplex Hetero-Komplex Schema 4: Verwendung von Ligandmischungen. Die Verwendung von Ligandmischungen aus chiralen Phosphoramiditen und achiralen Phosphinen wurde auch bei der asymmetrischen Hydrierung von β 2 - Dehydroaminosäuren (siehe Schema 5) getestet. Die Ligandoptimierung wurde automatisch durchgeführt. Enantioselektivitäten von bis 92% konnten dabei erzielt werden. Die Ergebnisse werden in Kapitel 6 diskutiert. H H Rh(CD) 2 BF 4, L3, P(o-tolyl) 3 H MeH, 30 C, 16 h, 25 bar H L3 = 2 H 92% e.e. P Schema 5: Asymmetrische Hydrierung von β 2 -Dehydroaminosäuren. Die Synthese und das Screening von Phenol-basierten Phosphoramiditen, ebenfalls unter Verwendung eines automatischen Systems, wird in Kapitel 7 beschrieben. In den meisten Fällen können gute Reaktivitäten beobachtet werden. Die Enantioselektivitäten hingegen sind gering. Die Bildung der Liganden wird mittels 31P-MR-Spektroskopie beobachtet, die zeigt, daß in den meisten Fällen Phenolbasierte Phosphoramidite gebildet werden. 212