4. Österreichischer Konsensusbericht zur Diagnose und Therapie der Hepatitis B 2009

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1 Wien Klin Wochenschr (2010) 122: DOI /s Springer-Verlag 2010 Printed in Austria Wiener klinische Wochenschrift The Middle European Journal of Medicine 4. Österreichischer Konsensusbericht zur Diagnose und Therapie der Hepatitis B 2009 Markus Peck-Radosavljevic, Johann Deutsch, Peter Ferenci, Ivo Graziadei, Harald Hofer, Heidemarie Holzmann, Wolf-Dietrich Huber, Herman Laferl, Andreas Maieron, Rudolf Stauber, Wolfgang Vogel für die Arbeitsgruppe Leber der ÖGGH Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie, Arbeitsgruppe Leber, Wien, Österreich Eingegangen am 11. Oktober 2009, angenommen nach Revision am 4. Dezember 2009, Online veröffentlicht am 4. Mai Austrian Consensus-Statement for Diagnosis and Therapy of Hepatitis B 2009 Summary. Hepatitis B is the most common chronic viral infection of the liver. Chronic hepatitis B is estimated to affect at least 350 million people worldwide and is the leading cause of death from liver disease. There have been dramatic developments both in the diagnostic field and in drug treatment of chronic hepatitis B. Today, chronic hepatitis B is a well manageable disease in the vast majority of cases and the main challenge remains the detection of affected patients at an early enough disease stage to prevent end-stage liver disease and its complications. The rapid pace of drug development mandated an update of the Austrian guidelines on the treatment of hepatitis B, which after 1994 and 1998 were now dating back to 2005 in their third version. All chapters from the 3. consensus statement from 2005 were renewed except for the chapter on liver biopsy, which is still valid in its 2005-version. In particular, virologic parameters take now center stage for treatment decisions, HBV-genotyping is now being considered for the choice of treatment, and the oral first line treatment for chronic hepatitis B has been changed. Overall this consensus statement accounts for the major advances in the management of hepatitis B and significantly changes clinical management of patients with hepatitis B in Austria. Key words: Hepatitis B, liver transplantation, interferon, nucleoside, nucleotide, lamivudine, telbivudine, entecavir, tenofovir. Korrespondenz: Markus Peck-Radosavljevic, Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie, Klinik für Innere Medizin III, Währinger Gürtel 18 20, 1090 Wien, Österreich, markus.peck@meduniwien.ac.at Zusammenfassung. Die Hepatitis B ist die häufigste chronische Virusinfektion der Leber. Sie betrifft zumindest geschätzte 350 Millionen Menschen weltweit und ist die häufigste leberbedingte Todesursache. In der letzten Zeit gab es dramatische Entwicklungen sowohl in der Diagnostik als auch in der Medikamentenentwicklung der chronischen Hepatitis B. Heute ist die chronische Hepatitis B in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten eine gut behandelbare Erkrankung und die wichtigste Herausforderung bleibt die rechtzeitige Identifikation der betroffenen Patienten, bevor diese eine fortgeschrittene Lebererkrankungen mit den assoziierten Komplikationen erleiden. Die rasche Entwicklung der medikamentösen Therapie verlangte nach einer Neufassung der Österreichischen Konsensusempfehlungen zur Behandlung der Hepatitis B, welche bisher nach den Versionen von 1994 und 1998 in ihrer dritten Version von 2005 vorlagen. Alle Kapitel des 3. Konsensus-Statements von 2005 wurden überarbeitet, mit Ausnahme des Kapitels über die Leberbiopsie, welches weiterhin in der Version von 2005 Gültigkeit hat. Im Speziellen spielen nun virologische Parameter für Behandlungsentscheidungen eine zentrale Rolle, die HBV-Genotypisierung wird nun für die Wahl des Therapeutikums vermehrt in Betracht gezogen und die orale Erstlinientherapie für die chronische Hepatitis B hat sich verändert. Dieser Konsensus-Bericht beinhaltet die entscheidenden Fortschritte der Behandlung der Hepatitis B und verändert das klinische Management von Patienten mit Hepatitis B in Österreich entscheidend. Schlüsselwörter: Hepatitis B, Lebertransplantation, Interferon, Nucleosid, Nucleotid, Lamivudine, Telbivudine, Entecavir, Tenofovir. Virologische Grundlagen und Diagnostik der Hepatitis B-Infektion Vorbereitung: Heidemarie Holzmann Das Hepatitis B Virus (HBV) ist ein kleines, umhülltes hepatotropes DNA Virus, das weltweit eine der häufigs- 280

