Im Vordergrund steht die Bewertung der Herstellungsverfahren. Erfüllt das Produkt seine Funktion und ist es nicht schädlich für den Patienten?

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1 Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Hämotherapie Direktor: Prof. Dr. M. Böck Vereinfachtes Genehmigungsverfahren nach 21a AMG für Stammzellzubereitungen Endproduktspezifikation Informationsveranstaltung des PEI am Dr. A. Opitz

2 21 a AMG Satz 1 gilt entsprechend für Blutstammzellzubereitungen, die zur autologen oder gerichteten für eine bestimmte Person vorgesehene Anwendung bestimmt sind. Die Genehmigung umfasst die Verfahren für die Gewinnung, Verarbeitung und Prüfung, die und die Dokumentation für jeden Verfahrensschritt sowie die quantitativen und qualitativen Kriterien für Gewebezubereitungen. Insbesondere sind die kritischen Verarbeitungsverfahren daraufhin zu bewerten, dass die Verfahren die Gewebe klinisch nicht unwirksam oder schädlich für die Patienten machen.

3 21 a Genehmigungsverfahren Im Vordergrund steht die Bewertung der Herstellungsverfahren. Erfüllt das Produkt seine Funktion und ist es nicht schädlich für den Patienten? Ist die Endproduktspezifikation im Zusammenhang mit 21a notwendig bzw. sinnvoll?

4 Problematische Aspekte der Endproduktspezifikation : Einheitliche Mindeststandards bei der Herstellung und Prüfung sind notwendig (Prozessqualität). Jedes allogene und autologe Blutstammzellpräparat ist ein Unikat (individuelle Rezeptur). Die Ergebnisqualität ist abhängig vom Ausgangswert des Spenders. Der Zielwert für die Menge wird durch den Empfänger bestimmt. Stammzellpräparate sind ein Bestandteil eines komplexen therapeutischen Verfahrens. Gibt es therapeutische Alternativen?

5 Konsequenzen bei Nichteinhaltung der Endproduktspezifikation? 1. Medizinische Konsequenzen: 2. Forensische Konsequenzen: 16 AMWHV: Die Freigabe darf nur erfolgen, wenn... Die Überprüfung der Herstellungs- und Prüfunterlagen die Übereinstimmung der Produkte mit ihrer Spezifikation, einschließlich der Endverpackung bestätigt hat. 32 AMWHV Ordnungswidrigkeiten 96 (Strafvorschriften) und 97 (Bußgeld) des AMG.

6 Endproduktspezifikation von autologen Stammzellzubereitungen (I) Prüfparameter Spezifikation Prüfhäufigk eit Prüfzeitpunkt AB0 1,2 bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus NSB- VB) Rh-(D) 1,2 bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus NSB- VB) HBs-Antigen 1,4 bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus mütterl. Blut) Anti-HBc- Antikörper 1,4 bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus mütterl. Blut) HBV-Genom 3 bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus NSB- Plasma) Anti-HCV- Antikörper 1,4 bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus mütterl. Blut) HCV-Genom 3 bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus NSB- Plasma) Anti-HIV-1/2- Antikörper 1,4 bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus mütterl. Blut) Verfahren

7 Endproduktspezifikation von autologen Stammzellzubereitungen (II) Prüfparameter Spezifikation Prüfhäufigk eit Prüfzeitpunkt HIV-Genom 3 bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus NSB- Plasma) Anti-Treponema pallidum-antikörper 1,4 (nach 1 nur PBSC) Ggf. Anti-CMV- Antikörper 4 für NSB-SC? ggf. Anti-HTLV-I/II- Antikörper 4 für NSB-SC? CMV-Genom für NSB-SC? ggf. Parvovirus-B19- Genom für NSB-SC? bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus mütterl. Blut) bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus mütterl. Blut) bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus mütterl. Blut) bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus NSB- VB) bestimmt / deklariert 100 % am Patientenblut bei (NSB-SC: aus NSB- Plasma) Verfahren

8 Endproduktspezifikation von autologen Stammzellzubereitungen (III) Prüfparameter Spezifikation Prüfhäufigkeit Prüfzeitpunkt Verfahren/ Kriterium Volumen 2 Kernhaltige Zellen (NC) 5,7 pro Endproduktbeutel für NSB-SC zusätzlich gemäß Spezifikation gemäß Anforderung (nicht für NSB-SC) Quantitativ Kernhaltige Zellen (NC) 5,7 pro Transplantat Nur für NSB-SC: Erythroblasten pro Transplantat 7 CD34 + Zellen pro Endproduktbeutel CD34 + Zellen pro Transplantat gemäß Anforderung (nicht für NSB-SC) gemäß Anforderung (nicht für NSB-SC) gemäß Anforderung (nicht für NSB-SC) Vitalität der NC mindestens % Quantitativ Qualität 100 % vor Konditionierung des Patienten** Proliferationsfähigkeit (Koloniebildung) 2,5,7 bestimmt Stichprobenartig (Korrelation der Dosis CD34+ Zellen und CFC; bei Änderungen in Gewinnung und Präparation, die die Qualität der CD34+ Zellen beeinflussen könnten) nach Herstellung vor Konditionierung des Patienten**.

9 Endproduktspezifikation von autologen Stammzellzubereitungen (IV) Prüfparameter Spezifikation Prüfhäufigk eit Prüfzeitpunkt Resterythrozyten 2 Restthrombozyten 2 Restgranulozyten 2 Verfahren/ Kriterium Sterilität 2,5,6 steril bzw. Antibiogramm 100% nach Herstellung: Prüfung am Endprodukt aus jedem Endproduktbeutel bzw. vor Konditionierung des Patienten**: Prüfung von Referenzproben des Endproduktes inkl. DMSO aus jedem Endproduktbeutel Visuelle Kontrolle 3 ggf. weitere Spezifikationen Keine Aggregate 100 % vor Kryokonservierung Unversehrtheit 100 % Nach Herstellung, vor Abgabe Qualität Qualität

10 Endproduktspezifikation von allogenen Stammzellzubereitungen (I) Prüfparameter Spezifikation Prüfhäufigk eit Prüfzeitpunkt AB0 4,2 bestimmt / deklariert 100 % am Spenderblut bis Spende Rh-(D) 4,2 bestimmt / deklariert 100 % am Spenderblut bis Spende HLA-Klasse-I+II- Merk-male 4,2* irreguläre Antikörper 4 bestimmt / deklariert keine klinisch relevanten Antikörper nachweisbar 100 % am Spenderblut vor Spende 100 % am Spenderblut bis Spende HBs-Antigen 1,5 negativ 100 % am Spenderblut bis Anti-HBc- Antikörper 1,5 negativ** 100 % am Spenderblut bis HBV-Genom (NAT) 3 negativ 100 % am Spenderblut bis Anti-HCV- negativ 100 % am Spenderblut bis Antikörper 1,5 HCV-Genom negativ 100 % am Spenderblut bis (NAT) 1,3 Anti-HIV-1/2- negativ 100 % am Spenderblut bis Antikörper 1,5 Verfahren

11 Endproduktspezifikation von allogenen Stammzellzubereitungen (II) Prüfparameter Spezifikation Prüfhäufigk eit Prüfzeitpunkt HIV-1-Genom negativ 100 % am Spenderblut bis (NAT) 1,3 Anti-Treponema pallidum- Antikörper 1,4,5 ALT (37 C, IFCC) 4 (kann nach 3 entfallen) negativ 100 % am Spenderblut bis U / L U / L Anti-CMV-IgG 4,5 bestimmt / deklariert Anti-CMV-IgM 4,5 bestimmt / deklariert 100 % am Spenderblut bis 100 % am Spenderblut bis 100 % am Spenderblut bis ggf. weitere Prüfungen nach 5 Verfahren Nicht gefordert

12 Endproduktspezifikation von allogenen Stammzellzubereitungen (III) Prüfparameter Spezifikation Prüfhäufigkeit Prüfzeitpunkt Volumen 2,4 Kernhaltige Zellen (NC) pro Endproduktbeutel 6 Kernhaltige Zellen (NC) pro Transplantat 6 CD34+ Zellen 2,6*** pro Endproduktbeutel CD34+ Zellen 2,6*** pro Transplantat gemäß Anforderung gemäß Anforderung gemäß Anforderung gemäß Anforderung Vitalität der NC mindestens % Proliferationsfähigkeit (Koloniebildung) 2,6. bestimmt 100 % (nur, wenn Präparat nicht innerhalb von 24 h transfundiert wird) 2,6 Quantitativ Quantitativ Quantitativ nach Herstellung (>24 und <72h) Qualität 100 % bei kryokonservierten Präparaten: vor Konditionierung des Patienten **** Stichprobenartig (Korrelation der Dosis CD34+ Zellen und CFC; bei Änderungen in Gewinnung und Präparation, die die Qualität der CD34+ Zellen beeinflussen könnten) nach Herstellung ## vor Konditionierung des Patienten **** Resterythrozyten 2 bestimmt / deklariert Restthrombozyten 2 bestimmt / deklariert

13 Endproduktspezifikation von allogenen Stammzellzubereitungen (IV) Prüfparameter Spezifikation Prüfhäufig keit Prüfzeitpunkt Restgranulozyten 2 bestimmt / deklariert Sterilität 2,6,7 steril bzw. Antibiogramm : Prüfung am Endprodukt aus jedem Endproduktbeutel ## Visuelle Kontrolle 3 ggf. weitere Spezifikationen bzw. ggf. bei kryokonservierten Präparaten vor Konditionierung des Patienten *** : Prüfung an Referenzproben des Endproduktes inkl. DMSO aus jedem Endproduktbeutel keine Aggregate 100% nach Herstellung, vor Abgabe bzw. vor Kryokonservierung Unversehrtheit 100% nach Herstellung, vor Abgabe Qualität (Lymphozyten?) Qualität Qualität

14 Diskussionspunkte: 1. Unterschiedliche Kriterien bei autologen und allogenen Stammzellzubereitungen? 2. Verfahren für die Gewinnung, Verarbeitung und Prüfung, die und die Dokumentation für jeden Verfahrensschritt? 3. Welche qualitativen und quantitativen Kriterien sind sinnvoll? 4. Endproduktspezifikation gemäß Anforderung des transplantierenden Arztes möglich?