Medulloblastom Ependymom (spinale Ependymome) Kraniopharyngeom Niedriggradige Gliome Hochmaligne Gliome

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1 Tumorentitäten Medulloblastom Ependymom (spinale Ependymome) Kraniopharyngeom Niedriggradige Gliome Hochmaligne Gliome

2 Unterschiede Kinder // Erwachsene Biologisches Verhalten, Obwohl histologisch identisch Ansprechen auf Therapie / Überleben Toxizitätsprofile Durchführbarkeit Wirksamkeit Spätfolgen Prognostische Faktoren Therapiestratifizierung

3 Verteilungsmuster Kinder // Erwachsene Ependymome Tumorsitz Erwachsene Kinder (Metellus et al.,2007) (Merchant et al., 2009 Supratentoriell 46 (30.3%) 31 (20.3%) Infratentoriell 106 (69.7%) 122 (79.7%)

4 Altersverteilung (Ependymome) Guyotat et al.,2002

5 Postoperative Bestrahlung Entscheidungskriterien Lokalisation intrazerebral / spinal (HSG / supratent) WHO Grad WHO Gr. I / II WHO Gr. III (anapl.) Resektionsausmaß komplett / inkomplett Metastasierung nein / ja

6 Ependymom // Überleben nach Alter (n (n = 54) supratentoriell :: 17, 17, infratentoriell 22, 22, spinal :: Alle Patienten erhielten eine Bestrahlung 0,8 0,6 0,4 >16 Jahre, n = 33 <= 16 Jahre, n = 21 0, Jahre Stüben et al., 1997

7 Ependymom // Rezidiv nach inkompletter Resektion Hukin et al., 1998

8 Ependymome // Rückfallmuster, K :: Kinder, E :: Erwachsene Autor Pat. Rückfälle davon lokal Goldwein K Grabenbauer E+K Stüben E+K Kovalik E+K Merchant (Distant : 15) K (Kombin. : 7) Guyotat E Metellus E Gesamt (33,6%) 133 (78.2%)

9 Postoperative Bestrahlung // 5 Jahre ÜL Erwachsene + Kinder Autor Pat. Nur Op. Op + RT Mork Ferrante 7 10 Perilongo Rousseau % % 18% - 68% 20,4% ,2%* 0% % * ereignisfreies ÜL

10 Ependymome // Einfluß der postop. RT auf PFS RT RT Tumorregion Gy Gy (12 (12 Kinder, Erwachsene) Probability Lokale Tumorkontrolle (Progressionsfreies ÜL) GTR alone versus GTR + RT : p = GTR + RT versus STR + RT : p= GTR / RT : n = 13 PFS 10 Jahre : 100% GTR alone : n = 19 PFS 10 Jahre : 50.0% STR / RT : n = 12 PFS 10 Jahre : 36.0% months Rogers et al., 2005

11 Ependymome // Einfluß der postop. RT auf OS RT RT Tumorregion Gy Gy (12 (12 Kinder, Erwachsene) 1 Probability GTR alone : n = 19 OS 10 years : 67% Gesamtüberleben GTR alone versus GTR + RT : p = GTR + RT versus STR + RT : p= GTR / RT : n = 13 OS 10 years : 83% STR / RT : n = 12 OS 10 years : 43% months Rogers et al., 2005

12 Ependymome // Grading // Gesamtüberleben :: n = Alter :: Jahre, Beginn RT RT :: Tage postop., /-11 Gy Gy Wahrscheinlichkeit Nur ein Teil der Patienten erhielt eine Bestrahlung WHO Gr. III (n=17) Kompl. Res.: 64,7% RT : 82,4% WHO Gr. II (n=17) Kompl. Res.: 94,1% RT : 17,6% 23% 77% Jahre Guyotat et al., 2002

13 Ependymom Erwachsene // prognostische Faktoren // PFS PFS Resektionsausmaß // Grading ( Marseille-System ) (152 (152 Pat.) Metellus et al., 2007 Pat. 5 J. 10 J. Gr II : % 64.2% Gr III : % 25.7% p= < Pat. 5 J. 10 J. R - : % 84.3% R + : % 64.0% p= 0.03

