Operative und medikamentöse Prävention. Marcus Schmidt, Mainz Rita Schmutzler, Köln

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1 Operative und medikamentöse Prävention Marcus Schmidt, Mainz Rita Schmutzler, Köln AGO Mamma State of the Art

2 Medikamenöse Prävention 2

3 Einschlusskriterien und Risikogene Prophylaktische OPs Spezifische Therapie 3

4 BRA1/2 Analyse in Patienten mit TNB (unahängig von der Familienanamnese) AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version BRA1/2 Untersuchung in Patienten mit TNB sofern das Ergenis Einfluss auf die Therapieentscheidung hat Unahängig vom Alter* * Studienteilnahme empfohlen * Die BRA1/2 Mutationsnachweisrate sinkt mit steigendem Alter

5 TNB and BRA1/2 mutation AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version ouch et al. JO 2014

6 low risk variants / modifiers Bisher: 100 LR Varianten Erwartet: ~150 Gaudet et al., in coop with G- HBO 2013: omined genotype distriution of 14 variants in 8,221 BRA2 mutation carriers (FGFR2, TOX3, 12p11, 5q11, DKN2A/B, LSP1, 8q24, ESR1, ZNF365, 3p24, 12q24, 5p12, 11q13) ouch et al., in coop with the G-HBO 2013: omined genotype distriution of 10 variants in 11,705 BRA1 mutation carriers (1q32, 10q25.3, 19p13, 6q25.1, 12p11, TOX3, 2q35, LSP1, RAD51L1, TERT) 5% of BRA1 carriers at lowest risk (22 45%) compared to the 5% at highest risk (75 100%) y the age of 70 6

7 Unerklärte Erlichkeit Reparatur von DNA-Schäden Homologe Rekomination Moderates Risiko 3-4fach BRA1/2-Mutationen: -1 in in der Allg.Bev. - 5 in 100 ei Maa (5%) Hinweis auf genetische Faktoren ei 25% der Maa! hecklistenprojekt 70% der Erlichkeit unerklärt! Meindl.Schmutzler, Nature Genetics 2010 Proof of concept

8 Kumulative Inzidenz Erkrankungsrisiken (Erst-B) Risikopatientinnen, Beoachtungsjahre Patientinnen ohne B-Erkrankung vor FE-Beginn BRA1 BRA2 High Risk p=0.257 p<0.001 p<0.001 p<0.001 BRA1/2: ~25% in 10 Jahren BRA neg: ~ 6% in 10 Jahren Allg.Bev J: ~4% in 10 Jahren ave MXT ei neg. BRA1/2 Test Weitere Risikogene moderat Jahre seit 1. FE-Runde

9 Kumulative Inzidenz Kumulative Inzidenzen (cl-b), prospektiv Patientinnen mit unilateraler B-Erkrankung vor FE-Beginn BRA1 BRA2 High Risk p=0.066 p<0.001 p<0.001 p=0.032 Jahre seit 1. FE-Runde

10 hirurgische Prävention AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Oxford / AGO LoE / GR Eine sekundär prophylaktische unilaterale oder ilaterale Mastectomie ist ohne das Vorliegen von genetischen Risikofaktoren nicht indiziert 2a B +*

11 JAMA Sept. 2014

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13 Klinische Bedeutung der genetischen Heterogenität: spezifische Genotyp-/Phänotyp-Korrelationen RAD51* BRA2 HEK2 BRA1 TNB Normal 30 HER2 Luminal A Luminal B Molekulare Sutypen *Meindl et al. Nat. Genet 2010 Gevensleen et al Der Genotype estimmt den Phänotyp und die Prognose Der Genotyp entscheidet üer Prävention und Therapie 13

14 Genetisch definierte Sutypen sind distinkte Tumorentitäten AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Distinkte genetische Sutypen weisen distinkte klinische Merkmale auf. Daher sollten vor der Einführung klinischer Maßnahmen folgende Fragen geklärt werden: Krankheitspenetranz? Histologische harakteristika? Sensitivität der Screening Verfahren s? Besseres Üerleen ei früher Diagnosestellung? Natürlicher Krankheitsverlauf? Ansprechen auf Antitumortherapie? Genotyp-Phenotyp-Korrelationen müssen ekannt sein

15 TruRisk B/O gene panel (34 genes) y the German onsortium G-HBO, launch January 2015 ATM core gene RAD51D core gene #3 #11 G-HBO candidate BRA1 core gene TP53 core gene #4 #12 candidat G-HBO e Gene selection: Strategy: BRA2 core gene MLH1 Lynch syndrome #5 DH1 core gene MSH2 Lynch syndrome #6 HEK2 core gene MSH6 Lynch syndrome #7 10 B/O core genes (sufficient data for genetic counseling) 4 HNP genes (~1% of unselected O cases show truncating mutations; Song et al., 2014) 12 B/O research genes (validation in cooperation with the consortium) NBN core gene PMS2 Lynch syndrome #8 PALB2 core gene #1 #9 RAD51 core gene #2 #10 candidate G-HBO candidate G-HBO candidate G-HBO candidate G-HBO G-HBO candidate candidate G-HBO 8 candidate B/O genes (G-HBO, unpulished) Validation in large cohort, constant expansion and improvement 15

16 Erste Ergenisse, Stand Januar Proen, negativ für BRA1/2 Mutationen davon 256 Triple negative Maa (TNB) davon 318 Familien mit Maa und Ova Mutationen in 10/256 TNB-Proen (3,9%) Mutationen in 41/318 Ma/Ova-Familien (12,9%) 14 Gene etroffen Indikation zur prädiktiven Testung und prophylaktischen Adnexektomie in diesen Familien trotz neg. BRA1/2 Befund Bei einem Teil auch Wirksamkeit von PARPi wahrscheinlich

17 AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Multimodales Früherkennungsprogramm ei Frauen mit BRA1/2 Mutation* Oxford / AGO LOE / GR Zum Nachweis früher Tumorstadien 2a B ++ Ärztliche Tastuntersuchung >=25 Jahre haljährlich Ultraschall >=25 Jahre haljährlich Mammographie >=40 Jahre 1-2jährlich Kernspintomographie >=25 Jahre jährlich Zur Mortalitätsreduktion 5 D + *Das Früherkennungsprogramm sollte an den Zentren für Familiären Brustund Eierstockkres (G-HBO) oder kooperierenden Zentren durchgeführt werden. Die Adressen sind üer die Deutsche Kreshilfe oder die S3-Leitlinie Mammakarzinom erhältlich).

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19 Therapie des BRA1/2-assoziierten Mammakarzinoms + AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Es liegen prospektive Kohortenstudien mit egrenzter Nacheoachtungszeit vor Oxford / AGO LOE / GR Brusterhaltende OP: Adäquate lokale Tumorkontrolle (~10 Jahre Follow-up) 2a B + Systemische Therapie nach den allgemeinen Standards 3a B + BRA1 Mutationsstatus ist ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf hemotherapie 3 B + aroplatin (vs. Docetaxel) ei metastastasiertem 2 a B + Mammakarzinom PARP-Inhiitoren ei metastasiertem Mammakarzinom 2a B +/-* + Gesamtprognose muss erücksichtigt werden * Studienteilnahme empfohlen

20 Tutt TNB- trial

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22 neofam (gefördert durch die DFG) Translationaler Teil: multiple Ansätze zur Biomarkeridentifikation Week y Imaging MRT, MG, US US US US MRT, US BRA1 or BRA2 mutation carriers and patients with familial TNB; neoadjuvant E SE OR OR OR OR E E E n=139 R n=139 T T T T T T T T T T T T SE pr F o l l o w - u p aroplatin (): Paclitaxel (T): Epiruicin (E): yclophosphamid (): AU2 80 mg/m² 90 mg/m² 600 mg/m² q1w q2w Surgery PE SE DFS OS

23 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit