Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie, chirurgische Taktik, Rezidivquoten und Überlebensraten an 140 Patienten

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1 Aus der Abteilung für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgie - Zentrum im Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. H. U. Steinau Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie, chirurgische Taktik, Rezidivquoten und Überlebensraten an 140 Patienten Inaugural - Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr Universität Bochum vorgelegt von Melanie Vanessa Schwaiberger aus Berlin 2009

2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: PD Dr. med. M. Lehnhardt Korreferent: Prof. Dr. med. Andreas Dávid Tag der Mündlichen Prüfung: 19. Januar

3 Abstract Schwaiberger Melanie Vanessa Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie, chirurgische Taktik, Rezidivquoten und Überlebensraten an 140 Patienten Problem: Pleomorphe Sarkome/NOS (not otherwise specified) zählen zu der Gruppe der am häufigsten auftretenden Weichteilsarkome im Erwachsenenalter. In der vorliegenden Studie werden Überlebenszeit und Rezidivraten in Korrelation zu der chirurgischen Therapie bei Patienten mit pleomorphen Sarkomen der Extremitäten in Abhängigkeit des Präsentationsstatus (erstmalig aufgetretenes Sarkom versus Rezidivpräsentation) analysiert. Methode: Von 1996 bis 2004 wurden 140 pleomorphe Sarkome der Extremitäten in der Klinik für Plastische Chirurgie der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil operativ versorgt. Die Gesamtüberlebensund Lokalrezidivrate wurde mit der Kaplan-Meier-Analyse berechnet. Alle Tumoren wurden retrospektiv in einem medianen Nachuntersuchungszeitraum von 52 Monaten untersucht. Dabei wurden die folgenden prognostischen Faktoren der Erkrankung berücksichtigt: Primärtumor oder Rezidivtumor, histologisches Grading, adjuvante Chemotherapie, Grösse (T1 2), adjuvante Radiotherapie, Resektionsstatus. Ergebnis: Bei 123 Patienten konnte eine R0 Resektion erzielt werden. Eine Majoramputation war bei 7 Patienten notwendig. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag für die Gesamtzahl der Patienten bei 72%. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe der Primärtumoren (84%, p<0,05) und der der Rezidivtumoren (62%, p<0,05). Die Lokalrezidivrate betrug 26% (n=36). In 11 Fällen (18%) handelte es sich dabei um in der eigenen Klinik behandelte Primärtumoren, 25 Patienten (32%) waren bereits auswärtig operiert und stellten sich mit mindestens dem 1. Rezidiv vor. Diskussion: Das Auftreten eines Primärtumors bzw. Rezidivtumors, ein in sano resezierter Tumor, die Grösse und das histologische Grading haben einen signifikanten Einfluss auf die 5-Jahres-Überlebensrate und die Lokalrezidivrate. Die Prognose für Patienten mit einem NOS Sarkom wird vor allem durch das primäre chirurgische Vorgehen bestimmt. Die Behandlung sollte deshalb in einem dafür spezialisierten Zentrum erfolgen. 3

4 Für David und meine Eltern 4

5 1. EINLEITUNG FRAGESTELLUNG PATIENTEN UND METHODIK DATENERHEBUNG STATISTISCHE AUSWERTUNG ERGEBNISSE PATIENTENVERTEILUNG TUMORBEZOGENE ERGEBNISSE: LOKALISATION, HISTOLOGISCHE KLASSIFIZIERUNG, TUMORGRÖSSE UND TUMORGRADING ERGEBNISSE DER OPERATIVEN THERAPIE NACHUNTERSUCHUNG: REZIDIV UND ÜBERLEBENSRATE DISKUSSION WEICHTEILSARKOME Epidemiologie Ätiologie Klassifikation der Weichteilsarkome Klinische Charakteristika der Weichteilsarkome Diagnostik der Weichteilsarkome Diagnosesicherung Therapie der Weichteilsarkome Nachsorge Prognose EIGENE ERGEBNISSE Charakteristika der pleomorphen Sarkome Resektionsstatus Gesamtüberleben Rezidivraten Primärpräsentation versus Rezidivvorstellungen ZUSAMMENFASSUNG LITERATURANGABEN DANKSAGUNGEN LEBENSLAUF

6 1. Einleitung Weichteilsarkome sind selten auftretende Arten von Neoplasien (Hsu et al., 2004). Sie weisen eine Inzidenz von 2-4 Neuerkrankungen pro Einwohner auf und machen somit nur 1% aller malignen Tumore aus. Innerhalb der Gruppe der zum Tode führenden Tumorerkrankungen stellen die Weichteilsarkome einen Anteil von 2% dar (Schlag et al., 1997; Sampson et al., 1960; Sternberg et al., 1952). Maligne Weichgewebstumore bilden eine deutlich heterogene Gruppe von Tumoren, von denen über 50 verschiedene histologische Entitäten mit biologisch unterschiedlichem Verhalten beschrieben sind (Enzinger et al., 2001). Die histopathologische Klassifikation der einzelnen Subtypen ist weiterhin in Diskussion; sie ist bislang uneinheitlich und Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Es wurden wiederholt neue Subtypen definiert, schon lang bekannte umbenannt oder neue Einteilungen vorgenommen (Fletcher et al., 2006; Nielsen et al., 2002). Auch die pleomorphen Sarkome, erstmals 1964 als Maligne Fibröse Histiozytome (MFH) von Stout und O Brian beschrieben, sind von diesen Änderungen betroffen. Die gegenwärtig geltende Klassifikation betrachtet grob die ehemaligen MFH vom pleomorphen-storiformen Typ nun als undifferenzierte pleomorphe Sarkome und die vormals myxoiden MFH als Myxofibrosarkome. Auf die Problematik der adäquaten Klassifizierung soll später näher eingegangen werden. Die vorliegende Arbeit orientiert sich an dieser Klassifikation, die 2002 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) neu definiert wurde und in der die undifferenzierten pleomorphen Sarkome/NOS synonym für MFH gelten (Dei Tos, 2006; Fletcher et al., 2002). Das pleomorphe Sarkom ist neben dem Liposarkom der am häufigsten auftretende Subtyp bei den Weichgewebssarkomen im Erwachsenenalter (Dei Tos, 2006; Weiss et al., 1998; Mentzel et al., 1995). Es tritt im späteren Lebensalter mit einem Häufigkeitsgipfel in der 5. und 6. Lebensdekade auf, wobei das männliche Geschlecht etwas häufiger betroffen ist als das weibliche (m : w = 1,2 : 1) (Goldberg et al., 2007). 6

7 Für pleomorphe Sarkome wie für alle Weichgewebssarkome gibt es keinen klassischen prädisponierenden Faktor, der das Entstehen dieser Tumoren begünstigt. Allerdings wird ein gehäuftes Auftreten in Zusammenhang mit einer vorangegangenen Bestrahlung, bei Knocheninfarkten, malignen Erkrankungen des hämatopoetischen Systems, Kortisoneinnahme und beim Morbus Paget beobachtet (Fletcher et al., 2002; Schuh et al., 2002). Ebenfalls könnte eine chronische Reizung, zum Beispiel nach einer Implantation prothetischen Materials, ein Auftreten begünstigen (Schuh et al., 2002). Maligne Weichgewebssarkome leiten sich von pluripotenten mesenchymalen Zellen ab, die einerseits die Fähigkeit zur Kollagenfaserproduktion, andererseits histiozytäre Makrophageneigenschaften besitzen (Remberger et al., 1985). Offensichtlich aufgrund des großen Weichteilmantels ist die untere Extremität, besonders der Oberschenkel, im Vergleich zur oberen Extremität deutlich häufiger betroffen (Goldberg et al., 2007). Im Rumpfbereich treten maligne Weichgewebssarkome vor allem retroperitoneal auf. Ihr biologisches Verhalten ist hier aber stark abweichend. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich ausschliesslich mit Extremitätentumoren, da die Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgiezentrum an den Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil an der Ruhr-Universität-Bochum das operative Referenzzentrum für Gliedmassentumoren darstellt. Zu den Erstsymptomen zählt bei Weichgewebssarkomen der Extremitäten meist nur eine tastbare Resistenz oder schmerzhafte Schwellung, die durch die Verdrängung des umliegenden Gewebes bedingt ist. Das zunächst lokal destruierende Wachstum ist typisch für pleomorphe Sarkome. Da diese Tumoren häufig im expandierbaren Weichteilgewebe lokalisiert sind und dadurch erst spät Symptome zeigen, werden sie meist erst spät diagnostiziert (Steinau et al., 2001; Geer et al., 1992). 7

8 Bei klinischem Verdacht auf Malignität erfolgt zur ersten Orientierung eine sonographische Untersuchung, die erste Hinweise über die Tumorausdehnung und -struktur gibt. Die Magnetresonanztomographie mit Kontrastmittelgabe stellt das wichtigste nichtinvasive Diagnostikum im Extremitätenbereich dar (Niemeyer et al., 2003). Sie gibt Aufschluss über Ausbreitung und Morphologie des lokalen Herdes. Die Diagnosesicherung erfolgt in aller Regel durch eine Inzisionsbiopsie. Nur durch diese kann ausreichend viel Gewebe für die histopathologische Untersuchung gewonnen werden (Müller et al., 2008; Katenkamp, 2000). Da vor allem eine hämatogene Metastasierung in die Lunge erfolgt, ist als Staginguntersuchung ein Thorax-CT angezeigt. Lediglich Rhabdomyosarkome, Angiosarkome, epitheloide Sarkome und Klarzellsarkome metastasieren über lokoregionäre Lymphbahnen (Dürr et al., 2004; Fong et al., 1993). Weichteilsarkome sind seltene Tumore, ihre Diagnosestellung ist schwierig, in bis zu 50% der Fälle besteht bei Diagnosestellung eine Fernmetastasierung (Lewis and Brennan, 1996). Die chirurgische Therapie steht bei der Behandlung der Weichteilsarkome im Vordergrund. Ziel ist die vollständige Tumorresektion weit im gesunden Gewebe mit empfohlenen Sicherheitsabständen von 2 cm zur Tiefe und 5 cm zur Seite. Keine neoadjuvante oder postoperative Therapiemöglichkeit scheint in ihrer Effektivität an die chirurgische Therapie heranzureichen (Fleming et al., 1999; Schlag et al., 1997; Bell et al., 1989; Karakaousis et al., 1985; Cantin et al., 1968). Dabei ist aber erwiesen, dass eine postoperative Strahlentherapie bei hochgradig malignen Weichteilsarkomen zu einer Reduktion der Lokalrezidivraten führt. Auch eine adjuvante postoperative Chemotherapie führt zu einer Reduktion sowohl von Lokalrezidiven als auch des Auftretens von Fernmetastasen. Allerdings kommt es zu keinem signifikanten Vorteil in Bezug auf die Gesamtüberlebensrate (Fletcher et al., 2002; Windhager et al., 2001; Junginger et al., 2001; Steinau et al., 2001; Sarkoma Meta-Analysis Collaboration, 1997). 8

9 Einfluss auf die Prognose haben laut Literaturangaben neben der R0-Resektion eine geringe Tumorgrösse, keine lymphogene oder hämatogene Metastasierung, das histologische Grading des Primärtumors und subkutane Tumoren im Gegensatz zu subfaszialen (Zornig et al., 1992) Fragestellung Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, alle Patienten mit der Diagnose pleomorphes Sarkom/NOS im Bereich der Extremitäten aus dem Weichgewebstumorregister Bochum von den Jahren 1996 bis 2004 retrospektiv auszuwerten. Dabei wird unter Berücksichtigung des Präsentationsstatus der Patienten mit einem pleomorphen Sarkom (Primärtumor versus Rezidivtumor) die Wertigkeit des chirurgisch-therapeutischen Eingriffs untersucht. Als Variablen werden unter anderem Tumorlokalisation, -größe, Differenzierungsgrad und Ergebnisse der operativen Therapie erfasst. Überlebens- und Rezidivrate sind in diesem Zusammenhang als therapeutisches Ergebnis in die Analyse als Endpunkt-Variablen mit einzubeziehen. 9

10 2. Patienten und Methodik 2.1. Datenerhebung 191 Patienten mit der Diagnose eines pleomorphen Sarkoms wurden während der Jahre 1996 bis einschließlich 2004 im Weichgewebstumorregister in Bochum erfasst. In diesem Tumorregister wurden bis zum insgesamt 1201 Patientenfälle erfasst, wovon der Anteil der pleomorphen Sarkome mit 191 Fällen 15,9 % ausmacht (Abb. 2.1). Abb. 2.1: Gesamtzahl der im Tumorregister Bochum erfassten Weichteilsarkome (n=1201) (Stand: ) Für die vorliegende Studie wurden 13 Patienten, die Metastasen aufwiesen, ausgeschlossen. In 38 Fällen handelte es sich um Tumoren im Bereich des Rumpfes. Demzufolge wurden die Krankenakten von 140 Patienten mit einem pleomorphen Sarkom der Extremitäten ausgewertet. Das Tumorregister wird in Kooperation zwischen dem Institut für Pathologie und der Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgiezentrum an den Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil-Ruhr-Universität Bochum geführt. 10

11 Retrospektiv wurden die Daten der Patienten aus den dazugehörigen Akten und dem Weichgewebstumorregister Bochum über einen durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 52 Monaten (6-84 Monate) erfasst (Tab. 2.1). Tab. 2.1: Erfasste Parameter Parameter Alter Geschlecht Lokalisation Beschreibung Alter des Patienten bei Diagnosestellung männlich, weiblich obere / untere Extremität TNM-Klassifikation Präsentation Primärtumorgröße, Metastasenbildung, Resektionsstatus, Lymphknotenbefall, Differenzierungsgrad Erstdiagnose: Ort, Zeitpunkt Rezidive nach Erstoperation im auswärtigen KH und Rezidive nach Erstoperation im Bergmannsheil Strahlentherapie Chemotherapie Operative Therapiemaßnahmen bereits durchgeführte Strahlentherapie (Gray), neoadjuvant/adjuvant bereits durchgeführte Chemotherapie, neoadjuvant/adjuvant im auswärtigen Krankenhaus nach Diagnosestellung durchgeführte Operationen, im Bergmannsheil nach Diagnosestellung durchgeführte Operationen, OP-Verfahren (Resektion/Amputation) Überlebenszeitraum Rezidivstatus Überlebenszeitraum zwischen Zeitpunkt der Diagnosestellung und Todeszeitpunkt bzw. Zeitpunkt der Nachuntersuchung Rezidiventstehung nach Therapie des Primärtumors 11

12 Die pleomorphen Sarkome wurden nach der TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung von UICC / AJCC (UICC = Union Internationale Contre Le Cancer und AJCC = American Joint Committee On Cancer) klassifiziert. Tab. 2.2: Resektionsstadien bei Weichgewebssarkomen R0 R1 R2 Entfernung weit im Gesunden Marginale Resektion (mikroskopisch involvierte Tumorränder) Intraläsionale Resektion (makroskopisch involvierte Tumorränder) 2.2. Statistische Auswertung Die erhobenen Daten wurden mittels des Statistikprogramms SPSS für Windows ausgewertet, Version 15.1., SPSS Inc. Chicago, USA. Die Überlebensrate wurde nach der Kaplan-Meier- Funktion und dem Logrank-Test berechnet. Die Gruppenvergleiche erfolgen mittels des Mann-Whitney-U-Tests. Die Kaplan-Meier-Funktion berücksichtigt beim Errechnen der Überlebenszeiten vorhandene Angaben, die bei Überlebensstudien unvollständig sein können. Dabei werden die Zeitpunkte ermittelt, welche das kritische Endereignis genau beschreiben, und mit den Zeitpunkten kombiniert, bei denen nur eine geschätzte Annäherung an den Zeitpunkt gegeben ist. Die Überlebenswahrscheinlichkeit entspricht in diesem Test somit einer maximalen Annäherung, welche durch zensierte und nichtzensierte Daten ermittelt wird. Ein weiterer Test zur Schätzung der Überlebenszeit ist der Logrank-Test, welcher die Anzahl der Endereignisse, unter Annahme der Nullhypothese, in zwei durch Stichproben gebildeten Gruppen vergleicht. Der Mann-Whitney-U-Test ist ein nicht-parametrischer Test, der zwei unabhängige Stichproben gegenüberstellt und dann den Medianwert als Vergleichsparameter nutzt. Dabei kombiniert der Test die Daten aus beiden Gruppen und rangt diese. Diese Rangwerte werden dann weiter getrennt und summiert. Die Nullhypothese ist null, d.h. dass die Mediane beider Gruppen identisch sind. Ein p-wert < 0.05 wurde als signifikant definiert. 12

13 Die statistische Analyse erfolgte in enger Kooperation mit der Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (Univ. Prof. Dr. H.J. Trampisch) der Ruhr- Universität Bochum. 13

14 3. Ergebnisse 3.1. Patientenverteilung Das Durchschnittsalter der 140 Patienten betrug bei Diagnosestellung 61,2 Jahre. Bei Vorstellung mit einem Rezidivtumor wurde das Alter bei Primärtumormanifestation berücksichtigt. Der Altersgipfel lag in der Lebensdekade. Die Streuungsbreite (Range) betrug Jahre. Abb. 3.1: Diagnosealter von 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom/NOS Von den 140 Patienten betrug der weibliche Anteil 49% (n = 68) und der männliche Anteil 51% (n = 72). 62 Patienten (44%) stellten sich bei Aufnahme mit einem Primärtumor und 78 Patienten (56%) mit einem Rezidivtumor vor. 14

15 Zum Zeitpunkt der Aufnahme konnten bei 13 Patienten Fernmetastasen diagnostiziert werden, die ausschliesslich in der Lunge lokalisiert waren. Diese Patienten waren von der vorliegenden Nachuntersuchung ausgeschlossen. 22 Patienten (16%) erhielten eine neoadjuvante Strahlentherapie und 17 (12%) Patienten eine neoadjuvante Chemotherapie. 16 Patienten unterzogen sich einer neoadjuvanten isolierten Extremitätenperfusion. Jedoch wird diese Art der Therapie in den Kliniken Bergmannsheil erst seit 2005 in Kooperation mit der Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie durchgeführt. Postoperativ wurden 130 (93%) Patienten adjuvant mittels einer Radiatio behandelt. Eine adjuvante Chemotherapie erhielten 17 (12%) Patienten Tumorbezogene Ergebnisse: Lokalisation, histologische Klassifizierung, Tumorgrösse und Tumorgrading Von den 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom waren die unteren Extremitäten am häufigsten betroffen. Hier ließen sich 103 Tumore (74%) nachweisen. An den oberen Extremitäten befanden sich 37 pleomorphe Sarkome (26%). 31 Patienten (22%) zeigten einen T1-Tumor und 109 (78%) einen T2-Tumor. In Bezug auf die Tumortiefe entwickelten 29 (21%) Patienten einen oberflächlich lokalisierten Tumor und 111 (79%) Patienten einen tief sitzenden. Bei 92 Patienten (66%) zeigte sich ein G3-Tumor, gefolgt von einem G2-Tumor der bei 48 Patienten (34%) nachzuweisen war Ergebnisse der operativen Therapie Von den 140 Patienten konnte bei 123 (88%) eine R0-Resektion vorgenommen werden. Bei 11 Patienten (8%) wurde eine R1-Resektion und bei 6 Patienten (4%) eine R2-Resektion 15

16 durchgeführt. Eine Majoramputation war bei 7 Patienten (5%) notwendig. Allen Patienten wurde eine adjuvante Bestrahlung empfohlen, falls nicht schon zu einem früheren Zeitpunkt eine Radiatio durchgeführt worden war. Eine Chemotherapie wurde nur in ausgewählten Fällen, nämlich beim Vorliegen eines R1- oder R2-Status, unter Studienbedingungen und/oder unter palliativen Gesichtspunkten in den zuweisenden Tumorzentren durchgeführt Nachuntersuchung: Rezidiv und Überlebensrate 36 (26%) der insgesamt 140 Patienten entwickelten ein Lokalrezidiv im Nachuntersuchungszeitraum von median 52 Monaten (Abb. 3.2). Bei 11 (18%) dieser 36 Patienten handelte es sich um einen in der hiesigen Klinik operierten Primärtumor, 25 (32%) Patienten entwickelten ein Rezidiv, nachdem auswärtig bereits ein Primär- oder Rezidivtumor entfernt wurde. Diese 25 Patienten stellten sich dann mit mindestens dem erstem Lokalrezidiv in der Klinik vor. 104 (74%) Patienten zeigten nach 5 Jahren kein Lokalrezidiv. 51 der Patienten (82%), die einen Primärtumor aufwiesen und im Krankenhaus Bergmannsheil operiert worden waren, zeigten nach 5 Jahren keine Rezidive. In der Gruppe der auswärtig voroperierten Patienten, die sich in der Klinik mit einem Rezidivtumor vorstellten, wiesen 53 Patienten (68%) nach fünf Jahren keine Rezidive auf, was einen statistisch signifikanten Unterschied darstellt (p<0,05) (Abb. 3.3). Wird die Tumorgrösse betrachtet, so fällt auf, dass von den 31 Patienten, die einen T1-Tumor aufwiesen, bei 3 Patienten (10%) ein Lokalrezidiv auftrat. Von den 109 Patienten mit T2- Tumor erkrankten 33 Patienten (30%) an einem Lokalrezidiv. Bei der Analyse des Resektionsstatus lässt sich erkennen, dass von den 123 Patienten mit vorgenommener R0-Resektion 20 Patienten (16%) ein Lokalrezidiv entwickelten. 10 Patienten (91%) der Patienten mit R1-Resektion und 6 (100%) der Patienten mit R2- Resektion erlitten ein Lokalrezidiv (Tab. 3.1). 16

17 Tab. 3.1: Rezidive nach chirurgischer Behandlung bei 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom (n=36) Variable Patientenanzahl T1 3 (10%) T2 33 (30%) R0 20 (16%) R1 10 (91%) R2 6 (100%) Von den 140 Patienten verstarben im Nachuntersuchungszeitraum insgesamt 39 (28%). Die 5-Jahresüberlebensrate (overall survival) für alle Patienten lag damit bei 72% (Abb. 3.4). Signifikante Unterschiede ergaben sich für die Gruppe der Primär- und Rezidivtumore in Bezug auf die Überlebenszeiten. 10 Patienten (16%) von insgesamt 62, die sich mit einem Primärtumor vorstellten, verstarben innerhalb von 5 Jahren an ihrem Tumorleiden. Von den 78 Patienten mit einem Rezidiv verstarben 29 Patienten (38%) (Abb. 3.5). Von den 48 Patienten, die einen G2-Tumor aufwiesen, waren 26% nach 5 Jahren verstorben, bei den 92 Patienten mit einem G3-Tumor 39%. Ebenso lässt sich eine eindeutige statistische Signifikanz der Tumorgrösse und der Resektionsränder in Bezug auf die Überlebenszeit darstellen. 21% der 31 Patienten mit einem Tumor <5 cm verstarben. In der Gruppe der Patienten mit einem Tumor >5 cm verstarben 39%. Von den 123 Patienten mit mikroskopisch freien Absetzungsrändern (R0-Resektion) verstarben 21%, von den 11 Patienten mit einem R1-Tumor 77% und bei einer R2-Resektion verstarben alle 6 Patienten (100%) innerhalb von 5 Jahren (Tab. 3.2). 17

18 Tab. 3.2: Gesamtüberlebensraten von 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom Patientenanzahl 5-Jahres ÜL p-wert Hintergrund primär 62 84% rezidiv 78 62% Histologisches Grading G % G % Adjuvante Chemotherapie ja 17 68% 0.63 nein % Adjuvante Strahlentherapie ja % 0.41 nein 10 71% Tumorgrösse T % T % Tumortiefe oberflächlich 29 81% 0.12 tief % Resektionsstatus R % R % R

19 Abb. 3.2: Lokalrezidivfreie Zeit des gesamten Patientenkollektivs (n=140) Abb. 3.3: Lokalrezidivfreie Zeit der operierten Patienten mit Primär- (n=62) und auswärtig voroperiertem Rezidivtumor (n=78)(p<0,05) 19

20 Abb. 3.4: Gesamtüberleben der 140 Patienten mit NOS-Sarkom (n=140) Abb. 3.5: Gesamtüberleben der operierten Patienten mit Primär- (n=62) und auswärtig voroperiertem Rezidivtumor (n=78) (p<0,05) 20

21 Tab. 3.3: Charakteristik des Gesamtkollektivs [Variable ] gesamt [n] [%] primär [n] [%] rezidiv [n] [%] Geschlecht männlich 72 51% 32 52% 40 51% weiblich 68 49% 30 48% 38 49% Alter Mittelwert Range Lokalisation obere Extremität 37 26% 20 32% 17 22% untere Extremität % 42 68% 61 78% Tumortiefe oberflächlich 29 21% 17 27% 12 15% tief % 45 73% 66 85% Tumorgrösse < 5cm (T1) 31 22% 11 18% 20 26% > 5cm (T2) % 51 82% 58 74% Histologisches Grading G % 17 27% 31 40% G % 45 73% 47 60% Präsentation primär 62 44% rezidiv 78 56% Resektionsstatus R % 57 92% 66 85% R1 11 8% 3 5% 8 10% R2 6 4% 2 3% 4 5% Extremität erhalten % 59 95% 74 95% Major-Amputation 7 5% 3 5% 4 5% Neoadjuvante Therapie Bestrahlung 22 16% 15 24% 7 9% Chemotherapie 17 12% 10 16% 7 9% ILP 16 Adjuvante Therapie Bestrahlung % 59 95% 71 91% Chemotherapie 17 12% 7 11% 10 13% Rezidiv nach OP 36 26% 11 18% 25 32% 21

22 4. Diskussion 4.1. Weichteilsarkome Epidemiologie Maligne Weichgewebstumore sind insgesamt selten auftretende maligne Neoplasien. Die Inzidenz wird in der Literatur mit ca. 2/ Einwohner angegeben. Diese Krebsart begründet ca. 2% aller tumorbedingten Todesursachen in den entwickelten Ländern (Hoos et al., 2000; Sampson et al., 1960; Sternberg, 1952) wurden in den USA 9220 Neuerkrankungen diagnostiziert sowie 3560 Todesfälle in Folge eines Weichteilsarkoms registriert (Jemal et al., 2007). Das pleomorphe Sarkom/NOS ist neben den Liposarkomen der am häufigsten diagnostizierte Subtyp im Erwachsenenalter (Peiper et al., 2004; Gibbs et al., 2001; Fagundes et al., 1992; Bertoni et al., 1985). Die Altersverteilung zeigt eine Häufung in den höheren Lebensdekaden. Das Auftreten eines malignen Weichteiltumors ist prinzipiell jedoch in jedem Lebensalter möglich. Das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt ca. 1,2:1, wahrscheinlich aufgrund der höheren Weichteilmasse bei Männern (Goldberg, 2007) Ätiologie Da im Kindesalter ein erster Häufigkeitsgipfel auftritt, ist eine genetische Prädisposition anzunehmen. In Einzelfällen liegt ein klarer Vererbungsmodus vor, wie bei der Neurofibromatose 1 oder dem Retinoblastom. Ansonsten treten Weichgewebssarkome gehäuft bei hereditären Erkrankungen wie der tuberösen Sklerose, intestinaler Polyposis und dem Gardner-Syndrom auf (Fletcher et al., 2002). Zu weiteren prädisponierenden Faktoren zählt der M. Paget, Knocheninfarkte, maligne Erkrankungen des hämatopoetischen Systems, Kortisoneinnahme, sowie orthopädische Implantate (Schuh et al., 2002). Als ätiologische Faktoren werden vor allem die Strahlentherapie und die Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien angesehen. Eine Häufung von Sarkomen nach chronischer Exposition mit 22

23 Polyvinylchlorid, Phenoxy-Herbiziden, Chlorophenolen und vor allem Dioxin ist öfter beschrieben worden (Wells et al., 2006; Smith et al., 1984; Trojani et al., 1984). Eindeutige kumulierende Risikofaktoren wie der Nikotinabusus beim Bronchialkarzinom sind für Weichgewebssarkome nicht bekannt (Niemeyer et al., 2003) Klassifikation der Weichteilsarkome In der WHO-Klassifikation werden insgesamt über 170 Weichgewebstumoren beschrieben, wobei mehr als 60 Sarkomentitäten unterschieden werden (Issels et al., 2004). Die histopathologische Typisierung erfolgt mittels phänotypischer Differenzierungsmerkmale des jeweils vorherrschenden Zelltyps. Eine Häufigkeitsverteilung der wichtigsten Weichteilsarkome ist in der folgenden Tabelle dargestellt (Tab. 4.1). Tab. 4.1: Relative Häufigkeit einzelner Weichteilsarkomentitäten bei Erwachsenen (Dei Tos, 2006; Fletcher, 2006; Ostendorf et al., 1997) Pleomorphes Sarkom/NOS 17% Liposarkom 16% Fibrosarkom 13% Unklassifizierbare Sarkome 11% Synovialsarkom 10% Neurofibrosarkom 9% Rhabdomyosarkom 9% Leiomyosarkom 7% Angiosarkom 2% andere 6% 23

24 Zur Bestimmung des Malignitätsgrades bei Weichteilsarkomen existieren verschiedene Grading-Systeme (van Unnik et al., 1993; Trojani et al., 1984; Costa et al., 1984; Myhre Jensen et al., 1983). Diese beziehen sich vor allem auf die Parameter Zellularität und zellulären Pleomorphismus, Mitoserate und Nekrosegrad. Das überwiegend verwendete Grading-System (Greene et al., 2002) beschreibt vier Stufen (Tab. 4.2). Tab. 4.2: histologische Differenzierungsgrade der Weichteilsarkome G1 G2 G3 G4 gut differenziert mäßig differenziert schlecht differenziert undifferenziert Im Gegensatz zu den bereits erwähnten Grading-Systemen berücksichtigt die UICC (Union Internationale contre le cancer) zusätzlich zum Malignitätsgrad die Tumorgrösse und das Auftreten von Lymphknoten- oder Fernmetastasen (Ostendorf 1997). Tab. 4.3: TNM Klassifikation von Weichteilsarkomen Kurzgefasste TNM-Klassifikation (UICC/AJCC) T0 T1 T2 N0 N1 M0 M1 kein Beweis für Primärtumor Tumordurchmesser < 5cm Tumordurchmesser > 5cm ohne regionäre Lymphknotenbeteiligung regionäre Lymphknotenmetastasen ohne Fernmetastasen Fernmetastasen 24

25 Tab. 4.4: Stadieneinteilung von Weichteilsarkomen Stadieneinteilung (UICC/ AJCC) Stadium IA G1 T1 N0 M0 Stadium IB G1 T2 N0 M0 Stadium IIA G2 T1 N0 M0 Stadium IIB G2 T2 N0 M0 Stadium IIIA G3-4 T1 N0 M0 Stadium IIIB G3-4 T2 N0 M0 Stadium VIA jedes G jedes T N1 M0 Stadium VIB jedes G jedes T jedes N M1 Innerhalb der Gruppe der Malignen Fibrösen Histiozytome unterschied man früher verschiedene Subentitäten, wie das storiforme-pleomorphe, das myxoide, das Riesenzell-, das angiomatoide und das inflammatorische MFH (Al-Agha and Igbokwe, 2008). Als Ursprungszellen des MFH wurden Histiozyten und Fibroblasten angenommen (Meister, 2005). Allerdings hat sich durch die Anwendung von Elektronenmikroskopen, immunhistochemischer Methoden und molekularbiologischer Techniken gezeigt, dass diese facultative fibroblast Theorie keinen wissenschaftlichen Wert hat (Dei Tos, 2006) wurde von Fletcher aus Boston (einem der führenden Weichgewebspathologen) das ursprüngliche Konzept des Malignen Fibrösen Histiozytoms radikal in Frage gestellt. Für diese Studie wurden 159 Tumoren mit der Diagnose MFH nachuntersucht. Fletcher bediente sich hier aktueller morphologischer, immunhistochemischer und ultrastruktureller Untersuchungsmethoden. Durch diese Reevaluation konnten 63% der Tumoren anderen Sarkomen zugeordnet werden und 12,6% als Tumoren nicht-mesenchymalen Ursprungs. Von den verbliebenen 42 Fällen (von denen in der Hälfte der Fälle nur sehr kleine Biopsien zur Verfügung standen), kam nur eine kleine Gruppe (13% des Gesamtkollektivs) als MFH in Frage. Doch auch in dieser Gruppe konnten keine reproduzierbaren Kriterien definiert werden. 25

26 Durch diese Arbeit wurde eine lebhafte Diskussion über die Klassifizierung der MFH angestossen. Fletcher bezeichnete diese Tumoren fortan als einen morphologischen Sammelkorb, der eine Vielzahl von gering differenzierten malignen Neoplasien beinhaltet (Fletcher 1992). Daraus resultierte der Begriff des not-otherwise-specified sarcoma, des NOS-Sarkoms. In der Folge zeigte sich, dass die existierenden Begriffe und Definitionen immer mehr kontrovers diskutiert wurden (Dei Tos, 2006) wurden die verschiedenen Entitäten des MFH von der WHO neu überarbeitet und eingeteilt. Die ehemals myxoiden MFH und ein Teil des storiformen-pleomorphen MFH werden nun als Myxofibrosarkome bezeichnet. Diese weisen eine bessere Prognose auf als die anderen Subtypen des MFH. Das Riesenzell-MFH wird als undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit Riesenzellen bezeichnet. Viele vermeintliche Riesenzell-MFH konnten als riesenzellreiche Osteosarkome, Leiomyosarkome und anaplastische Karzinome reklassifiziert werden. Das inflammatorische MFH wird nun als undifferenziertes Sarkom mit prominenter Entzündung benannt. In dieser Gruppe konnten undifferenzierte Liposarkome und anaplastische Karzinome identifiziert werden. Für beide Subtypen gilt, dass eine Diagnosestellung nur möglich ist, wenn keine Differenzierung möglich war (Al-Agha and Igbokwe, 2008). Das angiomatöse MFH gehört nicht länger in die Gruppe der MFH und wird nun als angiomatoides fibröses Histiozytom bezeichnet. Es gilt als Tumor unklarer Differenzierung, der eher junge Patienten betrifft und kaum metastasiert (Dei Tos, 2006). Das ehemals storiforme-pleomorphe MFH (durch pleomorphe Zellen imponierend) wird nun als undifferenziertes, hochmalignes pleomorphes Sarkom (pleomorphic sarcoma not otherwised specified / NOS) definiert und bleibt ebenso wie ein Teil der seltenen anderen MFH-Formen der sogenannten fibrohistiozytären Gruppe zugeordnet (Al-Agha and Igbokwe, 2008; Amann, 2008). Das undifferenzierte pleomorphe Sarkom wird in der aktuellen WHO-Klassifikation als Synonym für MFH betrachtet (Dei Tos, 2006) (Abb. 4.1). 26

27 Abb. 4.1: Entwicklung der MFH-Entität Klinische Charakteristika der Weichteilsarkome An der unteren Extremität treten Weichteilsarkome am häufigsten auf, gefolgt von Rumpf, oberer Extremität, Retroperitoneum und dem Kopf- bzw. Halsbereich (Rechl et al., 2006; Damron et al., 2003; Nielsen et al., 2002). Das Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City, betrachtete die Lokalisationen von 2044 Tumoren, wobei 53% an den Extremitäten lokalisiert waren, überwiegend an der unteren (38%). 14% der Tumore verteilten sich auf den Retroperitonealraum, 13% lagen viszeral, 9% betrafen den Körperstamm und weitere 11% verteilten sich aufs Mediastinum und die Kopf-Hals-Region (Becker et al., 2002). 27

28 Pleomorphe Sarkome können sowohl epi- als auch subfaszial wachsen. In der überwiegenden Zahl der Fälle tritt das Wachstum tief im Weichgewebe auf. Diese subfaszial lokalisierten Tumore sind zum Zeitpunkt der Diagnosesicherung grösser, da sie erst spät bemerkt werden (Peiper et al., 2004). Die Patienten klagen meist über eine tastbare Resistenz oder über eine schmerzhafte Schwellung (Wittekind et al., 2002; Frassica et al., 2000; De Schepper et al., 2000), wobei diese vor allem durch Druck auf Nerven oder Knochen entsteht, was auch die erst späte Diagnosestellung erklärt (Wells et al., 2006; Cormier and Pollock, 2004; Damron et al., 2003). Eine weitere Verzögerung der Diagnose verursachen die meist gutartigen Verdachtsdiagnosen wie posttraumatische Schwellungen, Hämatome, rheumatische Schwellung, Muskelverhärtung, Lipom oder Fibrom (Becker et al., 2002). Die Metastasierung der Weichteilsarkome erfolgt meist hämatogen, wobei in über 70% der Fälle die Lunge den primären Metastasierungsort darstellt (Billingsley et al., 1999; Vezeridis et al., 1983). Bei abdominellen und retroperitonealen Primärtumoren finden sich häufiger auch Lebermetastasen (van Dalen et al., 2001; Lewis et al., 1998). Skelett-, Weichgewebs-, Hirnmetastasen, sowie Lymphknotenmetastasen treten äußerst selten auf (Mendenhall et al., 2005). Eine Ausnahme bilden hier die Rhabdomyosarkome, Angiosarkome, epitheloide Sarkome und Klarzellsarkome, bei denen vermehrt mit lymphogenen Metastasen gerechnet werden muss (Dürr et al., 2004; Fong et al., 1993) Diagnostik der Weichteilsarkome Der erste Schritt zur Diagnosestellung beinhaltet neben der Anamneseerhebung und körperlichen Untersuchung die sonographische Beurteilung des Weichteiltumors bezüglich seiner Grösse, Begrenzung zur Umgebung sowie die Tumorbinnenstruktur (zystische oder solide Areale), wobei sie für eine exakte Bestimmung der Tumorausdehnung nicht ausreicht (Rechl et al., 2006; Jügelt et al., 1983). Zusätzlich sollte ein konventionelles Röntgenbild in 2 Ebenen angefertigt werden. Es differenziert Weichteil- von Knochentumoren und gibt Aufschluss über eine eventuell vorliegende pulmonale Metastasierung (Baur et al., 2004; Tonak, 1984). 28

29 Das Verfahren der Wahl ist die MRT-Untersuchung. Diese sollte aufgrund der besseren diagnostischen Aussagekraft dem CT klar vorgezogen werden. Kein anderes Verfahren gibt aufgrund des Weichteilkontrastes in der Abgrenzung zu Gefässen und Nerven sowie zu den anatomisch angrenzenden Strukturen so exakte diagnostische Möglichkeiten (Baur et al., 2003; Demas et al., 1988). Grundlage der MR-Diagnostik sind T1- und T2-gewichtete Aufnahmen unter Einsatz von intravenösem Kontrastmittel (Knapp et al., 2005). Im MRT zeigen sich Weichteilsarkome in der T2-gewichteten Sequenz sehr signalintensiv, meist mit einer inhomogenen Darstellung der Tumorkonfiguration. Als sarkomtypisch werden ein hoher Anteil an fibroblastenähnlichen Spindelzellen und eine starke Septierung interpretiert. Der radiologische Verdacht auf ein Weichteilsarkom kann sich aufgrund einer in T1-Gewichtung muskelisointensen und in T2-Gewichtung signalreichen Abbildung ergeben (Heslin and Smith, 1999; Hanna and Fletcher, 1995; Kransdorf et al., 1989; Demas et al., 1988). Durch die hohe Sensitivität der Kernspintomographie können bereits präoperativ Aussagen über das notwendige Resektionsausmaß und somit auch über die geeigneten Resektionsmöglichkeiten getroffen werden (Goldmann et al., 1992). Ergänzend kann eine CT zur Beurteilung der Knochendestruktion sowie eine Angiographie zur Einschätzung der Vaskularisation durchgeführt werden. Da sowohl Knochenmetastasen als auch Lymphknotenmetastasen eine Rarität bei Weichteilsarkomen darstellen, bleiben Knochenszintigraphie und Lymphographie bestimmten Fragestellungen vorbehalten (Mendenhall et al., 2005; Clarkson and Ferguson, 2004; Cormier et al. 2004; Fahn and Issels, 2004). In der letzten Zeit gewinnt die 18 Fluorodeoxyglucose-Positronenemissions-Tomographie ( 18 FDG-PET) zunehmende Bedeutung. Sie scheint nützlich zu sein, um Prognose, Grading und die Wirksamkeit einer eventuellen Chemotherapie einzuschätzen (Schuetze, 2006, Folpe et al., 2000). In jüngerer Literatur wird ferner klar, dass 18 FDG-PET geeignet ist, die Ansprechbarkeit auf eine neoadjuvante Chemotherapie bei Weichteilsarkomen fortgeschrittenen Stadiums zu evaluieren (Schuetze et al., 2005). 29

30 Diagnosesicherung Um die Diagnose zu sichern, sollte als wichtigste Massnahme eine Biopsie durchgeführt werden. Es stehen die Feinnadel-, die Stanz-, die Exzisions- und die Inzisionsbiopsie zur Verfügung. Wegen der einfacheren Durchführung und der minimalen Belastung des Patienten werden die Feinnadel- und die Stanzbiopsie immer attraktiver (Katenkamp, 2000). Allerdings ist bei der Feinnadelbiopsie nur eine zytologische Untersuchung eines Gewebeausstriches möglich (Rechl and Issels, 2004). Ebenso reduziert sich sowohl bei der Feinnadelbiopsie als auch bei der Stanzbiopsie die diagnostische Sicherheit, ein Grading ist nicht möglich und es ist kein zusätzliches Material für weitere zytogenetische oder molekularbiologische Untersuchungen vorhanden (Junginger et al., 2001; Katenkamp, 2000; Niemeyer et al., 2003). Deshalb sollte als Standard zur Diagnosesicherung die Inzisionsbiopsie gewählt werden (Müller et al., 2008; Dt. Ges. f. Orthopädie und orthopäd. Chirurgie, 2002). Bei der Inzisionsbiopsie kann eine grössere Gewebemenge gewonnen werden, was den Vorteil der sicheren Diagnosestellung bietet. Sie wird bei Tumoren, die grösser als 3 cm sind, angewendet (Müller et al., 2008, Katenkamp, 2000) und sollte besonders bei Tumoren > 5 cm der Standard zur Diagnosesicherung sein (Hauser et al., 2007; Lehnhardt et al., 2004). Bei der Schnittführung ist zu beachten, dass die bei Malignomnachweis erforderlich werdende Umschneidung der Inzisionsstelle eingehalten werden kann (Steinau et al., 2001; Weiss, 1998). Weiter sollte die Redondrainage inzisionsnah ausgeleitet werden, um diese dann bei der definitiven Operation mit zu entfernen (Junginger et al., 2001). Der Zugangsweg zum Tumor sollte so kurz wie nur möglich gehalten werden ohne Eröffnung eines weiteren Kompartiments, um so wenig gesundes Gewebe wie nur möglich mit Tumorzellen zu kontaminieren und so die rekonstruktiven Massnahmen nicht zu beeinflussen. Es ist erwiesen, dass kein erhöhtes Risiko durch die Inzisionsbiopsie in bezug auf die Tumorerkrankung besteht, sofern diese korrekt durchgeführt wird (Steinau et al., 2001). Im Extremitätenbereich muss jede subfasziale Biopsie sowohl mit einer Drainage als auch einer Immobilisierungsschiene versorgt werden, da ein postoperatives Hämatom das Muskelkompartiment kontaminiert und durch eine Tumorzellverschleppung die Prognose negativ beeinflusst wird (Damron et al., 2003; Steinau et al., 2001). 30

31 Bei oberflächlichen Tumoren, die einen Durchmesser von 3 cm nicht überschreiten, wird eine Exzisionsbiopsie durchgeführt, bei der der Tumor vollständig mit Sicherheitsabstand inklusive der oberflächlichen Muskelfaszie entfernt wird (Junginger et al., 2001; Lin et al., 2002; Steinau et al., 2001; Steinau et al., 1998, 1993). Ziel der prätherapeutischen mikroskopischen Diagnostik ist die Feststellung der Dignität sowie des Tumortyps nach der WHO-Klassifikation (Junginger et al., 2001) Therapie der Weichteilsarkome Die wichtigste Maßnahme im multidisziplinären Behandlungskonzept der Weichteilsarkome stellt die onkologische adäquate Resektion weit im Gesunden (R0-Resektion) dar. Keine anderen neoadjuvanten oder postoperativen Therapiemöglichkeiten erzielen ein vergleichbar gutes Ergebnis (Müller et al., 2008; Oliveira and Fletcher 2004; Katenkamp, 2000; Enzinger and Weiss, 2001). Nach Vorliegen der Histologie und nach Festlegung des Procederes innerhalb eines interdisziplinären Tumorboards erfolgt die operative Planung. Das operative Vorgehen beginnt mit einer fischmaulartigen Umschneidung der vorbestehenden Inzisionsstelle sowie der Drainagenkanäle. Nachdem eine subkutane seitliche Präparation stattgefunden hat, wird die oberflächliche Faszie eröffnet und der Tumor en bloc, d.h unter Belassung eines gesunden allseitigen Muskelmantels herauspräpariert (Steinau et al., 1990). Als Sicherheitsabstand sind 4-5 cm zur Seite und 2 cm zur Tiefe allgemeingültig anerkannt; Reihenuntersuchungen hierzu existieren nicht (Tunn et al., 2004; Cormier and Ballo, 2004; Weitz et al., 2003; Enzinger and Weiss, 2001). Bei Infiltration von wichtigen arteriellen Gefässen oder ihrer Ummauerung wird ein Gefäßersatz mittels autologen Veneninterponats notwendig (Steinau et al., 1993, 1990). Muskel-, Hautäste und fasziale Blutgefässe sollten intakt bleiben, um so eine bessere 31

32 Perfusion der Wundränder zu leisten oder etwaige Muskellappen zu versorgen (Dürr et al., 2004). Wenn Nervenstämme durch eine Tumornähe mitbetroffen sind, gelingt es jedoch meist durch mikrochirurgische Entfernung der Hüllgewebe, einige wichtige zur Funktion beitragende Fasern zu erhalten. Eine Lymphadenektomie sollte nur bei klinischem Befall oder bei bestimmten Sarkomtypen, die häufig lymphogen metastasieren (epitheloidzellige Sarkome, Rhabdomyosarkome, Synovialsarkome, Klarzellsarkome), durchgeführt werden (Dürr et al., 2004; Junginger et al., 2001; Tonak et al., 1984). Bei vorliegendem Knochenbefall erfolgt eine Dekortication oder Teilresektion (Steinau et al., 2001). Liegt der Tumorbefall an Händen und Füßen vor, gilt das Ziel, die Exzision weit im Gesunden durchzuführen nur bedingt, da sonst in den meisten Fällen die Ablatio durchgeführt werden müsste (Pradhan et al., 2008; Müller et al., 2008; Lin et al., 2002; Steinau et al., 2001). Alle zur Verfügung stehenden plastisch rekonstruktiven Maßnahmen (Strahlamputation, modifizierte Amputationen, Verwendung von speziell präparierten osteomyokutanen Lappen zur Stumpfverlängerung oder mikrochirurgischen Kombinationslappen) sollten ausgeschöpft werden, um eine R0-Resektion sowie den Erhalt von Basisfunktionen zu erzielen (Wells et al., 2006; Steinau et al., 2001). Als minimaler Sicherheitsabstand wird hier 1 cm präferiert (Müller et al., 2008). Eine Amputation sollte nur dann durchgeführt werden, wenn mit anderen chirurgischen Verfahren keine R0-Situation erreicht werden kann oder multimodale Therapien unter Einbeziehung der Strahlentherapie kein gutes funktionelles Ergebnis erzielen können (Lin et al., 2002; Brien et al., 1995). Als Amputationsindikation gilt die transmetatarsale oder transmetacarpale Tumorinfiltration, das Durchwachsen der Membranae interosseae, die locoregionäre Aussaat und der exulzeriert wachsende Riesentumor mit zirkulärem Befall als Grenzbefund. Um jedoch die iatrogen bedingten Folgen der Amputation zu minimieren, sollten alle rekonstruktiven Techniken zur Stumpfverbesserung und -verlängerung angewandt werden (Ghert et al., 2005; Steinau et al., 2001). In proximalen Extremitätenabschnitten ist der Weichgewebemantel meist ausreichend, um einen spannungsfreien, primären Wundverschluss zu erzielen. Hingegen kann bei Tumoren, die distal von Ellenbogen- oder Kniegelenk auftreten, nur selten ein primärer Wundverschluss erfolgen (Müller et al., 2008; Steinau et al., 2001). Haut-, Muskel- und Faszienlappen sowie 32

33 axiale Lappen oder mikrochirurgische Transplantate können zur Defektdeckung eingesetzt werden. Besonders in Bezug auf eine anstehende adjuvante Radiatio sollte eine suffiziente Weichgewebsdeckung und der Erhalt oberflächlicher Lymphkollektoren und Venensysteme angestrebt werden (Lin et al., 2002; Steinau et al., 2001). Besteht eine Gelenkinfiltration, so kann durch eine Hemiresektion oder eine Resektionsarthroplastik eine R0-Resektion erzielt werden (Steinau et al., 2001). Bei multimorbiden Patienten mit exulzerierenden Tumoren, die eine Ablatio trotz nicht zu erzielender R0-Resektion ablehnen, sollte die Resektion mit Extremitätenerhalt angestrebt werden. Angesichts der schlechteren Überlebensprognose sind weniger radikale Operationen vorzuziehen (Steinau et al., 1998). Generell ist es sehr wichtig, dass sowohl das Biopsie- als auch das Operationspräparat von einem erfahrenen Weichteilpathologen aufgearbeitet wird. So konnte gezeigt werden, dass es in bis zu 25% der Fälle zu Fehldiagnosen mit therapeutischer Konsequenz kommt (Arbiser et al., 2001). Wegen der Seltenheit und der vielen verschiedenen Subentitäten der Weichteilsarkome ist die Behandlung in Schwerpunktzentren anzuraten. Auf diese Problematik soll zu einem späteren Zeitpunkt nochmals näher eingegangen werden. Die Strahlentherapie nimmt im multimodalen Therapiekonzept einen wesentlichen Stellenwert ein (Wells et al., 2006; O Sullivan et al., 2003). Studien zeigen, dass eine postoperative adjuvante Strahlentherapie bei R0-resezierten hochgradig malignen Weichteilsarkomen (G3 und G4 nach UICC) zu einer Reduktion der Lokalrezidivrate führt. Jedoch ist nach weiter Exzision von niedrigmalignen Weichteilsarkomen (G1 und G2 nach UICC) der Wert einer adjuvanten postoperativen Strahlentherapie nicht gesichert (Yang et al., 1998; Pisters et al., 1996). Pisters et al. stellten fest, dass bei R0-resezierten T1-Tumoren auf eine adjuvante Strahlentherapie verzichtet werden kann, ohne die Lokalrezidiv- und Überlebensrate negativ zu beeinflussen (Pisters et al., 2007). Zu einer ähnlichen Schlussfolgerung kam ebenfalls die Gruppe um Khanfir. Bei Patienten, bei denen die Sicherheitsabstände unter 1 cm liegen, senkt die adjuvante Strahlentherapie die Lokalrezidivrate, während bei Patienten mit Sicherheitsabständen über 1 cm und adjuvanter Strahlentherapie keine signifikante Senkung der Lokalrezidivrate erreicht wird (Khanfir et al., 2003). 33

34 Jedoch führt die Strahlentherapie durch verbesserte lokale Kontrollraten und die damit verbundene Reduktion der Rezidive und Fernmetastasierung auch zu einem verbesserten Gesamtüberleben (Lewis et al., 1997). Die Wirksamkeit einer Chemotherapie ist nicht gesichert und wird kontrovers diskutiert (Lucas et al., 2008; Goldberg 2007; Pronzato et al., 1998; Seeber et al., 1977). Weichteilsarkome sind wenig chemosensibel. Dennoch hat eine Metaanalyse (Sarcoma Metaanalysis Collaboration, 1997) eine signifikante Risikoreduktion bei adjuvant chemotherapeutisch behandelten Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit von Lokalrezidiven und dem Auftreten von Fernmetastasen, nicht aber einen Vorteil hinsichtlich der Gesamtüberlebensrate gezeigt (Sarcoma Metaanalysis Collaboration, 1997). Die isolierte, hypertherme Extremitätenperfusion bietet die Möglichkeit, lokal sehr hohe Zytostatikakonzentrationen anwenden zu können. Auch bei Weichteilsarkomen konnten hier Erfolg versprechende Ansprechraten im Rahmen von Studien erzielt werden (Hwang et al., 2003; Noorda et al., 2003) Nachsorge Die Nachsorge dient der frühzeitigen Erkennung eines lokalen Tumorrezidivs oder von Fernmetastasen, damit gegebenenfalls unverzüglich eine Therapie eingeleitet werden kann (Dellbrück, 1994). Sie sollte bei Weichgewebssarkomen eine körperliche Untersuchung mit sorgfältiger Befunderhebung, eine Röntgenthoraxuntersuchung sowie eine Sonographie der Primärtumorregion, der Lymphabflussregionen und der Leber umfassen. Von besonderer Bedeutung ist die lokale MRT-Untersuchung, die ebenfalls bei jeder Nachsorge erfolgen sollte. Das erste Follow-up wird drei Monate nach der vollständigen chirurgischen Behandlung empfohlen. Als Nachkontrollintervalle werden in den ersten 2 Jahren zwei- bis dreimonatige Abstände, im 3. bis 5. Jahr alle 4 bis 6 Monate und ab dem 6. Jahr alle 6 bis 12 Monate empfohlen 34

35 (Damron et al., 2003; Lewis et al., 1999; Raney et al., 1988; Enzinger and Weiss, 1988; Dahlin et al., 1986). Die Literaturangaben hierzu sind jedoch uneinheitlich und variieren insbesondere hinsichtlich hoch- und niedrig maligner Tumorvarianten. Eine aktuelle Arbeit empfiehlt aufgrund der Gefahr von Langzeitrezidiven eine Nachuntersuchung mindestens alle 5 Jahre bis zum Lebensende (Tzeng et al., 2007). Ein wichtiger Aspekt der postoperativen Betreuung ist ferner die Rehabilitation des Patienten. Sie soll den Umgang mit der Behinderung erleichtern und umfasst Schritte zur beruflichen, psychischen und sozialen Rehabilitation. Zusätzlich kann eine intensive physiotherapeutische, ergotherapeutische oder orthopädische Therapie notwendig werden, besonders wenn eine Amputation erforderlich war. Als wichtigstes Ziel dieser Massnahmen wird das Agieren des Patienten im gleichen Umfeld, sowohl familiär als auch beruflich, wie vor der Operation gesehen. Die Einschränkung der Mobilität scheint von sekundärer Wichtigkeit zu sein (Schreiber et al., 2006) Prognose Die 5-Jahres-Überlebensrate aller Patienten mit einem Weichteilsarkom variiert laut Literaturangaben zwischen 50 und 100% (Pisters et al., 2002; Yang et al., 1998; Peiper et al., 1998; Cakir et al., 1995; Dinges and Budach, 1994; Suit, 1992). Die Resektion weit im Gesunden ist der wichtigste Prognosefaktor bezüglich des Gesamtüberlebens und zur Verhütung von Lokalrezidiven (Lehnhardt et al., 2004; Steinau et al., 2001). Unterschiede in der Überlebensrate zeigten sich auch bei Patienten, die nur operiert, und Patienten, die operiert und bestrahlt wurden. Während Patienten in der operierten Gruppe im Stadium I eine 5-Jahres-Überlebensrate von 75-79% zeigten, überlebten Patienten, die zusätzlich bestrahlt wurden, zu nahezu 100%. Im Stadium III bzw. IV zeigt sich eine 5- Jahres-Überlebensrate von 10% gegenüber 51% (Suit, 1992; Lawrence et al., 1983; Russell et al., 1977). Zu den ungünstigen prognostischen Faktoren bei Weichgewebssarkomen zählen ferner ein niedriger Differenzierungsgrad des Tumors, seine zunehmende Grösse, ein höheres Stadium des Tumorleidens (Belal et al., 2002; Tanabe et al., 1994; Herbert et al., 1993; Mandrat et al., 35

36 1989; Bertoni et al., 1985), eine tiefe Lokalisation, Auftreten am Körperstamm oder in der Kopf-Nacken-Region und ein hohes Alter des Patienten (Coindre et al., 2001; Levine, 1999; Le Doussal et al., 1996; Coindre et al., 1996; Gaynor et al., 1992). Bei den pleomorphen Sarkomen ist die Exzision im Gesunden ebenfalls der wichtigste prognostische Faktor bezüglich des Gesamtüberlebens und der Lokalrezidivrate (Peiper et al., 2004; Belal et al., 2002; Gibbs et al., 2001; Evans, 1993; Fagundes et al., 1992; Stotter et al., 1990; Markede et al., 1982). Belal et al. konnten diesen Zusammenhang ebenso feststellen. In ihrer Studie betrug das 5-Jahre rezidivfreie Intervall bei R0-Resektion 35%, während es bei nicht freien Absetzungsrändern bei 24% lag (Belal et al., 2002). Bertoni et al. konnten zeigen, dass bei pleomorphen Sarkomen der Extremitäten nicht freie Resektionsränder, das Auftreten von Rezidiven innerhalb eines Jahres, sowie ein Tumordurchmesser grösser als 5 cm zu den prognostisch negativen Faktoren gehören. Die 5- Jahres Überlebensrate lag bei 36%. Weiterhin zeigten sie, dass die Tumorlokalisation distal zum Knie oder Ellenbogen die Prognose negativ beeinflusst, was auch Kearny et al. bestätigt haben (Bertoni et al., 1985; Kearny et al., 1980). Obwohl eine wirkliche Prävention nicht möglich ist, sollte dem Patienten empfohlen werden, unnötige Strahlenexposition und chemische Noxen (Asbest, Dioxin) zu meiden (Dt. Ges. Orthopädie, 2002). 36