14 Ependymom Erwachsene // prognostische Faktoren // OS OS Resektionsausmaß // Grading ( Marseille-System ) (152 (152 Pat.) Metellus et al., 2007 Pat. 5 J. 10 J. Gr II : % 88.4% Gr III : % 46.7% p= < Pat. 5 J. 10 J. R - : % 59.7% R + : % 43.2% p= 0.03

15 Ependymom Erwachsene // retrospektive Serien Autor Pat. PFS P-Wert OS P-Wert 5 J. 10 J. 5 J. 10 J. Guyotat et al., % 43% R0 : 54% 48% R+ : 20% 20% n.s. 62% 43% R0 : 67% 48% R+ : 43% 21% n.s. Gr II : 86% 59% Gr II : 87% 77% Gr III :12.5% 12.5% Gr III :34% 23% Reni 70 43% 24% 67% 50% et al., R0/R+ n.a R0 : 80% 59% Grading : n.a R+ : 50% 40% Gr II : 71% 54% 0.17 Gr III : 54% 36% Metellus et al., 2007 Grad n. Marseille % 52.8% R0 : 73.4% 59.7% R+ : 52.6% 43.2% Gr II : 81.3% 64.2% Gr III :25.7% 25.7% < % 76.5% R0 : 89.0% 84.3% R+ : 78.2% 64.0% Gr II : 93.8% 88.4% Gr III : 62.1% 46.7% 0.03 <0.001

16 Ependymom Erwachsene // RT RT nach inkompletter Resektion Marseille Grading System low grade // PFS PFS p = / keine weiteren Angaben Metellus et al., 2007

17 Ependymom Erwachsene // + //--RT RT (anaplastisch // WHO Klassif.)) komplette Resektion // OS OS (ca (ca50% Alter > J) J) Nur kompl Res. p = RT + RT Kompl./ inkompl. Resektion Pat. 5 J. PFS 5 J OS + RT 95 38% 70% - RT 32 12% 32% p = 0.01 p=0.01 Korshunov et al., 2004

18 AEIOP OS/PFS according to histological grading 1 Prognostic factors % probability p < months 66% 25% OS classic (n=43) PFS classic OS anaplastic (n=20) PFS anaplastic 8% Massimino et al., 2004

19 Prognostic factors Histology / discrepancies in diagnosis Classic WHO grade II Anaplastic WHO grade III SFOP UKCCSG 73 Babies 73 Babies 27 months (5-62) 19 months (4-38) 17% 74% 83% 13% Awaiting review - 12%

20 PFS, Ependymome ab 4 / vor Amendment R0 Ep II vs Ep III Ep II n =14; 3y PFS 92,9% Ep III n = 40, 3 y PFS 85%

21 PFS, Ependymome ab 4 / vor Amendment R+ Ep II vs Ep III Ep III n =9; 3 y PFS 55,6% Ep II n = 5; 3y PFS 40,0%

22 Ependymome // Dosis Wirkungsbeziehungen Erwachsene + Kinder Autor Pat. Überleben < 45 Gy > 45 Gy Salazar 28 10% 56% Philips 25 0% 87% Marks 25 33% 70% Kim 32 20% 46% Garret 50 14% 50% Goldwein 51 18% 51%

23 Ependymom // Dosis-Wirkungsbeziehung Komplette Resektion // diff. diff. und und anaplastisch (St. (St. Jude // Kinder) (n=62) 5 YR LC % + 3% (n=11) 5 YR LC % + 12% Log-Rank p=0.02 Thomas Merchant, Paris, 2003

24 HIT HIT 2000/ PFS, Ependymome ab ab 4 bis bis // vor vor Amendment R0 R0 RT RT Dosis (< (< Gy Gy vs vs >=68 Gy) Gy) >=68 Gy n = 39; 3 y PFS 92,3% <68 Gy n =15; 3y PFS 73,3%

25 Ependymom im im Kindes und und Jugendalter // ältere Kinder // ab ab 4 4 Gruppe Pat. PFS OS Milan 63 5 Jahre 5 Jahre 2004 (hfx. 46 Kinder) R0 : 65% 82% R+ : 35% 61% SFOP 24 5 Jahre 5 Jahre 2009 (hfx 60/66Gy) </= 60 Gy : 52.6% 73.7% 66Gy : 80% 80% St. Jude 2009 HIT 2000 Vor Amendm Jahre R0 : 77.3% R+ : 34.2% 68 5 Jahre R0 : 75.2% 68 Gy : 92.4% R+ : 25% 7 Jahre R0 : 88.0% R+ : 52.4% 5 Jahre R0 : 90.7% R+ : 85.7%

26 Ependymom (Kinder) // 3 D RT nur Tumorgebiet // IQ IQ Risko für neurokognitive Defizite IQ Baseline (p=0.034) Age < 3 vs. Age > 3 All patients Age > 3 years Age < 3 years Time (months) Merchant et al., 2004

27 Neurokognitive Dysfunktion nach Operation und lokaler RT Ependymom // Kinder 23 Kinder (bis 14 Jahre) /RT der hinteren SG (54Gy) Neuropsych. Evaluation median 4,5 Jahre n. RT FSIQ : 89.1 Verbal IQ : 94,0 PIQ : 86,2 - Korrelation zwischen postop. neurol. Def. und IQ - ohne Hydrocephalus : 102,6 (versus 83,9 mit Hydroceph.) RT : untergeordnete Bedeutung Von Hoff et al., 2008

28 Ependymome // Schlußfolgerung Keine Daten aus prospekt. Studien für Erwachsene Bias : RT bei WHO III und nach kompl. Resektion Prognostische Faktoren Resektionsausmaß, Grading, molekulargenet. Profile (?) Bestrahlung nur der Tumorreg. (1-2 cm Sicherheitssaum) (keine postop. RT, Gr. II, kompl. Res., supratent. Tumorsitz?) Dosiskonzept 59.4 Gy (oder hfx (HIT 2000)?) Risiko für Spätfolgen (Neurokognition) gering Aber : supratent. Tumorsitz b. Erwachsenen Behandlungskonzept für Erwachsene sollte sich an pädiatrischen Erfahrungen orientieren Inkomplette Resektion / (anaplastische Tumoren) Herausforderung / Rolle der Chx.?

29 Unterschiede Kinder // Erwachsene Medulloblastom Kind Erwachsener

30 Medulloblastom // SEER Registry Vergleich Erwachsene // Kinder // Kleinkinder // Überleben < 3 Jahre : Jahre : 688 0/>18 Jahre : 361 Curran et al., 2009

31 Medulloblastoma // RT RT alone 23.4 Gy Gy versus Gy Gy (CSA) POG 8631 // CCG 923 (study discontinued because of of increased failure rates outside PF) PF) Children 5 year EFS (n=88 only-) Standard dose : 67% Reduced dose : 52% P = 0.08 Thomas et al., 2000

32 Medulloblastoma // RT RT alone 23.4 Gy Gy versus Gy Gy (CSA) POG 8631 // CCG 923 (study discontinued because of of increased failure rates outside PF) PF) Children Overall survival (n=88 only-) Data not given In publication Thomas et al., 2000

33 Reduced dose // Gy Gy CSA, Gy Gy PF PF followed by bymaintenance chx. chx. // event-free and and overall survival Children 421 patients, 5 year EFS : 81% 5 year OS : 86% Packer et al., 2006

34 Reduced dose RT RT Gy Gy CSA, Gy Gy PF PF followed by by by bymaintenance chx./ Impact of of up-front QA QA (staging) Comparison of of event-free survival based on on assessability status 5 year EFS 83% Children 75% 73% 36% p = Packer et al., 2006

35 Hyperfraktionierte RT beim Medulloblastom (keine Chx.) MSFOP 98 : erkrankungsfreies Überleben Überleben (%) 1,0,9,8,7,6,5,4,3,2,1 0,0 0 MSFOP 98 ( Std ) 3Y = 82% MSFOP 98 ( Std + Meta ) 3Y = 79% 12/98 10/01 : 55 Patienten < 19 Jahre Nachbeob. : 46 Monate Mittl. Alter : 9.9 Jahre (5.1 bis 15.8 Jahre) nur hfx standard risk MB CSA : 36 Gy / 2 x 1.0 Gy / Tag Tumorboost: 68 Gy / 2 x 1.0 Gy / Tag Zeit nach Beginn der Radiotherapie / Monate Carrie et al., 2005

36 Hyperfraktionierte RT beim Medulloblastom (keine Chx.) MSFOP 98 / up-date / 2009 Progression-free survival at 6 years Carrie, C. et al. J Clin Oncol; 27:

37 Hyperfraktionierte RT beim Medulloblastom (keine Chx.) Overall survival at 6 years Carrie, C. et al. J Clin Oncol; 27:

38 Dosis -- Wirkungsbeziehungen, n=536, Kinder Publ. (ALL -- + MTX) // FSIQ FSIQ<90 FSIQ< Risiko (%) TD 5 TD 50 TD TD Dosis (Gy) Fuss et al., 2000

39 Neurokognitive Funktion // alleinige hfx. RT (MSFOP 98) 35 Kinder / Jugendliche Mittlerer FSIQ nach 5 Jahren : 85 Abfall pro Jahr 2.15 Punkte FSIQ score changes over time in patients MSFOP 98 Carrie, C. et al. J Clin Oncol; 27:

40 Neurokognitive Funktion // reduziert konv. RT + Chx. Author Treatment Intercept (baseline IQ) Slope (linear model) Walter Chx. then standard CSI points/year Ris Reduced CSI + chx points/year Spiegler Reduced/standard CSI ± Chx points/year Mulhern Reduced/standard CSI + Chx points/year Fouladi Standard CSI + HDCT and SCT points/year Palmer Reduced/standard CSI ± Chx points/year Abbreviations: IQ, intelligence quotient; CSI, craniospinal irradiation; CT, chemotherapy; HDCT, high-dose chemotherapy. Carrie, C. et al. J Clin Oncol; 27:

41 Abfall neurokog. Leistungen // Medulloblastom // CSI CSI // Gy Gy Older age / 23.4 Gy Older age / Gy Younger age / 23.4 Gy Younger age / Gy Mulhern et al., 2004

42 3 D Bestrahlung der hinteren Schädelgrube Mulhern et al., 2004

43 RT CSA 23.4 Gy, PF Gy, boost nur Tumorreg.n 55.8Gy, + 4 x Cycloph, VCR, Cispl. standard risk (n (n = 86) 86) Ereignisfreies Überleben // Lokale Tumorkontrolle 5 Jahre EFS : 83% 5 Jahre lokale Tumorkontrolle : 94.7% Rückfälle innerhalb HSG : 4.9% Ereignisfr. ÜL Lokale Kontrolle Merchant et al., 2007

44 RT CSA 23.4 Gy, PF Gy, boost nur Tumorreg.n 55.8Gy, + 4 x Cycloph, VCR, Cispl. standard risk (n (n = 86) 86) Dosisbelastung Risikoorgane // Vergleich d. d. Techniken Merchant et al., 2007

45 Medulloblastom, retrospektive Serien // Autor n RT Chx Alter Ergebnis Farwell et al., 1987 Bloom et al., 1990 Carrie et al., % d. Pat. OP + RT A B C 156 n = 154 CSA (35/55Gy) keine > 20 Jahre Adj. ChX ( ) VCR/CCNU (über 1 J.) n= 75 Pat Chx. > 16 Jahre > 18 Jahre 5-Jahre Gesamt-ÜL: 26% 27% mit Metastasen 5 vs. 10 J.-ÜL Rate: Gr. A: 38% vs. 23 % Gr. B: 59% vs. 53% Gr. C: 76% vs. 76% PFS 5 J.=58% (M0) vs 51% (M +) PFS 5 J. =59% (kein Rest-Tu.) vs 64% (Rest-Tu.) Prados et al., 1995 Frost et al., 1995 Giordana et al., CSA ChX (32 von 47) 48 CSA (n=46) Local I (n=2) > 15 Jahre Keine ChX > 16 Jahre 45 k.a. k.a. Median: 31J. Gesamt-ÜL n. 5 J.: 81% (low risk) vs. 58% (high risk) p=0.03 DFS n. 5 J.: 54% (low risk) vs. 38% (high risk) p=0.05 Gesamt-ÜL: 62% (5J.) / 41% (10J.) M0 vs M1-4, (p= ) PFS 5-J: M0= 42% vs 0% (M1-4) PFS 5- J. : 52% (ohne Rest-Tu.) Gesamt-ÜL n. 5 Jahren: 69.9% medianes ÜL : 17.6 Jahre

46 Medulloblastom, retrospektive Serien // seit 2000 Autor n RT Chx Alter Ergebnis Chan et al., CSI (36/55 Gy) 24 v. 32 Pat. (20 vor Rad.!) Median: 25.5 (16-47) Gesamt-ÜL 5/8 J.: 83%/ 45% PFS 5-J.: 59% (M0) vs 47% (M+) PFS 5-J.: 86% (kein Rest-Tu. ) vs 27% (Rest-Tu.) Greenberg et al.,2001 Coulbois et al., 2001 Brandes et al., 2002 Louis et al., CSA + lokaler boost Packer (n=10) POG (n=7) Median: 23 (18-47) Rückfall-fr. ÜL (median)/ (MST): Packer-Gr. : 26 Mon./ (36 Mon.) POG-Gr. : 48 Mon./ (57 Mon. ) 22 k.a. k.a. k.a : 5- J. rückfallfr. ÜL: 63.1% 5- J. Gesamt ÜL: 81.3% 36 CSA + boost (36,0 Gy / 54.8 Gy) 24 CSI +local boost Chx. Nur für high risk Patienten Chx. Bei 6 Pat. Nach Rückfall 18 Jahre 16Jahre PFS 5 J.: M0 75% vs. M+ 45% PFS 5 J. standard risk 76% vs. high risk 61% 5 J. Gesamt-ÜL: 82%

47 Medulloblastom, retrospektive Analyse, 253 Pat. ( ) Gesamtüberleben 5 Jahre : 72% 10 Jahre : 55% Ereignisfreies ÜL 5 Jahre : 65% 10 Jahre : 55% M0 : 5 J. 75% M+ : 5 J: 57% Dosis PF </= 50Gy : 32% Dosis PF > 50 Gy : 76% + Chx.: 71% - Chx. : 73% Padovani et al., 2007

48 Medulloblastom, postop. RT plus Chx (n (n = (( Packer, 7 POG)) Med. rückfallfreies ÜL Packer : 26 Mon. POG : 48 Mon. Toxizitäten 7 von 10 : 8 Zyklen Packer Bei allen Pat. Dosisreduktionen Greenberg, 2001

49 Medulloblastom Teilnahme /Registrierung HIT 88/89/91 Progressionsfreies Überleben 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 P = (off study) Jahre J. Kühl, 2001, unveröff.

50 Medulloblastom Argumente für eine zusätzliche Chemotherapie Die zusätzliche adjuvante Chemotherapie erlaubt eine Absenkung der Bestrahlungsdosis im Bereich des Liquorraumes (?) (von 36 auf 23.4 Gy) (Reduktion der Neurotoxizität) Die zusätzliche adjuvante Chemotherapie verbessert die Prognose der Standard und High Risk Patienten (?) Die zusätzliche adjuvante Chemotherapie verhindert die späten Rezidive und das Risiko für eine Metastasierung ausserhalb des ZNS

51 Medulloblastom Argumente gegen eine zusätzliche Chemotherapie Die zusätzliche adjuvante Chemotherapie ist mit dem derzeitigen Standardprotokoll ( Packer ) bei standard risk Patienten nicht konsequent durchführbar. Daher ist eine Absenkung der Bestrahlungsdosis im Bereich des Liquorraumes (von 36 auf 23.4 Gy) derzeit nicht möglich. Die zusätzliche adjuvante Chemotherapie verstärkt lediglich die Toxizität ohne eine Prognoseverbesserung zu erreichen (Greenberg et al., 2001). Die alleinige hyperfraktionierte RT erreicht bei standard risk identische Überlebensraten bei geringerer Beeinträchtigung der neurokognitiven Leistungen (M-SFOP 98) im Vergleich mit reduz. konv. RT mit Chx.. Eine zusätzl. Chx.ist daher verzichtbar.

52 Medulloblastom // Schlußfolgerung Derzeitiger Standard postop. RT CSA 36 Gy / 54 Gy boost HSG (Boost nur Tumorregion?) Dosisreduktion (noch) nicht möglich Chemotherapie bei Standard risk? Durchführb. und Wirksamkeit? Neue Konzepte? Radio-Chx. (SIOP VI)? Chx. Protokoll für High risk? Stratifizierung nach molek.-genet. Profilen? Behandlungskonzept für Erwachsene sollte sich an pädiatrischen Erfahrungen orientieren Testung der adj. Chx. notwendig NOA 7!

53 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit