LABORWELT. Automation. Vollautomatisierte Lab-on-a-chip- Plattform. Analyse von Protein- Interaktionen und Mikroheterogenitäten

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1 LABORWELT Nr 6 / Vol 5 Das -Themenheft Vollautomatisierte Lab-on-a-chip- Plattform Analyse Prote- Interaktionen Mikroheterogenitäten Automation NeuroSensorix: Chip-Analyse leben Nervennetzwerke Marktübersicht: Life Science Automation Automatisierte objektorientierte Bildanalyse Zellstrukturen Resequencg Kandidatengenen Wirkstoffsuche an Transportproteen BIOCOM AG

2 I N T R O Zum Thema Hochdurchsatz auf dem Prüfstand Mit hohem Durchsatz Mimierung des Reagenzienverbrauches wird vielerorts versucht, diagnostisch vielversprechende Biomarker her unbekannte, lohnende Angriffspunkte Pharmaka aufspüren, Funktionen Genen erfassen o dividuelle Unterschiede im Arzneitelabbau vorhersagen Doch im Zuge Genomicsbegeisterung erhoffte Durchbruch blieb lang aus Entsprechend mußten übertriebene Markterwartungen rückgeschraubt werden: Noch 2002 prognostizierte Unternehmungsberatung Frost & Sullivan dem Mikrofluidics-Markt e Anwachsen auf 3,4 Mrd US-$ 2004 In sem Herbst korrigierten Marktforscher ihre Prognose: R 800 Mio US-$ soll Markt 2008 umsetzen, nachdem er im vorigen Jahr gerade emal 175 Mio US-$ erreichte Auch sogenannten neuen High Throughput-Technologien wie etwa Zello Microarrays machen nicht besten Umsätze In sem Jahr werden sie laut eer Stu Navigant Consultg 225 Mio US-$ erreichen 2009 den Umsatz auf 540 Mio US-$ verdoppeln Bitte nutzen Sie unseren Kennziffer-Service: onle unter wwwbiocomde o auf unserer Fax-Seite (S 53) Wenn Sie e Produkt teressiert, efach Nummer ankreuzen, Name Adresse angeben faxen/mailen Sie erhalten umgehend Informationen unserer Inserenten Doch gebremste Begeisterung Investitionsfreude heißt nicht, daß es kee Erfolge gibt, wie zahlreiche Arbeiten ser Themenausgabe Life Science Automation & Miaturisierung belegen: Rostocker Wissenschaftler etwa haben Sensorchips entwickelt, denen Multiparameteranalysen an lebenden Zellen durchgeführt werden können, auf den Chips kultiviert werden Ab Seite 8 stellen Sie ihre Technologieplattform NeuroSensorix vor, Charakterisierung ganzer Nervennetzwerke vivo ermöglicht Was automatisierte Patch-Clamp-Messungen nicht schaffen, wollen Wissenschaftler IonGate GmbH durch Messung klester Ladungsveränungen über Biomembranen erfassen Mit ihrer Technologie sollen Transportprotee als Arzneiteltargets erschlossen werden (siehe Seite 29) Über neue massenspektrometrische Immunoassays, denen Protemodifikationen -Wechselwirkungen analysiert werden können, berichten Wissenschaftler Universität Potsdam (siehe Seite 4) Sie wollen Technologie das Biomarker- Drug Discovery nutzbar machen Die Beiträge ser Ausgabe belegen, daß es trotz schwieriger Marktsituation vorangeht auch wenn Biologie weilen komplizierter ist, als es mancher Börsenprospekt erscheen läßt Ee teressante Lektüre wünscht Ihnen Thomas Gabrielczyk INHALT B L I T Z L I C H T Massenspektrometrische Immunoassays: 4 Charakterisierung Mikroheterogenitäten Prote/Prote-Interaktionen Prof Dr Florian J Schweigert et al, Institut Ernährungswissenschaften, Universität Potsdam B L I T Z L I C H T NeuroSensorix: Nervenzellen auf Sensorchips 8 Dr Ralf Ehret, Bionas GmbH, Rostock; Dr Werner Baumann Prof Dr Dieter G Weiss, Universität Rostock; Frank Graage, Stebeis-Transferzentrum Rostock W I S S E N S C H A F T EUCOMM e Katalog Mausmutanten 14 Scientific Community Dr Thomas Floss Prof Dr Wolfgang Wurst et al, GSF Forschungszentrum Umwelt Gesheit, Neuherberg B L I T Z L I C H T Automatisierte objektorientierte Bildanalyse 17 Strukturen Zell- Gewebebiln Dr Mart Baatz et al, Defiens AG, München B L I T Z L I C H T Mimieren reagenzabhängiger Nebenwirkungen 21 bei Transfektion Säugerzellen Dr Manfred Watzele Vivien Nagy, Roche Applied Science, Penzberg B L I T Z L I C H T Automatisiertes Resequencg 24 Kandidatengenen Dr Richard Rehardt et al, Max-Planck-Institut molekulare Genetik, Berl B L I T Z L I C H T SurfE 2 R One Technologie r Wirkstoffsuche 27 an Transportproteen Dr Wolfgang Dörner et al, IonGate Biosciences GmbH, Frankfurt am Ma B L I T Z L I C H T Lab-on-a-chip: Vollautomatisierte Größen- 29 Konzentrationsbestimmung DNA- Proteproben Dr Carsten Buhlmann, Agilent Technologies GmbH, Waldbronn M A R K T Ü B E R S I C H T Life Science Automation: Pipettierroboter Scanner 33 Automatisiertes Gene Mappg Pipettierroboter Ohne Automation DNA-Aufreigung o des PCR-Setups wäre genomweite Kartierung Genen enkbar Foto: Scott Brown, US-Department of Agriculture Kennziffer 11 LW 06 Informationen orn? wwwbiocomde Stellenmarkt 41 Verbände 45 Produktwelt 46 Fax-Seite 59 Terme/Impressum 50 LABORWELT 5 Jahrgang Nr 6/2004 3

3 B L I T Z L I C H T Massenspektrometrische Immunoassays Charakterisierung Mikroheterogenitäten Prote-Prote-Interaktionen liegen Mutationen im Amosäuregerüst sowie posttranslationalen Modifikationen (PTM) im Zusammenhang Synthese, Sekretion, des Umbaus /o des Abbaus Protee E Beispiel, an dem beide Aspekte, Mikroheterogenität Prote-Prote-Interaktion, dargestellt werden kann, ist Transthyret (TTR)- Retol-Bdungsprote (RBP)-Komplex des Plasmas RBP gehört r Protefamilie Lipocale, en gemesame Bedeutung Prof Dr Florian J Schweigert, Dr Jens Raila, Dr Ralf Mothes, Institut Ernährungswissenschaft, Universität Potsdam BioAnalyt GmbH Potsdam Posttranslationale Modifikationen (PTM) können Wechselwirkungen anen Plasmaproteen per se sowie vielfältige Aspekte des Metabolismus, wie Rezeptorbdung, Gewebeaufnahme, Abbau Ausscheidung ees Protes beeflussen Das Auftreten PTM ee Prote-Prote-Interaktion kann beispielhaft am Transthyret (TTR)-Retol-Bdungsprote (RBP)-Komplex des Plasmas gezeigt werden Durch Kombation eer immunologischen Anreicherung des TTR-RBP-Komplexes tels Antikörper auf Chipoberflächen nachfolgende Massenspektrometrie können sowohl PTM eer Auflösung ca 30 Da als auch Interaktion TTR RBP dargestellt werden Dieser Ansatz ist diagnostischem Interesse, da sbesone Modifikationen des TTR im Zusammenhang Entstehung amyloidotischer Krankheitsbil stehen Key Words: Proteomics, Mikroheterogenität, Immunoassay, Massenspektrometrie Ee Voraussetng das Verständnis physiologischer pathophysiologischer Prozesse ist Nachweis Protemikroheterogenitäten sowie Kenntnis Prote-Prote-Interaktionen Letzterer Aspekt Proteomforschung wird als Interactomics bezeichnet 1 hat m Ziel, funktionellen Eigenschaften Proteen ( Functional Proteomics ) charakterisieren 2 Veränungen ser Wechselwirkungen sowie Modifikationen ezelner Protee sogenannte Mikroheterogenitäten können vielfältige Aspekte des Metabolismus, wie beispielsweise Rezeptorbdung, Gewebeaufnahme, Abbau Ausscheidung beeflussen 3 Das Auftreten Protevarianten sowie Veränungen Interaktion Proteen können Ausdruck physiologischer Veränungen se, als Folge Erkrankungen entstehen o exogene Ursachen haben Der Nachweis solcher Veränungen besitzt deshalb e hohes diagnostisches Potential wird als e wichtiger Aspekt klischen Proteomforschung betrachtet 4 Die Ursachen Mikroheterogenitäten Abb 1: Schematische Darstellung Bildung Sekretion des TTR-RBP-Komplexes Leber, des Transports im Plasma sowie Reabsorption nach teilweiser glomerulärer Filtration Niere Abb 2: Darstellung TTR als Monomer ca 14 kda nach SDS-PAGE Western Blot Bdung im Transport hydrophober Liganden liegt Im Plasma transportiert RBP das Retol Es verbdet sich TTR een Protekomplex, welcher glomeruläre Filtration RBP eschränkt TTR nt darüber haus als Transportprote Schilddrüsenhormone Thyrox Triiodthyron TTR besitzt als Monomer ee molekulare Masse r 14 kda liegt im Plasma als Homotetramer (ca 56 kda) vor (Abb 1) 5 Als Biomarker hat TTR ee etablierte Bedeutung Beurteilung des Ernährungsstatus Zusätzlich kommt es auch Veränungen im Zusammenhang Akut-Phasen-Antwort, en Zuge folge Entzündungen Plasmakonzentration TTR sammen RBP abskt 6 Posttranslationale Modifikationen Modifikationen im TTR-Molekül besitzen erhebliche funktionelle Konsequenzen den Gesamtorganismus Bis 70 verschiedene Punktmutationen sorgen zahlreichen Fällen da, daß es bei den Betroffenen durch Destabilisierung des TTR-Tetramers m Auftreten Amyloidosen kommt 7 Durch Stabilisierung des Tetramers kann Tendenz TTR r Bildung Ablagerungen gehemmt werden 8 Weitere Modifikationen TTR treten an Amosäure Cys 10 Form Cysteylierungen Gluthationylierungen auf 9 Diese PTM können eer Destabilisierung des TTR-Tetramers führen, da durch Ausbildung eer Wasserstoffbrücken-Bdung zwischen Cys 10 Gly 57 Quartärstruktur des TTR stabilisiert wird 10 Jüngste Untersuchungen weisen ferner auf Bedeutung eer fragmentierten TTR-Form als Biomarker frühe Stan des Ovarialkarzoms h 11 Kennziffer 12 LW 06 wwwbiocomde 4 5 Jahrgang Nr 6/2004 LABORWELT

4 Expression Proteomics // Tools for Prote Separation and Analysis wwwexpressionproteomicscom Gel images not to scale Ready Gel precast gel, 86 x 68 cm (W x L), 7 cm IPG strip Criterion XT gel, 133 x 87 cm (W x L), 11 cm IPG strip PROTEAN Plus gel, 252 x 23 cm (W x L), 24 cm IPG strip Freedom to Choose Bio-Rad offers you a full selection of 2-D electrophoresis systems and solutions to best suit your unique requirements Choice, quality, and convenience from the lea 2-D electrophoresis Maximum Speed Mi-PROTEAN 3 System Small gel format facilitates fastest 2-D results Speed/Resolution Criterion System Medium gel format provides the optimal combation Maximum Resolution PROTEAN II and PROTEAN Plus Systems Large gel format offers the highest resolution for expression proteomics PROTEAN Plus System Mi-PROTEAN 3 System Criterion System + Speed Resolution + Visit us on the Web at discoverbio-radcom For more formation call +49 (89)

5 B L I T Z L I C H T o über een Spacer (Prote A o G) erfolgen Durch Verwendung ees Spacers kann Orientierung des Antikörpers kontrolliert werden In eem Waschschritt erfolgt Entfernung aller Matrix vorhandener Protee, nicht auf dem Array geben wurden Anschließend werden Protee massenspektrometrisch vermessen (Abb 3) Die beschriebene Methode veret Selektivität Antikörpern als Fängermoleküle eer hohen Genauigkeit massenspektrometrischen Bestimmung des Molekulargewichtes angereicherten Moleküle E Analysendurchgang ist im allgemeen nerhalb vier Sten abgeschlossen Der Probendurchsatz ist vom Automationsgrad abhängig Abb 3: Schematische Darstellung des Grprzips ees massenspektrometrischen Immunoassays auf Protechipbasis (SELDI-TOF-MS) Verbesserung Auflösung durch Antikörperanreicherung Methodische Ansätze m Nachweis Mikroheterogenitäten Abb 4: Vergleichende Darstellung Massenspektren TTR nach Anreicherung auf eer Ionenaustauscheroberfläche (SAX) (a) nach immunologischer Anreicherung (b) nach Inkubation des immunologisch angereicherten TTR DTT (c) Mikroheterogenitäten sd nur schwer nachweisen, weil sich gerge Unterschiede im Molekül nur sehr beschränktem Maße durch immunologische Verfahren, wie das Western Blottg erfassen lassen Trotz bestehen ausgeprägter Mikroheterogenität ist nach Auftrennung durch reduzierte SDS- PAGE nur ee TTR-Bande im Western Blot sehen (Abb 2) Verfahren, über ee bessere Auflösung verfügen, wie beispielsweise 2D-Elektrophorese, sd aufwendig schwieriger reproduzieren 12 Aus sem Gr kann lang das diagnostische Potential ser Unterschiede nicht ausgeschöpft werden Die Möglichkeit, Mikroheterogenitäten klisch relevanten Proteen bestimmte Prote-Prote-Interaktionen nachweisen können, stellt deshalb ee wichtige Aufgabe klische Proteomforschung dar E wesentliches Kriterium ee Methode m Nachweis Protevarianten ist en funktionale Selektivität Spezifität, verben eer hohen Sensitivität im Hblick auf den erwartenden Massenunterschied Diese Bedgungen können durch Kombation immunologischer Anreicherungsschritte eer massenspektrometrischen Analytik erreicht werden Massenspektrometrische Immunoassays auf Protechipbasis Im Gegensatz r Kombation Immunpräzipitation nachfolgen Massenspektrometrie erlaubt ee Fixierung Antikörper als Fängermoleküle auf Chipoberflächen Automatisierung eem hohen Probendurchsatz sowie weitere Analyseschritte auf gleichen Plattform, wesentliche Zusatzformationen r Aufklärung Art des Ausmaßes PTM beziehungsweise Prote-Prote-Interaktion liefern können Dieser Ansatz kann gerätetechnisch beispielsweise tels SELDI (surface enhanced laser desorption/ionization)-technologie (Ciphergen Biosystems, Fremont, USA) realisiert werden Przip analytischen Schritte Auf aktivierten Oberflächen werden vorgsweise polyklonale Antikörper immobilisiert, Lage sd, mikroheterogene Protee o immunreaktive Fragmente, aus komplexen Matrizes bden Die Kopplung des Antikörpers kann entwe direkt TTR läßt sich gut auf eer Chipoberfläche anreichern, eem starken Anionenaustauscher (SAX) modifiziert ist Wie aus Abb 4a ersichtlich, weist Struktur des Komplexes, sem methodischen Schritt noch nicht zweifelsfrei als TTR identifiziert werden kann, auf verschiedene TTR- Abb 5: Das Massenspektrum TTR tels Immunoassay auf SELDI-TOF-MS zeigt ee Massendifferenz ca 30 Da den drei wesentlichen Peaks folge eer Punktmutation Untereheiten h Durch selektive immunologische Anreicherung ist ee edeutige Identifizierung möglich ee deutliche Verbesserung Signaltensität Auflösung ezelner Massen erkennen (Abb 4b) Neben nichtmodifizierten nativen Untereheit TTR (13755 Da) sd regelmäßig drei weitere höhermolekulare Varianten beobachten Hierbei handelt es sich um cysteylierte, cysteyliert/glycylierte gluthationylierte Variante TTR Entsprechend Modifikation am Cys 10 nimmt Molekülmasse um 120, Da bezogen auf native Form In sehr gerger Konzentration ist auch e TTR-Fragment bei Da sehen (Pfeil) Es handelt sich hierbei um e am N-termalen Ende um 10 Amosäuren verkürztes Fragment TTR 11 In Abbildung 5 ist Heterogenität des TTR-Moleküls ees Probanden dargestellt, bei dem das Doppelsignal eem Massenunterschied ungefähr 30Da auf ee Punktmutation hweist 6 5 Jahrgang Nr 6/2004 LABORWELT

6 Abb 6: Gemesame Anreicherung des TTR-RBP-Komplexes über een polyklonalen RBP-Antikörper Ee weitere Charakterisierung hsichtlich Art Modifikation, m Auftreten Mikroheterogenitäten führt, kann nach immunologischer Anreicherung auf Chipoberfläche erfolgen Im Falle TTR kann durch ee DTT-Behandlung Disulfidbdungen an Amosäure Cys 10 aufgelöst werden, was ee Verschiebung des Heterogenitätsmusters gunsten nativen TTR-Form r Folge hat (Abb 4c) Weitere Möglichkeiten liegen eer enzymatischen Proteolyse auf Chipoberfläche gegebenenfalls Hweise auf Art Lokalisation Punktmutation liefern kann Interaktion zwischen TTR RBP Nach eer immunologischen Anreicherung TTR auf dem Chip ist das RBP nur Spuren massenspektrometrisch nachweisbar Jedoch können bei Verwendung ees polyklonalen RBP-Antikörpers sowohl RBP als auch TTR nachgewiesen werden (Abb 6) Fazit Die beschriebene Methode ist e auf Affität beruhendes Anreicherungsverfahren Proteen o Protekomplexen unter Verwendung Antikörpern Durch Kombation eer massenspektrometrischen Molekulargewichtsbestimmung eignet sich ses Hochdurchsatzverfahren m direkten schnellen Nachweis Mikroheterogenitäten Proteen im Plasma anen Körperflüssigkeiten besitzt e hohes diagnostisches Potential klischen Proteomforschung Literatur [1] Nair, K S, Jaleel, A, Asmann, Y W, Short, K R, Raghavakaimal, S, Am J Physiol Endocrol Metab 2004, 286, E [2 Figeys, D, McBroom, L D, Moran, M F, Methods 2001, 24, [3] Nooren, I M, Thornton, J M, Embo J 2003, 22, [4] Petrico, E F, Zoon, K C, Kohn, E C, Barrett, J C, Liotta, L A, Nat Rev Drug Discov 2002, 1, [5] Blomhoff, R, Nutr Rev 1994, 52, S13-23 [6] Ingenbleek, Y, Young, V, Annu Rev Nutr 1994, 14, [7] Saraiva, M J, FEBS Lett 2001, 498, [8] Raghu, P, Reddy, G B, Sivakumar, B, Arch Biochem Biophys 2002, 400, [9] Schweigert, F J, Wirth, K, Raila, J, Proteome Sci 2004, 2, 5 [10] Takaoka, Y, Ohta, M, Miyakawa, K, Nakamura, O, Suki, M, et al, Am J Pathol 2004, 164, [11] Zhang, Z, Bast, R C, Jr, Yu, Y, Li, J, Sokoll, L J, et al, Cancer Res 2004, 64, [12] Kuster, B, Krogh, T N, Mortz, E, Harvey, D J, Proteomics 2001, 1, Korrespondenzadresse Prof Dr Florian J Schweigert, Institut Ernährungswissenschaft Universität Potsdam Arthur-Scheunert-Allee , D Nuthetal Tel: +49-(0) Fax: +49-(0) wwwbioanalytcom Kennziffer 13 LW 06 Informationen orn? wwwbiocomde LABORWELT 4 Jahrgang Nr 6/2004 7

7 Fotos: Simone Stüwe, Univ Rostock B L I T Z L I C H T Wirkstoff-Forschung NeuroSensorix: Nervenzellen auf Sensorchips Dr Ralf Ehret, Bionas GmbH, Rostock; Dr Werner Baumann, Prof Dieter G Weiss, Universität Rostock; Frank Graage, Stebeis Transferzentrum Technologie-Management Nord-Ost, Rostock Durch mone Chip-Technologie enge dauerhafte Verknüpfung leben Nervennetzwerke Neurosensor-Chips wird e Bio-Hybrid-System neuer Qualität -vitro-testung Wirkstoffen am Nervensystem verfügbar Da können erstmals Wirkungen Testsubstanzen auf das Nervensystem gleichzeitig direkt an stoffwechsel- elektrophysiologischen Parametern beurteilt werden Der Ansatz erfaßt, im Unterschied r Sgle-Cell-Elektrophysiologie, Komplexität funktionaler neuronaler Netzwerke nähert sich da dem Tierversuch an Das Verfahren erlaubt Charakterisierung Wirkungsspektren Klassifizierung neuroaktiven Substanzen durch multiparametrische, nicht-vasive Messungen hohem Informationsgehalt guter Reproduzierbarkeit Die eem Konsortium aus Forschergruppen Universität Rostock Industriepartnern entwickelte NeuroSensorix-Plattform wird hier vorgestellt Key Words: Cell-based Assays, High content-screeng, Neurochip, Pharmascreeng, nichtvasiv, Neuropharmakologie, Neurotoxikologie Die Funktion neuronaler Systeme Wirkung Testsubstanzen auf das Nervensystem werden überwiegend Stun auf molekularen Ebene, auf Ezelzellebene im Tierversuch analysiert Überschaubare Subsysteme eigen Hert o Tausend Zellen sd weniger gut untersucht, aber seit Eführung substrattegrierten Mikroelektroden-Arrays (MEAs) ebenfalls gänglich geworden 1 Da sd komplexen Gesamtmuster elektrischen Aktivität vielzelligen neuronalen Ensembles Veränungen nach Zugabe Pharmaka o neurotoxischen Substanzen erfaßbar quantifizierbar 2,3 A Zur Analyse Substanzwirkungen vitro wurden anerseits verschiedene Zellsensoren entwickelt, Mikrophysiometer tegriert, als Ezelelektroden o als Dünnschichtsensoren m Beispiel auf Basis Feldeffekt-Transistoren (FETs) ausgebildet sd Sie liefern Informationen über metabolische ane funktionelle Eigenschaften Zellen Geweben, sonst nur vivo durch Tierversuche o gar nicht bestimmt werden können On-le-Messungen an lebenden Zellen nicht-vasiven Methoden haben viele Vorzüge gegenüber Techniken, Zellen beeflussen mdest bei längerem B Esatz toxische Nebenwirkungen haben, wie Fluoreszenz-Messungen Indikator- Farbstoffen Ca 2+, H + o das Membranpotential Denn nur so können on-le über längere Zeiträume wertvolle Informationen über zelluläre Reaktionsmuster gewonnen werden Mit Hilfe Halbleitertechnologie ist es möglich, H + - o Ca 2+ -Konzentration ionensensitiven Feldeffekttransistoren (IS- FETs), Temperatur o den Sauerstoffverbrauch spezifischen Elektroden sowie Adhäsion Zellen terdigitalen Elektrodenstrukturen (IDES) messen Membranpotential-Veränungen können Silizium-Technologie entwe durch FETs o Elektrodenstrukturen erfaßt werden 4,5 Um e Gesamtbild physiologischen Parameter erfassen, ist ee Kombation MEA- Sensorchip-Technologie wünschenswert E Konsortium aus Forschergruppen Universität Rostock Industriepartnern entwickelte sem Zweck kombierte Sensorchips Silizium-Technologie Mit NeuroSensorix-Plattform wird ee präzise Analyse Eflüsse Testsubstanzen auf metabolische elektrophysiologische Aktivität primärer neuronaler Netzwerke eer neuen Qualität erreicht Als Ergebnis eer langjährigen Zusammenarbeit zwischen Mitarbeitern Micronas GmbH (Freiburg), Abteilung Biophysik Universität Rostock Bionas GmbH (Rostock) werden Sensorchips (Abb 1) vom Industriepartner Micronas gefertigt Die Herstellung erfolgt CMOS- Technologie (CMOS - Complementary Metal Oxide Semiconductor) en Vorteile eer guten Prozeß-Standardisierung, Möglichkeit r Massenproduktion Implementierung weiterer Sensoren (Abb 2) Elektronik-Module liegt Die Firma Bionas 6, durch Mitglie Universität Rostock Micronas GmbH gegründet wurde, hat sich auf Entwicklung den Vertrieb solcher biosensorischer Meß-Systeme (Chips Analysegeräte) Pharmadustrie spezialisiert ist erste, Zell-Sensoren auf Siliziumbasis verkauft Messung elektrischen Aktivität neuronaler Netzwerke Abb 1A: Neurosensor-Chip 58 Palladium-Elektroden r Messung Aktionspotentiale vier 16 Feldeffekt-Transistoren (rechts) Bildausschnitt 1,3 mm, Maus-ZNS, 30 Tage Kultur, Neurone anti-neurofilament-dab gefärbt B: Feldeffekt-Transistor (FET) auf dem Neuro-Sensorchip, Maus-ZNS, 3 Tage Kultur Bei Kultivierung dissoziierter primärer Zellen aus dem ZNS Maus auf MEAs o Neurosensor-Chips bildet sich e Gliateppich, auf dem sich Neurone ansiedeln vernetzen Nach wenigen Tagen tritt im Netzwerk spontane elektrische Aktivität auf, sich den ersten drei Wochen mehr mehr eem stabilen Burst-Muster entwikkelt, das dann monatelang erhalten bleibt (Abb 3a) Dies läßt Vergleiche zwischen nativen Situation dem Aktivitätsstand nach Substanzgabe Die Nervenzellkul- 8 5 Jahrgang Nr 6/2004 LABORWELT

8 Fotos: Simone Stüwe, Univ Rostock B L I T Z L I C H T Abb 2: Die Kombation lebenden Zellen Si-Chip-Technologie erlaubt es, Hilfe verschiedener Sensoren mehrere metabolische elektrophysiologische Parameter on-le erfassen Von oben: Palladium-Elektrode (elektrische Aktivität), ph-isfet (Ansäuerung), Elektrode O 2 -Messung (Atmung), terdigitale Elektrodenstruktur (Adhäsion) turen können onle-beobachtung akuten chronischen Veränungen genutzt werden Die nichtvasive Ableitung extrazellulären Aktionspotentialen ist substrattegrierten Elektroden FETs möglich, beide im Neurosensor-Chip realisiert wurden Da FETs e stärkeres Rauschen aufweisen, werden sie vor allem Analyse Signale hoher Amplitude egesetzt, wie sie bei den Riesenneuronen Wirbellosen auftreten 7 Der Neurosensor-Chip nutzt rauscharme Palladium-Elektroden (Abb 1) kann daher auch Messung schwächerer Signale egesetzt werden Neben den Zeitmarken Aktionspotentiale erlauben Messungen 40 khz auch Aufzeichnung Form Aktionspotentiale o Spikes (Abb 3b) Dadurch ist es auch möglich, mehrere an eer Elektrode auftretende Signale den verschiedenen Zellen (units) ordnen (Abb 3c) Freedom to evolve A B C Freedom EVO Freedom EVO ist ee neue Liquid Handlg Plattform r Realisierung verschiedenster Applikationen Genomics, Proteomics, Drug Discovery Clical Diagnostics Modularer Aufbau, flexible Integrationsfähigkeit sätzlicher Module sowie Skalierbarkeit Beg auf den Probendurchsatz erlauben dynamische Anpassung an Bedürfnisse Anforungen des Laboralltags über viele Jahre Vier Plattformgrößen r dividuellen Anpassung an das Labor Flexible Steuerung Programmierung durch neue EVOware Software Abb 3: A Ausschnitt des Aktivitätsmusters eer Kultur aus frontalem Cortex (15 s aktiven Neuronen) Die Aktionspotentiale sd als Zeitmarken dargestellt zeigen e partiell synchronisiertes Muster B Überlagerung eer Serie typischen extrazellulären Aktionspotentialen Durch Palladium-Elektrode wird ee langzeitstabile Zell-Elektroden-Kopplung niedrigem Signal/Rauschverhältnis erreicht C Wenn Spikes mehrerer Neurone eer Elektrode erfaßt werden, müssen sie anhand Amplitude des Potentialverlaufs getrennt werden Kennziffer 14 LW 06 Informationen orn? wwwbiocomde Hochpräziser Liquid Handlg Arm, auch 1536 well Platten pipettieren kann Auswahl aus drei verschiedenen Roboterarmen den Transport Platten Röhrchen auch unter Arbeitsfläche 96- o 384-Kanal Pipettiermodul tegrierbar Genomics Proteomics Drug Discovery Clical Diagnostics Weitere Informationen unter wwwtecancom/freedomevo O rufen Sie uns efach an: LABORWELT 5 Jahrgang Nr 6/2004 9

9 B L I T Z L I C H T Die Spikemuster- Spikeform-Daten werden dann gleichzeitig Neurone über viele Sten aufgezeichnet Daraus lassen sich wichtige Informationen über Veränungen an den Ionenkanälen Transter-Rezeptoren gewnen Die gleichzeitige Aufnahme Auswertung Signale zahlreichen Elektroden erlaubt Detektion feen Änungen des elektrischen Aktivitätsmusters im gesamten Netzwerk Die zeit im Labor getestete vierte Generation Neurosensor-Chips erlaubt nicht nur Ableitung, sonn auch elektrische Stimulation Netzwerke an 64 Elektroden So können Langzeitversuche kombiert Reizversuchen Charakterisierung des Wirkspektrums Test-Substanzen erweitern Mit dem Neurosensor-Chip wird e neuartiger Ansatz verfolgt, Komplexität Nervengewebe verschiedenen Transter-Rezeptoren Neuronentypen mdest teilweise berücksichtigt da weit über Patch-Clamp-Messung hausgeht, bei nur ee Klasse Ionenkanal o Rezeptor an eem Zelltyp untersucht werden kann Durch Nutng gewachsener, dauerhafter Netzwerke werden auch Probleme Verwendung bra slices vermieden, aufgr ihrer Verletngen nur kurzfristig oft nicht spontan elektrisch aktiv sd Abb 4: Verlauf ees Experiments (Konzentrationsreihe partielle Reversibilität zwei 30 Parameter Clonazepam) Parameter: Spike-Frequenz, grün, Burst-Frequenz, rot In den vitro Netzwerken aus dissoziiertem embryonalem Nervengewebe werden den verschiedenen Zelltypen vielfältige Rezeptoren exprimiert Die Gesamtwirkung eer Testsubstanz, auch an mehreren relevanten Rezeptoren wirken kann, das Zusammenspiel Agonisten Antagonisten können jetzt untersucht werden Da vitro Netzwerke Rezeptorausstattung ihrer ursprünglichen Gehirnregionen gewissem Umfang beibehalten, ermöglichen sie Gehirnregion-spezifische Stun r Wirkungsweise Pharmaka Auch Neuron- Glia-Interaktionen Metabolisierungsprozesse werden ser physiologisch biochemisch weitgehend natürlichen Situation durch stabile Co-Kultur Gliazellen Neuronen berücksichtigt ( ZNS- Modell ) Datenanalyse Substanz-Fgerprt Die Zellen kommunizieren ean wie im Gehirn durch chemische elektrische Signale Dabei entstehen Signalmuster elektrischer Aktivität, verschiedene Wirkstoffe ihre unterschiedlichen Konzentrationen typisch sd über Sensoren des Neurochips aufgenommen ausgewertet werden können Dabei werden Änungen des Aktivitätsmusters Nerven- Kennziffer 15 LW 06 wwwbiocomde zellen durch ee Testsubstanz quantitativ erfaßt Auf se Weise können Kandidaten Lead-Substanzen identifiziert, vitro charakterisiert ee Vorauswahl gezielte Tierversuche weitere Stun getroffen werden Die verschiedenen Aktivitätsstände werden eem Satz 30 Standardparametern verschiedene Konzentrationen quantitativ beschrieben (Abb 4) Die Serie konzentrationsabhängigen Aktivitätsstände bei Testung eer Substanz ergibt een aus 30 Dosis-Wirkungs-Kurven bestehenden Substanz-Fgerprt, Wirkung ser Substanz beschreibt Die 30 Standard-Parameter beschreiben unter anem Spike- Burst-Frequenz, Burstmerkmale, wie Länge, Amplitude, Anzahl o Spikes im Burst, sowie Variationskoeffizienten da verschiedene Merkmale r Rhythmizität Synchronität Burstmuster Aus sen Daten werden Dosis-Wirkungs-Kurven erstellt, zeigen, daß das Verfahren im Bereich pharmakologisch wirksamen Konzentrationen sehr sensitiv ist (Abb 5b) charakteristische Merkmale Substanzwirkung zeigt (Abb 5c) Säuger-Nervennetze zeigen dabei gewebetypische Spezifität Aus dem embryonalen Rückenmark gezüchtete neuronale Netze weisen ane Transterverhältnisse auf reagieren ans als solche aus verschiedenen Regionen Großhirnrde o des Klehirns (Abb 5a) Sie verhalten sich jedoch ähnlich wie ihr Ursprungsgewebe Dies eröffnet neue Möglichkeiten Entwicklung Medikamenten, auf bestimmte Gehirnzentren wirken sollen Aber auch Grlagenforschung, Biotechnologie, Umwelttoxikologie Lebenstelchemie können Neurochips als Sensorsysteme r Erkennung neuroaktiven neurotoxischen Substanzen egesetzt werden (Abb 5a) A B C Abb 5: A Gewebespezifität Neurotoxizität Trimethylznchlorid; EC 50 -Werte Rückenmark: 1,5 µm auditorischen Cortex: 4,0 µm B Dosis-Wirkungs-Kurve den Parameter Burst-Frequenz nach Valproat-Gabe, gemessen dem Neurosensor-Chip dem klassischen Mikroelektroden-Array nach Gross (CNNS, Univ North Texas) Die Werte EC 50 (effektive Konzentration 50) sd bei beiden Verfahren sehr ähnlich C Eigenschaften Substanzen spiegeln sich den Ergebnissen wi, wie Tatsache, daß dämpfende Wirkung (Abnahme Spike- Frequenz) Clonazepam viel gergeren Dosen erreicht wird als Diazepam (EC 50 : 016 µm, n= µm, n=8) 10 5 Jahrgang Nr 6/2004 LABORWELT

10 Richten Sie e Auge auf Performance Ees auf Ihr Budget Und beide Zukunft Profitieren Sie den neuen HP ProLiant DL585 DL145 Servern AMD Opteron Prozessoren überzeugen Sie sich selbst, dass Performance, Zukunftssicherheit e attraktiver Preis durchaus ean passen Die neuen HP ProLiant Server bieten Ihnen dank dem blitzschnellen Memorygriff AMD Opteron Prozessoren höchste Performance durch 64-Bit Extension Technologie Flexibilität bei Wahl Ihrer Applikation Blicken Sie HP ee sichere Zukunft! HP ProLiant DL145 ab 1733, * Max zwei Opteron Prozessoren 2,40 GHz Maximal 16 GB PC 2700 DDR SDRAM Zwei Laufwerkeschübe (unterstützen ATA SCSI Festplatten) E 133 MHz 64-Bit PCI-X Steckplatz (nur ATA-Modelle) Integrierte Dual Port Gigabit Ethernet NIC HP ProLiant DL585 ab 8998, * Max vier Opteron Prozessoren 2,40 GHz Maximal 64 GB PC 2700 DDR SDRAM Vier Ultra320 Hotplug-Laufwerkeschübe Smart Array 5i Plus Controller onboard Acht 64-Bit PCI-X Steckplätze Integrierte Dual Port Gigabit Ethernet NIC HP Try & Buy heißt Sie: Kauf ohne Risiko Denn nur wenn Sie Ihrem HP ProLiant DL145 o HP ProLiant DL585 Server nach 30 Tagen ganz frieden sd, kaufen Sie ihn HP Try & Buy jetzt neuen HP ProLiant Server kostenlos testen! KLICKEN wwwhpcom/de/augenblick *Unverbdliche Preisempfehlungen Hewlett-Packard kl MwSt Angebote nur gültig, solange Vorrat reicht AMD, das AMD Pfeillogo Kombationen daraus sd Marken Advanced Micro Devices, Inc 2004 Hewlett-Packard Development Company, LP

11 B L I T Z L I C H T besons bei Entwicklung Antikonvulsiva Die parallele Messung sämtlicher Parameter ermöglicht das Erfassen Wirkmuster Referenzsubstanzen neuen Wirkstoffen ee Zuordnung bekannten Substanzklassen Das Verfahren ermöglicht e High-Content-Screeng, das durch multiparametrische Detektion Zustände Netzwerke adäquater Komplexität beschreibt sowie quantitative Aussagen Substanz-Klassifizierung eer frühen Phase Arzneitel-Entwicklung erlaubt Für nicht-neuroaktive Pharmaka können durch Analyse dem Neurosensor-Chip im Rahmen Safety Pharmacology neuronale Nebenwirkungen erkannt werden (Abb 5a) Mustererkennung Datenbank Abb 6: Stabilität Messungen m Monitorg Ansäuerungsrate, des Sauerstoffverbrauchs Adhäsion/Flächenbedeckung ( oben) durch ee neuronale Netzwerkkultur über een Tag Langzeitversuche ohne Zellschädigung bei gleichzeitiger Blockade spezifischer Rezeptoren r Aufklärung des beteiligten Rezeptortyps sd ser Technik, dagegen nicht Patch-Clamp-Technik o im Tierversuch möglich Substanzspezifische Veränungen Synchronität Rhythmizität elektrischen Aktivität teressieren Abb 7: Sechsfach-Analysesystem Sensorchips, das Hilfe ees automatisierten Fluidhandlgsystems über mehrere Sten ( Tage) egesetzt werden kann, um auch Recovery/Reversibilität o Regeneration bestimmen können (Foto Bionas) Zur Zeit werden spezifischen Wirkmuster klassischen Agonisten Antagonisten direkt wirkenden G-Prote-vertelten neuroaktiven Substanzen bestimmt, um ee Referenzdatenbank Vergleiche unbekannten Substanzen erarbeiten Die im NeuroSensorix-Konsortium wirkende Partnerfirma Pattern Expert (Borsdorf/Leipzig) hat e Verfahren r Klassifizierung Substanzen entwickelt 9, bei dem mache learng -Verfahren (Support Vector Maches, Bayesian Classifiers, ANN) egesetzt werden, um Substanzen bestimmten Gruppen ordnen Dabei wird Datensätzen Referenzsubstanzen angelernt dann das Wirkmuster Testsubstanz den vorhandenen Datensätzen verglichen Für se Analyse wird eem erweiterten Satz mehr als 100 Merkmalen r Beschreibung komplexen Aktivitätsmuster gearbeitet Mittels solcher Mustererkennungs- Klassifizierungsalgorithmen werden Klassifizierungen relevanten Parameter identifiziert, denen Substanzen bestimmten Klassen o Wirkmechanismen (Rezeptortypen) geordnet werden können Die Rostocker Forscher gehen da aus, daß neuen Chiptechnologie anhand des Wirkungsspektrums Wirkmechanismus Testsubstanzen seer ganzen Komplexität festgestellt werden kann Es konnte gezeigt werden, daß Substanzklassen wie etwa Antikonvulsiva anhand Veränungen ihrer Spike-Muster gegen Nicht-Antikonvulsiva klassifiziert werden können Metabolische Sensoren Durch CMOS Bauweise wird verlässige günstige Serienfertigung ees komplexen Chips erreicht, Eigenschaften konventionellen Mikrolektroden-Arrays den sätzlichen metabolischen Sensoren sich veret 10 Da ist es erstmals möglich, elektrischen Signalmuster Neuronen gleichzeitig ableiten metabolische Situation des Netzwerks durch Messung des O 2 -Verbrauchs Ansäuerungsleistung erfassen Dies erlaubt e kontuierliches Monitorg elektrischen metabolischen Aktivität Kulturen (Abb 6) Ist Neuroaktivität ke benötigter Parameter, 12 5 Jahrgang Nr 6/2004 LABORWELT

12 B L I T Z L I C H T wie bei elektrisch nicht erregbaren Zellen, stehen bereits Chipausführungen r Erfassung metabolischer Parameter alle (Ansäuerungsleistung, Adhäsion, Atmung) sowie dagehörigen Analysesysteme r Verfügung (Abb 7) Automatisierung Miaturisierung Die Silizium-Technologie hat gegenüber den Mikroelektroden-Arrays Mikrophysiometern bereits ee deutliche Miaturisierung durch Kombation verschiedenen Meßverfahren eem Chip gebracht Der Trend geht weiter m Lab-on-a-chip so werden aktuelle Entwicklungen weitere Sensoren r Messung sätzlicher Zellparameter Integration Auswerteelektronik den Halbleiterchip brgen Da ist Weg Richtung multiparametrischer Messungen zellulärer Signale r automatisierbaren Substanztestung HCS-(High Content Screeng)-Anwendungen vorgezeichnet Automatisierung Beschickung, Parallelisierung Messungen (Abb 7) on-chip-integration Elektronikbaugruppen wie Filtern Verstärkern r Datenverarbeitung werden nächsten Generation Neurochips das Handlg erleichtern den Probendurchsatz weiter erhöhen E wesentlicher Vorteil ses Systems liegt bereits heute kontuierlichen Datenerfassung über gesamte Applikationsdauer Dadurch können dynamische, reversible sowie regenerative Prozesse eem Ansatz an e- selben Kultur überwacht sowie Adaptationseffekte durch wieholte Zugaben ertelt werden Da lange Applikationsdauern möglich sd, können auch Effekte bei gergeren da oftmals realistischeren Konzentrationen untersucht werden Das erhöht den Informationsgewn gegenüber Endpunktmethoden erheblich Neben dem Esatz des Systems im Bereich Pharmascreenig (Toxikologie, Drug Profilg) sd Ökotoxikologie Qualitätskontrolle Zell- Gewebekulturen potentielle Esatzgebiete Als High-Content-Technik werden Esatzgebiete zwischen den Anwendungsfeln Patch-Clamp-Technik Tierversuchen liegen, wobei e Teil Tierversuche ersetzt wird Im Bereich Grlagenforschung werden beispielsweise Analysen r Zelldifferenzierung, Netzwerkadaptation Lernen, sowie r circadianen Rhythmik neuer Qualität möglich Danksagung Die Autoren danken Förung Arbeiten im NeuroSensorix-Konsortium aus Mitteln EU (EFRE), des Landesforschungsschwerpunktes Mecklenburg-Vorpommern Biosystemtechnik Industriepartner Literatur [1] Gross, GW, Rieske, E, Kreutzberg, GW and Meyer, A (1977) A new fixed-array multimicroelectrode system designed for longterm monitorg of extracellular sgle unit neuronal activity vitro Neurosci Lett 6: [2] Gross, GW, Wen, W and L, J (1985) Transparent dium-t oxide patterns for extracellular, multisite recordg neuronal cultures J Neurosci Meth 15: [3] Gramowski A, Juegelt K, Weiss DG, Gross GW (2004) Substance identification by quantitative characterization of oscillatory activity mure spal cord networks on microelectrode arrays Eur J Neurosci [4] Bergveld, P (1972) Development operation and application of the Ion- Sensitive Field-Effect Transistor as a tool for electrophysiology IEEE Transactions on Biomedical Engeerg [5] Owicki JC and Parce, JW (1992) Biosensors based on the energy metabolism of livg cells: The physical chemistry and cell biology of extracellular acidification Biosensors & Bioelectronics [6] wwwbionasde [7] Fromherz, P, Offenhaeusser A, Vetter, T, Weis J (1991), A neuronsilicon junction: A Retzius cell of the leech on an sulated-gate fieldeffect transistor Science [8] Gramowski, A, Schiffmann, D, Gross, GW (2000) Quantification of the neurotoxic effects of trimethylt chloride usg spontaneously active neuronal networks cultured on multielectrode arrays NeuroToxicology, [9] wwwpattern-expertcom [10] Baumann WH, Schreiber E, Krause G, Podssun A, Homma S, Schrott R, Ehret R, Fre I and Lehmann M (2004) Cell monitorg system with multiparametric CMOS sensorchips, In: T Laurell et al, Eds, Micro Total Analysis Systems 2004, Proceedgs 8th Int Conf µ-tas, Malmö, Sept2004, Vol II, Korrespondenzadresse Dr Ralf Ehret Bionas GmbH Friedrich-Barnewitz-Str 3 D Rostock Tel: +49-(0) , Fax: +49-(0) wwwbionasde Kennziffer 16 LW 06 Informationen orn? wwwbiocomde The New Flagship for HTS PHERAstar PHERAstar the multifunctional high-end microplate rea with unsurpassed speed and sensitivity all leadg detection modes Fluorescence Intensity - FRET Fluorescence Polarization Time-Resolved Fluorescence - HTRF AlphaScreen Lumescence Absorbance - UV/Vis PHERAstar the simultaneous dual emission microplate rea with fastest read times PHERAstar the ultimate solution for all of your HTS and research applications plate formats up to 1536 HTRF is a registered trademark of Cisbio PHERAstar BMG LABTECH GmbH Hanns-Mart-Schleyer-Str Offenburg Germany Tel Fax: wwwbmglabtechcom LABORWELT 5 Jahrgang Nr 6/

13 W I S S E N S C H A F T Functional Genomics EUCOMM e Katalog Mausmutanten Scientific Community Dr Thomas Floss 1, Prof Dr Wolfgang Wurst 1,2, 1 GSF Forschungsstitut Umwelt Gesheit, Neuherberg, 2 MPI Psychiatrie, München Die Möglichkeit r Erforschung Genfunktionen erreichte durch Entwicklung gezielten Gen-Inaktivierung (gene targetg) bei Maus Anfang neunziger Jahre ee neue Dimension Schon bald wurde Taufliege Drosophila melanogaster als das damalige Stekkenpferd Genetiker dem Menschen so viel näherstehenden Maus abgelöst Dennoch haben Hypothesen-getriebene Ansätze da geführt, daß medizisch o entwicklungsgenetisch relevante Genprodukte Aufmerksamkeit wissenschaftlichen Gemeschaft unverhältnismäßig häufig auf sich gezogen haben, was da geführt hat, daß bestimmte Gene jeweils ee ganze Batterie verschiedener Mutanten generiert wurde: Deletionen, konditionale Allele, knock- -Allele, vieles mehr Dies hat nach anfänglich exponentiellem Anstieg targeted mutations tlerweile eer Stagnation geführt Die Gesamtzahl Mausgene bekannter Funktion, bewegt sich seit eigen Jahren bei etwa 10% geschätzten Gene Mit anen Worten: vivo-funktion 90% Mausgene ist immer noch vollkommen unbekannt Nachdem Genome des Menschen Maus sequenziert sd, ist Zeit reif geworden ee systematische Bestimmung Funktion aller Gene Auf Banbury Conference 2003, en Beschluß, s den USA durchführen, unlängst NATURE GENETICS publiziert wurde 1, wurden angesichts des enormen Unterfangens auch eige Mdestanforungen an Art solcher Mutationen gestellt, wie beispielsweise Generierung Null-Allelen sowie das Efügen eer Reporterkassette Parallel da haben europäische Genetiker ihre Ziele r systematischen Saturations- Mutagenese formuliert, welche ebenfalls NATURE GENETICS publiziert wurden 2 Die Europäer beabsichtigen hauptsächlich konditionale Mutanten etablieren, um verschiedenen Funktionen Gene sowohl während Embryogenese als auch im erwachsenen Abb 1: Die LacZ-Reporterkassette reflektiert Expression des gefangenen Gens, welche eer simplen Färbereaktion sichtbar gemacht werden kann Gezeigt sd Maus-Embryonen Mutationen jeweils unterschiedlichen Genen Tier bestimmen können Insgesamt wird es jedoch ee weltweite Zusammenarbeit Gruppen aus den USA, Kanada Japan geben, um gewaltige Aufgabe vereten Kräften bewältigen Alle Mutanten sollten wissenschaftliche Gemede sofort ohne Eschränkungen r Verfügung stehen Dies führt nächst eer Diskussion über Kosten ees so ambitionierten Projektes Lediglich etwa 2% des Mausgenoms kort überhaupt Protee, das heißt, 98% sd entwe regulatorische Sequenzen o repetitive Elemente Zudem sd eukaryotische Gene fragmentiert korende nicht-korende Baustee (Exons Introns) Dies macht ee efache Insertionsmutagenese eem Säugergenom, wie sie bei dem Bakterium Escherichia coli erfolgreich war, ungleich schwieriger Gene Trap-Mutagenese Ee Methode r Generierung Mutationen Möglichkeit r Automation ist Genfallen(Gene Trap)-Mutagenese, bei ee Reporter/Selektor-Kassette fällig das Genom embryonalen Stammzellen egebracht wird Insertionen Gene selektioniert werden können E Vorteil des Gene Trappg ist, daß nächst kee Arbeitszeit mutierenden Gene vestiert werden muß Mutationen embryonalen Stammzellen, Gene Traps generiert wurden, kosten klusive Bestimmung des Integrationsortes etwa 200, a pro Klon, im Gegensatz eem Vielfachen beim Gene Targetg Zudem wurde bereits gezeigt, daß mdestens zwei Drittel Mausgene durch Gene Trappg mutierbar sd 3 Die Zeit, s benötigt, hängt im wesentlichen den Investitionen Mensch Maschen ab Die Gene, nicht ES-Zellen exprimiert sd, sowie sogenannte E- Exon-Gene, oft Neuropeptide micro-rnas coren, können durch gezieltes Targetg beziehungsweise gezieltes Trappg mutiert werden Beim gezielten Trappg (targeted trappg) wird ee generische Gene Trap-Kassette klusive Reporter Selektor per homologer Rekombation Introns Genen egeführt Diese Gene können, müssen aber nicht transkriptionell aktiv se, weil Selektionskassette auch eem eigenen Promotor getrieben werden kann Vektoren ser Art können extrem kurzer Zeit Hilfe ortsspezifischen Rekombasen (zb ET clong o Gateway Clong-System) E coli BAC- Vektoren o MICER-Klone egebracht werden (recombeerg) stellen dann ee Alternative m herkömmlichen Gene Trappg dar, wenn ee Saturation erreicht wird Nach eer Analyse William Skar- Kennziffer 17 LW 06 wwwbiocomde 14 5 Jahrgang Nr 6/2004 LABORWELT

14 PROTEINEER spii PROTEINEER dp Playg harmony demands excellent struments ultraflex TOF/TOF HCTplus The PROTEINEER suite tegrates our powerful mass spectrometers with robotics and bioformatics to deliver maximum productivity high-throughput proteomics The unique PROTEINEER concept cludes our leadg automated MALDI-TOF MS systems for first prote screeng, an optional MALDI-TOF MS/MS system for 2 nd screeng makg a quantum leap prote identification productivity, and robust high-capacity ion trap nanoesi/ MS (n) for prote identification, characterization and For further formation, quantitation please visit our website wwwbdalcom/proteeer Focus Werbeagentur GmbH Bremen Enablg Life Science Tools Based on Mass Spectrometry Bruker Daltonik GmbH Bremen, Germany phone wwwbdalde Bruker Daltonics, Inc Billerica, USA phone +1 (978) wwwbdalcom

15 W I S S E N S C H A F T te Stammzelle auch ee Maus entsprechenden Mutation verfügbar se wird Aber es wird bereits jetzt klar, daß e solches Projekt auch eem enormen logistischen Aufwand verben se wird Die Verteilung Zellen an teressierte Wissenschaftler sollte idealerweise durch zentrale Erichtungen erfolgen Die Phänotypisierung Mausmutanten muß dabei ebenso systematisch betrieben werden, wie Herstellung Mäuse selbst Dabei wird Expertise Hilfe Erichtungen wie etwa German Mouse Clic (GMC) gegenwärtig r 160 verschiedene Parameter wie Verhalten, Blutwerte, Pathologie untersucht werden, steigen Bedeutung se Literatur Abb 2: Die wichtigsten Vorteile Gene Trap-Mutagenese sd, daß mehrere Gene pro Experiment mutiert werden, tegrierte Vektor als Startpunkt Identifikation des mutierten Gens genutzt werden kann daß Teilprozesse wie Zellkultur RACE-PCR weitgehend automatisierbar sd nes anen wird nach etwa getrappten Klonen aufgr steigen Redanzen erfahrungsgemäß das Targetg günstiger als das Trappg In den vergangenen Jahren ist auf beiden Seiten des Atlantiks großangelegten Projekten akademischen Forschung Industrie gezeigt worden, daß Saturationsmutagenese des Genoms durch das Gene Trappg möglich ist Lexikon Genetics hatte bereits 1998 Omnibank etabliert ee Datenbank r mutierten ES-Zellen Diese Zellen waren jedoch Akademia aufgr relativ hoher Preise weitdurchgreifen Patentansprüche praktisch nicht verfügbar Im November 2003 wurden Omnibank- Sequence tags (OST) Öffentlichkeit gänglich E Vergleich den freiverfügbaren Gene Traps des Internationalen Gene Trap Consortiums (IGTC) ergab, daß Lexikon Klonen etwa 60% Mausgene mutiert hat Die akademische Seite hatte jedoch nur etwas mehr als eem Zehntel Klone (27000) 32% Mausgene getrappt Der Gr liegt wahrschelich dar, daß Lexikon lediglich een ezigen o wenige ähnliche Vektoren verwendet hatte, wohgegen im IGTC ee Vielzahl unterschiedlicher Vektoren ganz unterschiedlichen Insertions-Präferenzen m Esatz kamen Das Ergebnis war, daß sich e Fünftel Gene des IGTC gar nicht Lexikon-Datenbank befdet Dies führt da, daß extrapoliert das IGTC nur etwa Klonen ebenfalls 60% des Mausgenoms mutiert haben wird weiterh, daß das IGTC bei Klonen etwa 80% Mausgene mdestens ee Mutation verfügbar haben wird 3 Gene, nicht embryonalen Stammzellen exprimiert sd, sowie E-Exon Gene, nicht Spleiß-Akzeptor-Trap-basierten Vektoren mutierbar sd, können leicht durch bioformatische Methoden identifiziert dann gleichzeitig durch Gene-targetg mutiert werden, so daß nach etwa drei fünf Jahren fast jedes Mausgen mdestens ee Mutation eer ES-Zelle jemann gänglich se wird Nur wenige Labors haben Möglichkeit, aus mutierten ES-Zellen wie ganze Mäuse herstellen Niemand kann m jetzigen Zeitpunkt voraussehen, wann jede mutier- [1] Aust CP, Battey JF, Bradley A, Bucan M, Capecchi M, Colls FS, Dove WF, Duyk G, Dymecki S, Eppig JT, Grie FB, Hetz N, Hicks G, Insel TR, Joyner A, Koller BH, Lloyd KC, Magnuson T, Moore MW, Nagy A, Pollock JD, Roses AD, Sands AT, Seed B, Skarnes WC, Snoddy J, Soriano P, Stewart DJ, Stewart F, Stillman B, Varmus H, Varticovski L, Verma IM, Vogt TF, Melchner H, Witkowski J, Woychik RP, Wurst W, Yancopoulos GD, Young SG, Zambrowicz B: The Knockout Mouse Project Nature Genetics 36, (Sept 2004) [2] Auwerx J, Avner P, Baldock R, Ballabio A, Ballg R, Barbacid M, Berns A, Bradley A, Brown S, Carmeliet P, Chambon P, Cox R, Davidson D, Davies K, Durboule D, Forejt J, Granucci F, Hastie N, de Angelis MH, Jackson I, Kioussis D, Kollias G, Lathrop M, Lendahl U, Malumbres M, Melchner H, Muller W, Partanen J, Ricciardi-Castagnoli P, Rigby P, Rosen B, Rosenthal N, Skarnes B, Stewart AF, Thornton J, Tocchi-Valenti G, Wagner E, Wahli W, Wurst W: The European Dimension For The Mouse Genome Mutagenesis Program Nature Genetics 36, (Sept 2004) [3] International Gene Trap Consortium, Skarnes WC, Melchner H, Wurst W, Hicks G, Nord AS, Cox T, Young SG, Ruiz P, Soriano P, Tessier-Lavigne M, Conkl BR, Stanford WL, Rossant J: A Public Gene Trap Resource For Mouse Functional Genomics Nature Genetics 36, (Juni 2004) Die Arbeiten W Wurst r funktionellen Genomanalyse werden durch das Besmisterium Bildung Forschung im Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN) unterstützt Korrespondenzadressen Dr Thomas Floss GSF Forschungsstitut Umwelt Gesheit Institut Entwicklungsgenetik Ingolstädter Landstraße 1 D Neuherberg Prof Dr Wolfgang Wurst GSF MPI Psychiatrie Kraepelstraße 2-10 D München A B C Abb 3: Targetg-Trappg-Targeted Trappg: Auch klee o schwach exprimierte Gene sowie ungespleißte o nicht prote-korende Micro-RNAs, nur selten durch fällige Mutagenese Genfallen-Vektoren mutierbar sd, lassen sich durch geeignete generische Vektoren (C), durch homologe Rekombation an jeden gewünschten Ort gesteuert werden können, im großen Maßstab mutieren 16 5 Jahrgang Nr 6/2004 LABORWELT

16 B L I T Z L I C H T Automatisierung Objektorientierte Bildanalyse Strukturen Zell- Gewebebiln Dr Mart Baatz, Arno Schäpe Dr Maria Athelogou, Defiens AG, München Bildgebende Verfahren spielen verschiedensten Bereichen biomedizischen Forschung, Medikamentenentwicklung Diagnostik ee zentrale wachsende Rolle Entwicklungen digitalen Mikroskopie, Scannertechnologie sbesone bei den verschiedensten Färbetechniken haben da geführt, daß digitale Bil immer besserer Qualität spezifischeren Informationen produziert werden können Bislang stellt aber automatische Analyse solcher Bilddaten ee große Hürde dar Gängige Verfahren haben erhebliche Schwierigkeiten dem biomedizische Bilddaten typischen Rauschen sowie Heterogenität Variabilität relevanter Strukturen Die Defiens entwickelte objektorientierte Bildanalyse erlaubt erstmals, auch schwierige Fragestellungen automatisch da größerem Durchsatz bearbeiten Die auf ser Technologie beruhende, seit April 2003 vermarktete Software Cellenger hat zahlreichen zellbiologischen histopathologischen Anwendungen ihre Leistungsfähigkeit unter Beweis gestellt Key Words: Objektorientierte Bildanalyse, Quantifizierung, Automatisierung, High Content Screeng, Digitale Pathologie Digitale Bil werden immer größeren Mengen produziert das systematische Gewnen Information über Bil gewnt ee immer größere Bedeutung Da verantwortlich ist ee bemerkenswerte technologische Entwicklung, den vergangen Jahren verschiedenen Bereichen gleichzeitig stattfand: Die nehmende Laborautomatisierung, Entwicklung Färbetechniken Farbstoffen etwa Fluoreszenzfarbstoffe o Biomarker, Mikroskop-Automatisierung, Verfahren r digitalen Bildgebung sowie Leistungswachs Prozessoren Speichermen Informationstechnologie erfüllen gemesam notwendigen Voraussetngen, um automatisierten Workflows digitale Bil produzieren Die systematischen, detaillierten Analysen des High Content Screeng, bei dem Zellen im Hochdurchsatz gescreent werden, o das Aufkommen digitalen Pathologie, bei Gewebeproben als virtual slides gescannt danach ganz andenach Anwendungsbereich stark variieren Ee Grtatsache ist, daß immer Kombation Bildmaterial Fragestellung an ses Bildmaterial genauer gesagt, welche Art Strukturen sen Biln extrahiert welche Art Information gewonnen werden soll e spezifisches Problem im Sne eer Bildanalyse defiert Je eheitlicher das Bildmaterial dabei ist, umso leichter ist es, robuste Methoden r Bildanalyse entwickeln Die Art des Bildmaterials wird dabei mehreren Faktoren beerer Weise gänglich handhabbar werden, sd typische Beispiele se Entwicklung Letztlich wird gesamte Aufwand vom Experiment h r Bilzeugung betrieben, um Information aus den Biln gewnen Konsequenterweise zieht also höhere Automatisierungsgrad een steigenden Bedarf an automatischer Analyse des gewonnen Bildmaterials nach sich Typische Anwendungsgebiete, denen bildgebende Verfahren ee wichtige Rolle spielen, sd Grlagenforschung, Krebsforschung, Drug Discovery, toxikologischen Stun verschiedenen Phasen Medikamentenentwicklung sowie radiologische o histopathologische Untersuchungen Diagnostik Herausforungen automatische Bildanalyse Bildgebung, Durchsatz, Größe Biln Eheitlichkeit Assays können je Abb 1: Hierarchisches Netzwerk Bildobjekten Lks: allgemee Form, rechts: exemplarisch bestimmten Objekttypen, eer Ebettungshierarchie repräsentiert sd Über ses Netzwerk läßt sich jedes Objekt Struktur, Zusammensetng Kontext beschreiben flußt: Experimentvorbereitung -durchführung, Probenentnahme, bei Gewebeproben das Fixieren Schneiden des Gewebes sowie das Aufbrgen auf Objektträger, Art Dauer des Färbens, Beleuchtung sowie Qualität des Autofokus Je besser jedem ser Prozesse Bedgungen Durchführung standardisiert werden können, umso größer ist Chance, eheitliches Bildmaterial produzieren da- Kennziffer 18 LW 06 Informationen orn? wwwbiocomde LABORWELT 5 Jahrgang Nr 6/

17 B L I T Z L I C H T Abb 2: Objektprive können je nach Bedarf beliebiger Auflösung extrahiert werden nen als Baustee Informationsträger weitere Prozessierung ee anschließende Bildanalyse unterstützen Selbst wenn all se Bedgungen optimaler Weise gewährleistet werden können, gibt es ee Reihe weiterer Aspekte, automatische Bildanalyse anspruchsvoll machen: biomedizische Bilddaten enthalten praktisch immer e gewisses Rauschen, das Signal/Rausch-Verhältnis kann unter sehr schwierig se; Färbung Färbetensität kann sowohl nerhalb wie auch zwischen Biln variieren; relevanten Strukturen sd den meisten Fällen heterogen können per se /o je nach Aufsicht o Schnitt sehr verschiedene Erscheungsformen zeigen; se Strukturen müssen ihrer Form korrekt extrahiert, nebeneanliegende Eheiten getrennt erfaßt werden nur dann sd korrekte Messungen möglich; verlässige robuste Anwendung über tausende Bil trotz praktisch immer auftretenden spektralen strukturellen Variabilität ist ee Herausforung Und schließlich ist es wichtig, daß e Bildanalysesystem sich relativ efach rasch an neue Aufgaben anpassen läßt, nur dann e systematischer Esatz über wechselnde Anwendungen möglich Standard heutigen Bildverarbeitung sd sogenannte pixelbasierte Verfahren Deren Grprzip ist, daß e Bild Bildpunkt Bildpunkt abgelaufen wird um jeden Bildpunkt e sogenanntes Filterfenster gelegt wird Auf alle enthaltenen Bildpunkte sem Fenster wird ee Operation angewendet resultierende Wert den ursprünglichen Bildpunkt festgehalten; als Resultat entsteht e neues Bild, das Ergeb- Abb 3: Zellen, Nuklei Golgi Cellenger extrahiert trennt Zellen nutzt da relativ heterogene Information des Cytoskeletts Bilddaten EMBL, Heidelberg nisse Operation jeden Bildpunkt repräsentiert Auf se Weise können mehrere aufeanfolgende Bildverarbeitungsschritte aufean folgen Klassifiziert wird über sogenannte Schwellwertverfahren: Bildpunkte werden eer bestimmten Klasse geordnet, wenn Farbtensität über eer bestimmten Schwelle liegt Es wird also überwiegend nach Farbe klassifiziert, strukturelle kontextuelle Information fließt kaum e Durch fee Skala auf Bildpunktebene sd dabei getroffenen Entscheidungen gleichzeitig sehr dem Rauschen auf Bildpunktebene beeflußt Betrachtet man e typisches H&E-Bild (Abb 2 a), ist sofort esichtig, das nicht Farbe das entscheidende Kriterium ist, nachdem das menschliche Auge Bil terpretiert, sonn es ist vor allem Struktur Kontextformation, es erlaubt, Strukturen Biln erkennen Pixelbasierte Verfahren können dann erfolgreich funktionieren, wenn gesuchten Strukturen homogen sd es een klaren Kontrast m Htergr gibt Solch ee Situation ist aber eher Ausnahme bei biomedizischen Bilddaten In allen anen Fällen sd pixelbasierte Verfahren eher liiert dar, relevante Strukturen extrahieren, automatische Bildanalyse daher den meisten Anwendungsfällen e echter Engpaß Die heute noch überwiegend angewandte Alternative ist manuelle Auswertung, allerdgs äußerst zeit ressourcenaufwendig ist Technologie objektorientierten Bildanalyse Das menschliche Auge terpretiert Bil auf Netzhaut nicht entlang des Rezeptorenrasters vergleichbar dem Bildpunktraster digitalen Biln, sonn über snvoll sammengefaßte Bildregionen en gegenseitige Relationen Die Verarbeitung erfolgt vielen Schritten, begnend relativen efachen Prozessen wie Kontrastverschärfung fast noch auf Netzhaut (laterale Inhibition) brgt dann nach nach immer mehr Vorwissen auf höheren semantischen Ebenen e Der Ansatz objektorientierten Bildanalyse, so wie er bei Defiens durch e Entwicklungsteam um Physik-Nobelpreisträger Prof Dr Gerd Bnig entwickelt wurde, geht sem Sne ähnlich vor Dieser beruht auf Cognition Network Technology Defiens, en Gegenstand es ist, komplexe Daten snvoll strukturieren prozessieren 1,2 E wichtiger Ansatz dabei ist, daß r Beschreibung Biln ihnen enthaltenen Strukturen Informationen verschiedener Größenordnung gleichzeitig repräsentiert werden, um dann durch snvolle Beschreibung gegenseitiger Relationen mehr Information nutzbar machen Grsätzlich werden daher Bildhalte durch e hierarchisches Netzwerk Bildobjekten repräsentiert Dieses Netzwerk er Jahrgang Nr 6/2004 LABORWELT

18 B L I T Z L I C H T laubt, gröbere feere Strukturen Biln, wie etwa ee Zelle ihr enthaltenen Substrukturen, gleichzeitig repräsentieren Die Bildobjekte sd ean eer hierarchischen Weise vernetzt, so daß jedes Objekt see direkten Nachbarn, se direktes Oberobjekt see direkten Unterobjekte kennt (Abb 1a) Über ses Netzwerk operierend kann jedes ezelne Objekt umfangreich relationale strukturelle Information, wie Kontext, Ebettung, Zusammensetng, Distanz o relative Lage bestimmt werden 3 Diese Informationen entsprechen den Kriterien, typischerweise auch Pathologen bei Bildterpretation genutzt werden sd oft entscheiden Bedeutung Werden etwa auf eer tleren Objektebene Zellen repräsentiert, auf eer feeren Ebene Zellorganellen auf eer gröberen Ebene Gewebebereiche (s Abb 1b), dann kann ee Zelle beispeilsweise auf Basis eer detaillierten Analyse ihrer Zusammensetng, ihrer Ebettung, Distanz eer anen Zellklasse o aufgr ihrer relativen Lage eem Gewebeabschnitt klassifiziert werden Diese Informationen stehen pixelbasierten Verfahren nur sehr reduziert o nicht r Verfügung Die objektorientierte Bildanalyse enthält zwei wesentliche Funktionsbereiche: eerseits Objektmanipulationsalgorithmen, also Methoden, Bildobjekte ihre Vernetng erzeugen o veränn (Segmentierung), anerseits Klassifikationstechniken, es erlauben, e Objekt semantisch bewerten es eer Objektklasse ordnen In Cellenger ist letzteres über e Fuzzy-Klassifikationssystem realisiert Wird e Bild prozessiert, so ist erste Schritt immer Erzeugung ees ersten, vorläufigen Netzwerks sogenannter Bildobjekt-Priiven Diese Bildobjekt-Priiven sd ee erste Annäherung an fal gewünschten objects of terest nen eerseits als Informationsträger anerseits als Baustee, Hilfe er schließlich objects of terest erzeugt werden Cellenger enthält verschiedene Methoden, es erlauben, Bildobjekt-Priive erzeugen All sen ist geme, daß sie Erzeugung Objekt-Priiven beliebiger Auflösung o Größenordnung unterstützen, so daß je nach Bedarf feere o gröbere Strukturen im Bild herausgearbeitet werden können Ee Methode hier ist etwa Multiresolution-Segmentation e Verfahren, das erlaubt, auch relativ verrauschten Bilddaten snvolle, möglichst homogene Eheiten beliebiger Auflösung extrahieren (Abb 2, S xx) 4 Alle weiteren Prozessierungsschritte betreffen ausschließlich ses Netzwerk Bildobjekten veränn es zahlreichen sukzessiven Schritten, es gewünschten Strukturen repräsentiert Dabei A B C Abb 4: A, HeLa-Zellie; B Zellen werden segmentiert, nach morphologischen Kriterien klassifiziert C ezelne Nuklei gegenüber mehreren pro Zelle unterschieden Bilddaten: MaxPlanck-Institut for Molelulare Zellbiologie, Dresden greifen Segmentierung Klassifikation tensiv ean Ist e Objekt etwa Klasse Nukleus geordnet, kann sem Moment an alles, was sem Objekt seer vernetzten Umgebung passiert, eer speziellen Nukleus-Logik geschehen Cellenger erlaubt es eer umfassenden Weise, spezifische Objekt-Domas defieren, etwa e spezifisches Set Bildobjekten, auf dem ee Operation durchgeführt werden soll Hierbei können Aspekte wie Klassifikation, Ebene Objekthierarchie, beliebige Parametereigenschaften o Art Vernetng angeführt werden Dies erlaubt, verschiedene Typen Strukturen im Bild jeweils lokal spezifischen Verfahren bearbeiten So ist es möglich, den unter sehr unterschiedlichen Gegebenheiten gerecht werden Die dabei jedes Bildobjekt erhältlichen relationalen strukturellen Parameter können laufend bei lokalen Entscheidungen während Prozessierung genutzt A werden unterstützen da ganz wesentlich robuste Extraktion falen structures of terest Interessant ist, daß dabei Farbformation über Bildobjekte getelt, dadurch das Rauschen auf Bildpunkt-Ebene deutlich vermt das Signal/Rausch-Verhältnis verbessert wird Gleichzeitig trägt Repräsentation Bildformation über Bildobjekte eer bemerkenswerten Komplexitätsreduktion bei: Zahl Bildobjekte beträgt typischerweise nur een Bruchteil großen Zahl Bildpunkten im Bild Selbst wenn viel Intelligenz auf jede Eheit angewandt wird, erfolgt Prozessierung trotzdem relativ rasch Das Traieren Cellenger een bestimmten Aufgabentyp erfolgt über e Set Tragsbiln, den Assay typische Variabilität repräsentieren sollten, Hilfe eer graphischen Programmiersprache Diese enthält alle notwendigen Elemente, um sehr effizient tuititv objektorientierte Bildanalysen ent- Abb 5: A PCNA-gefärbtes Mausdünndarm-Gewebe B Cellenger extrahiert länglich geschnittene Krypten zählt enthaltenen negativen positiven Nuklei Bilddaten: Novartis AG, Basel A Abb 6: A H&E-gefärbter Mausembryo B Cellenger segmentiert automatisch Leber, Herz Niere Bilddaten: Atlas of Gene Expressen Project, Sanger Institute, Hxton, UK B B LABORWELT 5 Jahrgang Nr 6/

19 B L I T Z L I C H T wickeln können Tatsächlich beträgt Tragsaufwand auch bei anspruchsvolleren Fragestellungen een Bruchteil dessen, was Standardmethoden notwendig ist Anwendungen Cellenger wird zahlreichen Anwendungsbereichen egesetzt Die Bandbreite reicht dabei Elektronenmikroskopie, Zellbiologie Histopathologie Forschung, über toxikologische Gewebestun Pharmakologie h diagnostischer Radiologie Pathologie Ee wesentlichen Vorteile des Systems ist, daß Abb 7: Analyse des Biomarkers K67 Cellenger extrahiert trennt Nuklei, unterscheidet sie nach morphologischen Kriterien zwischen normalen (grün) Krebszellen, je nach Färbetensität des K67 Markers zwischen positiven (rot) negativen (blau) Krebszellen Bilddaten: Charité Berl, Pathologie es erlaubt, gleichzeitig Strukturen ihnen enthaltenen Teilstrukturen automatisch extrahieren dann Statistiken Messungen pro Stuktureheit erhalten In histologischen Anwendungen kann das etwa das Verhältnis prolifierenden nicht-proliferierenden Nuklei nerhalb Nierentubuli se In sem Fall werden sowohl Nierentubuli als auch enthaltenen Nuklei extrahiert Entsprechend ist das Vorgehen Zellen ihnen enthalten Organellen bei zytologischen Anwendungen Abbildung 3a zeigt typisches Bildmaterial etwas höheraufgelösten Zellen, so wie es Anwendungen im High Content Screeng/Drug Discovery typisch ist im Hochdurchsatz produziert wird Die Fragestellung sem Fall ist, pro Zelle Golgi Nuklei extrahieren um Länge des Kontaktes zwischen ihnen messen Zu sem Zweck müssen auch Zellen als Eheiten erfaßt werden, was Standard-Bildanalyseverfahren wegen heterogenen Struktur des Zytoskeletts sehr schwierig ist Abbildung 3b zeigt Cellenger automatisch extrahierten Zelleheiten den jeweils enthaltenen Golgi Nuklei In Abbildung 4 sd FISH-gefärbte HeLa-Zellen ihnen enthaltenen Nuklei dargestellt Cellenger extrahiert trennt Zellen, klassifiziert sie morphologisch je nach Form, extrahiert gleichzeitig Nuklei erlaubt nun ee Statistik ezeln gegenüber mehrfach auftretenden Nuklei pro Zelle /o pro Zelltyp Anwendungen Histopathologie zeichnen sich gegenüber Zellbiologie durch ee größere Vielfalt Variabilität Strukturen aus E Anwendungsgebiet vielen standardisierten Screens ist Toxikologische Pathologie In eer entsprechenden Stu analysierte Novartis, Basel, den Proliferationsdex Krypten im PCNA BrDU gefärbten Gewebeschnitten des Dünndarmes Mäusen (Abb 5a) Um vergleichbaren Resultaten kommen, waren dabei nur längsgeschnittene Krypten auswerten Trotz großen strukturellen Vielfalt, Krypten erscheen können, ist Cellenger Lage, solche Strukturen robust extrahieren ihnen positiv negativ gefärbten Nuklei auszählen (Abb 5b) Die Anwendung Cellenger ser Stu 9000 Biln reduzierte den nötigen Aufwand auf e Viertel brachte erhebliche Zeitersparnis 1000 Arbeitssten gegenüber eer manuellen Auswertung 5 Ee weitere teressante Anwendung ist Analyse Gewebeschnitten Standard-H&E-Färbung Abbildung 6 zeigt das Ergebnis automatischen Extraktion Leber, Niere Herz eem Mausembryo-Gewebeschnitt Die Anwendung Biomarkern erlaubt hochspezifische Quantifizierungen diagnostische Anwendungen In Abbildung 7 ist Auswertung eer K67-Färbung sehen Bil im elektronenmikroskopischen Bereich stellen schließlich nur Grauwert-Information r Verfügung Abbildung 8 zeigt ee Auswertung, bei Nuklei extrahiert spezifisch lokalisiert werden 6 Fazit In zahlreichen Anwendungen hat sich gezeigt, daß Nutzen, den objektorientierte Abb 8: Bei Anwendung Elektonenmikroskopie wird umfangreich Struktur- Kontextformation genutzt um zb Nuklei extrahieren bestimmten Regionen lokalisieren Bilddaten LMU München Bildanalyse dem Nutzer brgen kann, vielfältig ist: Automatisierung Bildauswertung ee systematische, detaillierte Erfassung Quantifizierung verschiedenster Eigenschaften Strukturen/Teilstrukturen Geweben Zellen struktureller kontextueller Information ee Standardisierung Objektivierung Auswertung, Vermeidung bei eer manuellen Auswertung immer vorhandenen Subjektivität ee massive Esparung Ressourcen da Kosten im Vergleich eer manuellen Auswertung ee schnelle, zeitnahe Analyse In verschiedenen Bereichen Medikamentenentwicklung wie Drug Discovery o Toxikologie erlaubt ee automatisierte Bilddatenauswertung durch systematische, zeitnahe Bereitstellung detaillierten Informationen frühere, objektivere besser begründbare Entscheidungen Nach dem Przip des fail early, fail cheap können dadurch erheblich Kosten gespart werden Literatur [1] Baatz, M, Schäpe, A, Schmidt, G: Verfahren r Verarbeitung Datenstrukturen, German Patent Application Nr DE of 14 Sept (1999) [2] Bnig, G, Baatz, M Klenk, J, et al: Will Maches start to thk like humans? Europhysics News (2002) Vol33, No2 [3] Baatz, M, Schäpe, A: Object-Oriented and Multi-Scale Image Analysis Semantic Networks Proc of the 2nd International Symposium on Operationalization of Remote Sensg, Enschede, ITC, (1999) [4] Baatz, M, Schäpe, A: Multiresolution Segmentation an optimization approach for high quality multi-scale image segmentation Angewandte Geographische Informationsverarbeitung XII, Beiträge m AGIT- Symposium, Salzburg (2000) [5] PersohnE, Baatz, M and Germann, P-G: Automated Analysis of Proliferation Index PCNA and BrDU staed Jejunum Images for Toxicological Stus: Proc of the Jot Speciality Symposium on Renal Toxicology and Toxicologic Pathology, ESTP/SOT, Ldau, (2004); press [6] Biberthaler, P, Athelogou, A, et al: Evaluation of mure liver transmission electron micrographs by an novative object-based image analysis system (Cellenger), Eur Journal Med Res (2003), 8: Korrespondenzadresse Defiens AG Trappentreustraße 1 D München wwwdefienscom 20 5 Jahrgang Nr 6/2004 LABORWELT

20 B L I T Z L I C H T Expression Profilg Mimieren Reagenzabhängiger Nebenwirkungen bei Transfektion Vivien Nagy, Dr Manfred Watzele, Roche Applied Science, Penzberg Liposomale o aus mehreren Komponenten sammengesetzte Transfektionsreagenzien werden häufig genutzt, wenn es darum geht, Nuklesäuren Säuger-Zellien ebrgen m Beispiel, um Protee tels geeigneter Vektoren überexprimieren o Gene spezifisch Hilfe sirnas aktivieren Wie Untersuchungen Zellproliferationsraten belegen, zeigen viele Transfektionsreagenzien erhebliche toxische Nebenwirkungen Diese Auswirkungen auf Zellphysiologie werden oft unterschätzt o vernachlässigt Weil sie eer Fehlterpretation Ergebnisse führen können, ist Beurteilung Auswahl geeigneter Transfektionsreagenzien entscheidend, um Nebenwirkungen mimieren aussagekräftige Ergebnisse erzielen Warum lange pipettieren Vivapure C18 Micro sp columns Probenvorbereitung Massenspektrometrie Reproduzierbare Handhabung Zentrifuge Schnell efach Hohe Volumenkapazität Microarray-Analysen ermöglichen e paralleles Monitorg Genexpression Tausenden Genen Dies erlaubt ee funktionale Genomanalyse Transkriptionsmustern verschiedenen Geweben, unterschiedlichen Entwicklungsstan o verschiedenen Krankheitsdikationen Durch Verwendung Microarray-Technik können auch Veränungen den Expressionsprofilen Zellen aufgeklärt werden, Toxen o Wirkstoffen behandelt wurden Zudem wurden Microrarray-Technik unlängst unspezifische Nebenwirkungen sirnas bei Gene Silencg- Experimenten gezeigt Diese off Target -Effekte, nicht durch das spezifische Ausschalten Genen durch sirnas, sonn etwa durch Arbeitsschritte bei Transfektion o durch Aktivierung des Interferon-Systems duziert wurden, konnten eer Reihe sirna-transfektionsexperimenten nachgewiesen werden 1,2 Offen a Plasmid without sert FuGENE 6 Σ 30 genes Reagent L Σ 2,061 genes b Plasmid codg f or SEAP FuGENE 6 Σ 72 genes Reagent L Σ 2,743 genes Vorher , ,693 c FuGENE 6 Reagent d Reagent L Nachher No sert Σ 30 genes SEAP Σ 72 genes No sert Σ 2,061 genes SEAP Σ 2,743 genes ,617 1,126 EGFP Σ 351 genes Abb 1: Übersicht über Anzahl an Genen veräntem Expressionsniveau transfizierten Zellen im Vergleich eer nicht-transfizierten Kontrolle Die Anzahl nach eer Transfektion FuGENE 6 betroffenen Gene (a) wurde verglichen Anzahl nach eer Transfektion unter Verwendung Reagenz L (b) Vergleich Veränungen den exprimierten Genen bei Transfektionen FuGENE 6 Reagenz L, emal das Plasmid ohne Insert (c) sowie das Plasmid, das SEAP kort (d) Überlappende Bereiche stellen Gene veränten Expressionsniveau dar, alle Plasmide (a b) durch beide Transfektionsreagenzien (c d) Contact Vivascience International Europe USA LABORWELT Kennziffer 19 LW 06 5 Jahrgang wwwbiocomde Nr 6/ Web wwwvivasciencecom

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