2 ten und folgenreichsten Virusinfektionen des Menschen verursacht. Rund ein Drittel der Weltbevölkerung weist Antikörper gegen das HBV-Core-Antigen (Anti-HBc) als Merkmal einer durchgemachten oder noch bestehenden Infektion auf, weltweit sind mindestens 350 Millionen Menschen chronisch HBV-infiziert [1]. Viele HBV- Infizierte leiden an einer fortschreitenden, chronischen Lebererkrankung mit eingeschränkter Lebenserwartung. Sie haben ein deutlich erhöhtes Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln [2]. Weltweit sterben pro Jahr etwa 0,6 1 Million Menschen an den Folgen einer HBV-Infektion [1, 3]. Es gibt jedoch große Unterschiede in der Prävalenz, je nach geografischer Lage, ethnischer Zugehörigkeit und Risikoverhalten. Österreich ist ein Niedrigendemiegebiet mit einer Prävalenz von <1% der Bevölkerung. HBV-Infektion: Übertragung und Verlaufsformen Die Übertragung des HBV erfolgt parenteral, sexuell und vertikal. Der klinische Verlauf einer HBV-Infektion ist sehr unterschiedlich. Sie kann asymptomatisch verlaufen oder sich als akute Leberentzündung manifestieren (akute HBV-Infektion). Fulminante Verläufe einer Hepatitis B sind selten (ca. 1%), führen aber unbehandelt in einem hohen Prozentsatz zum akuten Leberversagen [4]. Während die Mehrzahl der Neuinfektionen im Erwachsenenalter ausheilt und zu einer lebenslangen Immunität ohne Krankheitsaktivität führt (in > 95% der Fälle), persistieren perinatal oder im Kleinkindalter erworbene Infektionen sowie Infektionen unter Immunsuppression oder unter Chemotherapie häufig (persistierende HBV-Infektion). Die Infektion mit dem HBV führt zur lebenslangen Persistenz in der Leberzelle, es kommt daher streng genommen niemals zu einer gänzlichen Ausheilung. Die klinischen Konsequenzen der HBV-Infektion hängen im Wesentlichen von der Reaktion des Immunsystems auf die Viruspräsenz ab, sie reichen vom Fehlen jeglicher entzündlicher Veränderungen (in der Phase der Immuntoleranz) bis zu einer mehr oder minder stark ausgeprägten aktiven Hepatitis bis zum Fehlen jeglicher entzündlicher Veränderungen (in der Phase der Immuntoleranz). Beim Übergang in diese Phase kommt es häufig spontan zur Serokonversion von HBeAg zu anti-hbe. Folgen der chronischen Entzündung sind die Leberfibrose bis zur Leberzirrhose und das hepatozelluläre Karzinom. Somit ist die HBeAg positive und die anti-hbe positive chronische Hepatitis ein Teil des Krankheitsspektrums. Aus praktischen Gründen ist die Unterscheidung jedoch nach wie vor sinnvoll. So sind anti-hbe positive Patienten im Schnitt 10 Jahre älter und haben eine wesentlich niedrigere Viruslast (10 7 vs Kopien/mL) als Patienten mit HBeAg positiver Hepatiti s. Pathogenese Die Pathogenese der Hepatitis B ist vorwiegend immunvermittelt. Akute und chronische Hepatitis B werden durch die Immunabwehr, insbesondere durch zytotoxische T-Lymphozyten, hervorgerufen [5]. Je nach Alter und Immunstatus des Infizierten ist das Einsetzen einer effizienten Immunabwehr gegen HBV durch noch unzureichend verstandene Mechanismen um Wochen, Monate oder Jahre verzögert bzw. sogar ganz blockiert. Durch die fehlende, effektive Immunantwort vermehrt sich das Virus rasch und wird in hohen Titern ins Blut sezerniert. Dadurch liegt eine hohe Virämie vor, die bei Einsetzen einer Immunkontrolle (z.b. begleitet durch das Auftreten von Anti-HBe) abnimmt. Definitionen Akute HBV-Infektion: Vor Kurzem erworbene Infektion mit dem HBV. Sie kann mit einer Erhöhung der Transaminasen und einer Leberfunktionseinschränkung einhergehen (akute Hepatitis B). Häufig selbstlimitierend. Persistierende HBV-Infektion Länger als 6 Monate fortbestehende Infektion mit dem HBV (HBsAg positiv). Eine persistierende HBV-Infektion kann periodisch oder längerfristig klinisch und/oder biochemisch asymptomatisch verlaufen. Studien bei Patienten mit einer persistierenden HBV-Infektion haben gezeigt, dass die Viruslast (> 10 4 Kopien/mL, das entspricht IU/mL) im Blut ein entscheidender und unabhängiger Risikofaktor für die Progression der Erkrankung, für die Entwicklung einer Leberzirrhose bzw. für die Entstehung hepatozellulärer Karzinome ist [5, 6]. Die nachfolgende Einteilung basiert daher vorwiegend auf der Virämie. Eine DNA-Kopie entspricht dabei einem Hepatitis-B-Virus; um die Vergleichbarkeit der Resultate einzelner Tests zu verbessern, wurden nun auch internationale Einheiten (IU) definiert. Hierbei entsprechen je nach Nachweismethode 5 Kopien etwa einer IU. Die Virämie kann im Verlauf deutlich fluktuieren. Folgende Verlaufsformen einer persistierenden HBV-Infektion werden unterschieden Chronische Hepatitis B Persistierende HBV-Infektion, die mit einer Leberzellschädigung einhergeht, die biochemisch und/ oder histologisch nachweisbar ist. Hochvirämischer ( immuntoleranter, > 10 4 Kopien/ ml, > IU/mL) HBsAg-Trägerstatus Hochreplikative, chronische HBV-Infektion ohne Zeichen der Leberzellschädigung (normale Transaminasen), meist nach vertikaler Übertragung oder Infektion im Kleinkindesalter. Übergang in eine chronische Hepatitis B ist möglich. Niedrigvirämischer ( inaktiver, < 10 4 Kopien/mL, < IU/mL) HBsAg-Trägerstatus Persistierende HBV-Infektion ohne Zeichen der Leberzellschädigung. Der inaktive HBsAg-Träger ist HBeAg-negativ und niedrig replikativ. Es besteht das Risiko der Reaktivierung der Erkrankung (Hepatitis) spontan oder unter Immunsuppression. wkw 9 10/2010 Springer-Verlag 4. Österreichischer Konsensusbericht 281

3 Indikation zur Durchführung einer Hepatitis-B-Virus-Diagnostik Bei welchen Personen soll eine Diagnostik durchgeführt werden? Eine Hepatitis-B-Virus-Diagnostik sollte grundsätzlich durchgeführt werden bei (A): Personen mit erhöhten Leberwerten und/oder klinischen Zeichen einer Hepatitis Patienten mit Leberzirrhose/-fibrose Patienten mit hepatozellulärem Karzinom Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HBsAg-Prävalenz Familien- oder Haushaltsangehörige bzw. Sexualpartner HBV-Infizierter medizinischem Personal Patienten in psychiatrischen Einrichtungen/Bewohnern von Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte homosexuellen Männern und/oder Personen mit häufig wechselnden Sexualkontakten aktiven und ehemaligen i. v. Drogenbenutzern Dialyse-Patienten HIV- und/oder HCV-Infizierten Empfänger von Organtransplantaten vor und nach Transplantation Blut- und Organspender Patienten vor bzw. während einer immunsuppressiven Therapie oder Chemotherapie Schwangeren (nur HBsAg) Neugeborenen von HBsAg- und/oder isoliert Anti- HBc-positiven Müttern Weiteres Vorgehen nach der Screeninguntersuchung Anti-HBc negativen Personen der oben genannten Risikogruppen sowie allen Kindern und Jugendlichen, die über keinen ausreichenden Impfschutz verfügen, sollte eine Impfung gegen das Hepatitis- B-Virus angeboten werden, welche auch als kombinierte Hepatitis A / Hepatitis B-Impfung durchgeführt werden kann. Bei HBsAg-positiven Personen muss die Aktivität der Lebererkrankung bestimmt und eine Therapieindikation abgeklärt werden. Es sollte eine Impfung gegen das Hepatitis-A-Virus empfohlen werden (wenn kein Schutz vorliegt). Spezifische Diagnostik der HBV-Infektion: Initialdiagnostik und Verlaufsdiagnostik Es wird eine Kombination aus biochemischen, serologischen und virologischen Diagnoseverfahren verwendet. Biochemische Verfahren zum Nachweis der Transaminasen (Aminotransferasen) sind Standard. Sie sind unspezifisch und wenig sensitiv. Die Diagnostik der HBV-Infektion ist wegen der zahlreichen verfügbaren serologischen Parameter, der unterschiedlichen Verlaufsformen und der individuell Transaminasen, HBs-Ag + Anti-HBc-Ak + (Anti-HBs-Ak) wenn HBs-Ag positiv + Anti-HBc-Ak positiv Anti-HBc-IgM + HBe-Ag + Anti-HBe Anti-HDV wenn HBs-Ag negativ + Anti HBc-Ak positiv HBV-DNA quantitativ (+ Anti-HCV) wenn HBs-Ag negativ + Anti-HBc-Ak negativ Anti-HAV + Anti-HCV, sowie Unter suchung auf weitere Hepatitiserreger Abb. 1. Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Hepatitis B wechselnden Fragestellungen sehr komplex. Prinzipiell ist ein schrittweises Vorgehen mit Screeningpara metern zu Beginn und Folgetests je nach Ergebnis zu empfehlen (Abb. 1). Für das spezielle Vorgehen bei Verdacht auf akute bzw. persistierende HBV-Infektion siehe auch Stufenschema 1 bzw. 2. Erläuterung Die Ausheilung einer Hepatitis B wird serologisch diagnostiziert. HBsAg wird durch Enzymimmunoassays mit hoher Sensitivität und Spezifität bestimmt [7, 8]. Eine quantitative Bestimmung ist in Speziallabors möglich [9]. Sie kann z.b. bei der Differenzierung akute/ chronische Hepatitis B hilfreich sein, sollte aber auf besondere Fragestellungen beschränkt bleiben [10]. In der Frühphase der Infektion kann die Menge an HBsAg so gering sein, dass es auch durch empfindliche Tests nicht nachweisen werden kann. Diese Phase kann mehrere Wochen dauern. Zu geringe Mengen an HBsAg unter der Nachweisgrenze werden auch bei persistierender oder okkulter HBV- Infektion beobachtet. Ein Nachweis der Infektion ist in diesen Fällen durch eine hochempfindliche Bestimmung der HBV-DNA möglich. Ein falsch negativer HBsAg-Test kann durch Escape- Variationen in den HBsAg-Epitopen bedingt sein, da Escape-Varianten HBsAg-Epitope nicht oder nur schlecht an die zur Detektion benutzten Antikörper binden [11, 12]. Da verschiedene HBsAg-Tests verschiedene Antikörper zum Nachweis verwenden, können diskrepante [13] und zum Teil im Bestätigungstest nicht reproduzierbare Ergebnisse entstehen [12]. Die Klärung erfolgt durch den HBV-DNA- Nachweis. HBeAg ist als prognostischer Marker etabliert [14]. Die Bestimmung des HBeAg/Anti-HBe-Serostatus ist sinnvoll, um die Diagnose einer HBV-Infektion zu erhärten und um die Prognose des Therapieansprechens eines Patienten abzuschätzen. Der Nachweis von HBeAg erlaubt eine Aussage über die hohe Infektiosität des Patienten. Der Nachweis von Anti-HBc-gesamt (IgM + IgG) ist ein Marker einer bestehenden oder abgelaufenen 282

4 Infektion mit HBV. Der üblicherweise verwendete Kompetitionstest weist beide Immunglobulinklassen nach. Während einer akuten Hepatitis B wird Anti-HBc- IgM in hoher Konzentration gefunden [9, 10]. Sie fällt mit der Ausheilung ab. Allerdings kann ein positives Anti-HBc-IgM in niedriger Konzentration auch auf eine Exazerbation einer chronischen Hepatitis B zurückzuführen sein [9, 15]. Eine Quantifizierung von Anti-HBc-IgM zur Differenzierung einer akuten von einer chronischen Hepatitis B mit akutem Schub kann daher sinnvoll sein. Als Marker der HBV-Replikation wird der Nachweis von HBV-DNA im Serum angesehen. Diese wird mittels PCR oder einem anderen Nukleinsäure-Amplifikationsverfahren nachgewiesen. Die meisten auf dem Markt verfügbaren Tests erlauben einen quantitativen Nachweis der HBV-DNA. Da dies keine wesentlichen Mehrkosten verursacht, die HBV-Virämie aber große prognostische Bedeutung hat [4 6], ist der quantitative HBV-DNA Nachweis der Goldstandard. Als Einheit der Virämie werden sowohl Kopien/ ml als auch International Units/mL (IU/mL) verwendet. Hierbei entsprechen 5 Kopien etwa einer IU. Zum diagnostischen Vorgehen bei akuter und chronischer Hepatitis siehe auch Leitlinien der virologischen Diagnostik, Kapitel Hepatitis B [16, 17]. Stufenschema 1 der serologischen Diagnostik bei V. a. akute/kürzliche HBV-Infektion Ohne Vorbefunde kann man grundsätzlich nicht unterscheiden, ob es sich um eine akute Hepatitis B Infektion oder um einen akuten Schub einer chronischen Hepatitis B Infektion handelt. Initial: HBsAg und Anti-HBc falls beide positiv: HBeAg, Anti-HBe; Anti-HBcIgM, Anti-HDV falls HBsAg isoliert positiv: Ausschluss falsch positiver Reaktion (HBsAg- Bestätigungstest bzw. Kontrolluntersuchungen in anderen Testsystemen) Falls positiv: HBeAg, HBV-DNA; nach 2 4 Wochen Kontrolle: HBsAg, Anti-HBc und Anti-HBc IgM falls nur Anti-HBc positiv: Anti-HBs (falls positiv: Ausheilung); evt. Kontrolle falls Anti-HBs negativ: Anti-HBc-IgM, Anti-HBe; HBV-DNA quantitativ (DD: kürzliche HBV-Infektion/HBV-Escape-Variante/ Anti-HBc-only / Kreuzreaktion mit anderen Antikörpern); Kontrolle im Verlauf bis Anti-HBs 10 IU/l Stufenschema 2 der serologischen Diagnostik bei V. a. persistierende HBV-Infektion Initial: HBsAg und Anti-HBc falls beide positiv: HBeAg, Anti-HBe HBV-DNA quantitativ Anti-HDV falls HBsAg isoliert positiv: Ausschluss falsch positiver Reaktion (HBsAg- Bestätigungstest bzw. Kontrolluntersuchugen in anderen Testsystemen) HBeAg, HBV-DNA (DD: kürzliche/okkulte HBV-Infektion) nach 2 4 Wochen: Kontrolle Anti-HBc falls nur Anti-HBc positiv: Anti-HBs-Nachweis falls 10 IU/l: ausgeheilte Hepatitis B falls negativ (< 10 IU/l): Anti-HBc-only -Status/ okkulte Hepatitis B bei klinischen Symptomen oder Frage der Infektiosität: HBV-DNA quantitativ Die Kombination aller zur Verfügung stehenden Parameter sollte eine Aussage über das Krankheitsstadium zulassen. Für Fragen bezüglich unklarer Befundkonstellationen stehen die Österreichischen Referenzzentren für Hepatitis A, B, C ( attachments/9/7/5/ch0742/cms /liste_ der_nationalen_referenzzentren_-_stand_29_1_2008. pdf) zur Verfügung. Das typische serologische Muster einer abgelaufenen Hepatitis B besteht aus negativem HBsAg, positivem Anti-HBc und/oder Anti-HBs >10 IU/L. Manchmal lassen sich jedoch auch nach Jahren noch geringe Men- Inkubation Akute Hep B HBeAg-pos. CHB HBeAg-neg. CHB HbsAg Anti-HBs-Ak + Anti-HBc-IgM-Ak Anti-HBc-IgM-Ak + (+) HBeAg + (+) Anti-HBe-Ag + + (+) HBV-DNA ++(+) Abb. 2. Typische Befundkonstellationen der verschiedenen Stadien der Hepatitis B St.p. Hep B wkw 9 10/2010 Springer-Verlag 4. Österreichischer Konsensusbericht 283

5 gen HBV-DNA nachweisen und unter Immunsuppression oder Chemotherapie kann es sogar zu einem erneuten Aufflammen der HBV-Infektion kommen. Von einer schützenden Immunität geht man aus, wenn das Anti- HBs über 10 IU/L ansteigt. Als Sonderfall einer ausgeheilten Hepatitis B wird der Anti-HBc-only -Status beobachtet (HBsAg negativ; Anti-HBc positiv, Anti-HBs negativ oder < 10 IU/L, HBV- DNA 10 2 Kopien/mL) [18, 19]. Die Prävalenz des Anti- HBc-only -Status in Deutschland beträgt 1,4 bis 2,2% (20, 21) (in Österreich sind keine Daten verfügbar) und wird v. a. bei Patienten > 65 Jahren und bei Koinfektionen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) beobachtet [15, 22, 23]. Der Anti-HBc-only -Status hat keinen Krankheitswert, es verbleibt aber ein Risiko, z.b. bei Blut- oder Organspenden (v. a. Leber) eine HBV-Infektion zu übertragen und die Gefahr der Reaktivierung einer Hepatitis B unter Immunsuppression. Eine Hepatitis-Delta-Virus-Diagnostik wird bei neu diagnostizierter HBV-Infektion sowie bei fehlender Testung bei bekannter HBV-Infektion empfohlen (siehe auch Diagnostik der HDV Infektion ). Erweiterte Diagnostik bei Erstdiagnose einer HBV-Infektion Bei Erstdiagnose einer HBV-Infektion sind neben der Serologie erforderlich (A): Anamnese (inkl. Risikofaktoren, Familien-, Partneranamnese), körperliche Untersuchung Biochemische Laborparameter Nachweis von eventuellen Koinfektionen (Hepatitis Delta, HIV, HCV) Hepatitis-A-Virus-Serologie (Frage: Impfung) Oberbauchsonografie Histologische Sicherung und Einstufung einer chronischen HB Indikation zur Leberbiopsie Die Leberbiopsie ist eine hilfreiche Maßnahme zur Differentialdiagnose und Prognosebeurteilung der chronischen Hepatitis. Sie liefert im Kontext der Therapieentscheidung wertvolle Zusatzinformationen (C). Die Leberbiopsie ist für die Evaluierung klinischer Studien von besonderem Wert und wird in diesem Zusammenhang international gefordert. Erläuterung Da alle o. g. Parameter Einfluss auf die Prognose und Therapie(entscheidung) bei einer Hepatitis B haben können, ist zu jedem Punkt pathologisch-diagnostisch explizit Stellung zu beziehen. Für eine detaillierte Darstellung wird auf die Leitlinie zur bioptischen Diagnostik der chronischen Hepatitis verwiesen [15]. Bei jeder chronischen Hepatitis dient die Leberbiopsie in erster Linie der Bestimmung der entzündlichen Aktivität (Grading) und des Fibroseausmaßes (Staging) und ist in der Beurteilung dieser Parameter nach wie vor der Goldstandard [15, 18]. Die Beurteilung der Ätiologie ist insbesondere bei unklaren oder negativen serologischen Parametern und in Bezug auf relevante Begleiterkrankungen von Bedeutung. Bei unklarer Anamnese und fehlenden biochemischen und serologischen Vorbefunden kann die Leberbiopsie auch dabei helfen, die Chronizität einer Lebererkrankung zu beurteilen. Die Leberbiopsie scheint den momentan verfügbaren nichtinvasiven Tests in der Fibroseevaluation überlegen und besitzt durch die Quantifizierung der Entzündung prädiktive Bedeutung für das therapeutische Ansprechen z.b. auf Interferon- (15, 24). Auch die nichtinvasiven Tests zeigten allerdings einen klinischen Nutzen [19 21, 25]. Bei fortgeschrittener Leberzirrhose muss eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung für die Biopsie erfolgen, diese fällt oft gegen die Biopsie aus. Verlaufsuntersuchung bei Patienten mit einer Hepatitis B Verlaufsuntersuchungen bei Erstdiagnose einer HBV-Infektion Eine akute HBV-Infektion sollte überwacht werden, bis eine Anti-HBs-Serokonversion erfolgt ist (s. Algorithmus 1). Die Diagnose einer persistierenden HBV-Infektion erfordert regelmäßige Verlaufsuntersuchungen. Bei fehlender Therapieindikation sollten sich diese nach dem klinischen Verlauf richten (s. Algorithmus 2) (B). Bei Ausheilung einer akuten Hepatitis B kommt es häufig erst verzögert zum Anstieg von Anti-HBs-Antikörpern, in ca. 25% der Patienten sind diese auch nach 24 Monaten noch nicht nachweisbar [26]. Daher kann nach Negativierung des HBsAg je nach klinischem Bild die Verlaufskontrolle in großen Intervallen erfolgen (s. Algorithmus 1). Maßgebliche Grundlage der Biopsieentscheidung ist die Frage, ob das diagnostische Ergebnis der Biopsie für das therapeutische Vorgehen von Bedeutung ist. Die bioptische Diagnostik dient zur Klärung folgender Fragen: Bestimmung der entzündlichen Aktivität (Grading); Bestimmung des Fibroseausmaßes (Staging); Aussagen zur Ätiologie (insbes. Komorbidität). Hepatomscreening bei chronischer HBV-Infektion Bei allen chronisch HBV-Infizierten mit einer HBV-DNA > 10 4 Kopien/mL ( IU/mL) oder einer Leberzirrhose sollte nach asiatischen Daten alle 6 bis 12 Monate eine Oberbauchsonografie zur Früherkennung eines HCC durchgeführt werden. Ob dies auch für westeuropäische Populationen gilt, ist bisher nicht ausreichend untersucht, wird aber empfohlen. 284

6 Algorithmus 1 zur Verlaufskontrolle einer frischen HBV-Infektion Verlaufskontrolle bei akuter HBV-Infektion Transaminasen nach klinischem Bedarf und Verlauf (CAVE: fulminantes Leberversagen!) wiederholen bis zur Normalisierung HBsAg/Anti-HBs alle 3 6 Monate bis HBsAg negativ und Anti-HBs > 10 IU/L bei HBsAg negativ/anti-hbs < 10 IU/L: HBV-DNA, Kontrolle nach 12 Monaten Algorithmus 2 zur Verlaufskontrolle einer chronischen HBV-Infektion Verlaufskontrolle bei chronischer Hepatitis B (ohne laufende antivirale Therapie) Kontrolle je nach klinischer Aktivität der Erkrankung zunächst alle 3, später alle 12 Monate, bei Vorliegen einer Leberzirrhose alle 6 Monate: klinische Chemie (Transaminasen und Lebersynthese-Parameter, Blutbild, Prothrombinzeit) HBeAg (sofern initial positiv), HBsAg bei negativem HBeAg HBV-DNA (quantitativ) wegen erhöhtem HCC-Risiko bei Leberzirrhose unabhängig von der Therapie: Oberbauchsonografie (alle 6 Monate) Verlaufskontrolle bei HBsAg-Trägerstatus Transaminasen: Anfangs 3 x jährlich, dann alle 12 Monate HBV-DNA quantitativ: alle 12 Monate, und bei Transaminasenanstieg bei Anstieg der Transaminasen über den Normwert: siehe chronische Hepatitis B HBeAg/Anti-HBe alle 12 Monate wegen erhöhtem HCC-Risiko bei Leberzirrhose: Oberbauchsonografie (alle 6 Monate) Diagnostische Kriterien einzelner Verlaufsformen der Hepatitis B/D (siehe auch Tabelle 1) Therapiemonitoring bei chronischer Hepatitis B Besteht eine Therapieindikation für eine chronische HBV-Infektion, sollten folgende Untersuchungen vor Therapie bzw. zum Therapiemonitoring durchgeführt werden (B): Vor Therapie: Biochemische Laborparameter Serologische HBV-Parameter HBV-DNA quantitativ HBV-Genotypisierung (bei therapeutischer Relevanz) Während der Therapie: Biochemische Laborparameter alle 3 Monate HBV-DNA quantitativ (Virämie) nach 4 6 Wochen und nach 12 Wochen, dann alle 3 6 Monate HBeAg alle 3 Monate, bei Verlust Anti-HBe Bei Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga: bei Anstieg der Virämie trotz gesicherter Einnahme oder bei fehlendem initialen Ansprechen: Bestimmung von Resistenzmutationen im HBV Polymerasegen HBsAg/Anti-HBs bei Verlust des HBeAg und/oder anhaltendem Abfall der HBV-DNA (< 10 3 Kopien/mL bzw. < 200 IU/mL) Hepatitis Delta Die Hepatitis Delta ist eine durch das Hepatitis-Delta- Virus (HDV) hervorgerufene Infektionserkrankung. Das HDV ist ein defektes Virus mit einem viroidähnlichen Genom (kleine, zirkuläre Einzelstrang-RNA), an das das Hepatitis-Delta-Antigen (HDAg) gebunden ist und parenteral übertragen wird. Das HDV-Genom kann zwar unabhängig von HBV replizieren, für Morphogenese, Freisetzung und Infektiosität benötigt HDV aber die Hüllprote ine des HBV. HDV kann entweder simultan mit HBV übertragen werden (Koinfektion) oder aber einen HBV-Träger infizieren (Superinfektion) [27, 28]. Eine HDV-Coinfektion findet sich bei ca. 5% der chronischen HBV-Patienten. Diagnostik der Hepatitis-Delta-Virus-(HDV-) Infektion Eine HDV-Diagnostik wird bei neu diagnostizierter HBV-Infektion sowie bei fehlender Testung bei bekannter HBV-Infektion empfohlen. Insbesondere bei Exazerbation einer chronischen Hepatitis B sollte eine HDV-Superinfektion ausgeschlossen werden (Anti-HDV-Nachweis). Da die Mortalität der Hepatitis D ca. 10-mal so hoch ist wie die einer alleinigen HBV-Infektion [29], ist eine diagnostische Abklärung unbedingt notwendig. Der Nachweis einer bestehenden oder abgelaufenen HDV-Infektion sollte durch den Nachweis von Anti- HDV-Antikörpern (Enzymimmunoassay) erfolgen. Eine fortbestehende HDV-Infektion wird durch den Nachweis von HDV-RNA mittels RT-PCR diagnostiziert. Ein quantitativer Nachweis ist in Speziallaboratorien möglich [24, 30] und ist zur Therapieüberwachung (z.b. Interferon- ) anzustreben. Eine chronische HDV-Infektion ist durch die Persistenz der HDV-RNA über mindestens 6 Monate definiert. Vorschlag für Prophylaxe: Hinweis auf Impfplan Risikogruppen und deren Kontaktpersonen (s.o.) Vorgehen bei Nadelstichverletzungen/Postexpositionsprophylaxe wkw 9 10/2010 Springer-Verlag 4. Österreichischer Konsensusbericht 285

7 Tabelle 1. Diagnostische Kriterien einzelner Verlaufsformen der Hepatitis B/D Akute Hepatitis B: Chronische Hepatitis B: HBsAg positiv und Anit-HBc-IgM positiv; bei fehlendem HBsAg: HBeAg, HBV-DNA Verlauf 6 Monate HBsAg + > 6 Monate persisitierend oder intermittierend erhöhte ALT/GOT Werte HBV-DNA initial > 104 Kopien / ml (2 x 10 3 IU/ml) Leberbiopsie mit chronischer Hepatitis (Grading 2 nach Desmet) HBsAg-Träger-Status: (immuntolerant oder inaktiv) HBsAg + > 6 Monate persisitierend normale ALT/GOT Werte Leberbiopsie (optional) ohne wesentliche Hepatitis (Grading 0 1 nach Desmet) Ausgeheilte Hepatitis B: Sonderfall: Anti-HBc only Nachweis von Anti-HBc und Anti-HBs 10 IU/ml HBsAg negativ HBV-DNA negativ; in Ausnahmefällen mittels PCR noch nachweisbar ( 12 IU/ml; 60 Kopien/ml;) Normale ALT/GOT Werte Nachweis von Anti-HBc (bestätigt) HBsAg negativ, Anti-HBs negativ oder < 10 IU/ml HBV-DNA negativ oder schwach positiv (< 20 IU/ml; < 102 Kopien/ml) Normale ALT/GOT Werte Hepatitis Delta: HBsAg positiv Anti-HDV positiv HDV-RNA positiv: aktive Infektion Therapieindikationen bei chronischer Hepatitis B Infektion Vorbereitung: Rudolf E. Stauber, Andreas Maieron Die Therapieindikationen bei chronischer Hepatitis B haben sich seit dem letzten Österreichischen Konsensus 2005 anhand der aktuellen Datenlage deutlich gewandelt. Therapieindikation bei chronischer Hepatitis B Eine antivirale Therapie ist grundsätzlich bei hoher Virämie (> 10 4 copies/ml bzw. > 2000 IU/ml) und dokumentierter Krankheitsaktivität (Transaminasen > 2 x ULN oder Histologie > A1/F1) indiziert. Bei klinischen Zeichen der Leberzirrhose (falls Leberbiopsie vorhanden: höhergradiger Leberfibrose F3 bzw. Zirrhose F4) sollte bei nachweisbarer HBV DNA in jedem Fall (unabhängig von der Höhe der Virämie) antiviral therapiert werden. Erläuterung Die Virämie hat sich anhand rezenter Studien aus Asien als wichtigster prognostischer Parameter bei chronischer Hepatitis B herausgestellt. Eine Beoabachtungsstudie aus Taiwan zeigte eine eindeutige Korrelation zwischen der Höhe der Virämie und dem Auftreten von Folgeerkrankungen wie Zirrhose [8] und HCC [7, 31]. Bei einer Virämie von > 10 4 copies/ml (entsprechend > 2 x 10 3 IU/ml) war das Zirrhose- bzw. HCC-Risiko bereits deutlich erhöht, sodass zumindest bei asiatischen Patienten dieser Grenzwert anstelle des früher willkürlich angenommenen Grenzwerts von > 10 5 copies/ml (entsprechend > 2 x 10 4 IU/ml) für die Indikationsstellung herangezogen werden sollte. Die Indikationsstellung basiert weiters auf der Krankheitsaktivität (Transaminasen, Leberhistologie) und sollte je nach Lebensalter und Begleiterkrankungen individualisiert werden. Eine antivirale Therapie ist sowohl bei HBeAg-positiven als auch bei HBeAg-negativen Patienten indiziert, solange die oben genannten Mindestwerte für die Virämie gegeben sind. Bei grenzwertiger Virämie sollten aufgrund des typischerweise fluktuierenden Verlaufs der chronischen Hepatitis B regelmäßige Verlaufskontrollen mit Bestimmung der Virämie erfolgen (siehe Kapitel Therapiemonitoring). Patienten mit höhergradiger Fibrose gelten aufgrund des erhöhten Zirrhose- und HCC-Risikos als besonders behandlungsbedürftig, dementsprechend ist eine liberalere Therapieindikation (jede nachweisbare Virämie) anzuwenden. Spezielle Patientengruppen Bei dekompensierter Zirrhose kann die antivirale Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga zur Rekompensation bzw. Verzögerung der Transplantationsindikation führen. Daher soll in dieser Situation bei jeder nachweisbaren Virämie therapiert werden. Extrahepatische Manifestationen wie Glomerulonephritis, Vaskulitis oder Arthritis sollen auch bei fehlender hepatischer Krankheitsaktivität eine Therapieindikation darstellen. Bei Ko-Infektion oder Superinfektion mit HDV gilt prinzipiell dieselbe Therapieindikation wie bei chroni- 286

8 scher HBV-Monoinfektion. Jeder Patient mit chronischer Hepatitis B sollte zumindest einmal auf HDV getestet werden. Schwangerschaft Empfehlung Sichere Empfehlungen sind aufgrund der aktuellen Datenlage nicht möglich. Interferon ist kontraindiziert. Nukleos(t)id-Analoga können nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden. Neugeborene sollen aktiv und passiv immunisiert werden und können so weitgehend vor einer perinatalen Infektion geschützt werden. Erläuterung Eine Schwangerschaft stellt in der Regel eine Kontraindikation für alle verfügbaren Medikamente, zumindest im ersten Trimenon, dar. Ein generelles Absetzen einer laufenden Nukleos(t)id Therapie wird dennoch nicht empfohlen, bei einer bisher nicht-behandelten Hepatitis B ist während der Frühschwangerschaft ein Beginn einer antiviralen Therapie selten indiziert. Ein Absetzen einer laufenden Therapie ist gegen das Risiko von flares abzuwägen, die nach Absetzen der antiviralen Therapie bei eingetretener Schwangerschaft möglich sind. Basierend auf den Daten des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) scheint die Anwendung von Lamivudine und Tenofovir während der Schwangerschaft sicher zu sein, zumindest ein 2-fach erhöhtes Fetales Missbildungsrisiko kann ausgeschlossen werden. Für Telbivudine zeigen tierexperimentelle Studien, dass keine direkten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung zu erwarten sind. (Peg)interferon ist in der Schwangerschaft aufgrund seiner Teratogenität kontraindiziert. Bei allen HbsAg + Müttern ist eine aktive und pas sive Impfung der Neugeborenen unmittelbar post partum durchzuführen um eine neonatale HBV-Infektion zu verhindern, was in mehr als 90% der Fälle gelingt [31]. Prophylaxe und Therapie der Hepatitis B bei immunkompromittierten Patienten Siehe Kapitel Vorgehen bei Patienten mit Immunsuppression oder unter Chemotherapie, Kapitel Organtransplantation und Kapitel HIV-HBV Coinfektion. HBsAg-positive Chronische Hepatitis B JA NEIN klinischleberzirrhose? (falls LBx: Fibrose 3/4) JA HBV-DNA >2x10 3 IU/mL (10 4 cop/ml)? Nachweisbare HBV-DNA Replikation NEIN JA JA NEIN ALT > 2x ULN ALT > 2x ULN NEIN JA NEIN JA Leberbiopsie: Histologie >A1/F1? Therapie Monitoring alle 3 6 Monate NEIN JA Keine Therapie Monitoring 6 12 Monate NEIN JA Risikofaktor für HCC? Andere Indikationen (z.b. exrahepat. Manifest) Abb. 3. Algorithmus zur Therapieindikation bei chronischer HBV-Infektion wkw 9 10/2010 Springer-Verlag 4. Österreichischer Konsensusbericht 287

9 Standardtherapie der chronischen Hepatitis B Vorbereitung: Peter Ferenci, Wolfgang Vogel Alle aktuellen Behandlungsmöglichkeiten der chronischen Hepatitis B haben eine limitierte Langzeitwirksamkeit. Dementsprechend muss die Indikationsstellung zur Therapie vorsichtig mit der Schwere der Lebererkrankung, dem Alter des Patienten, der Wahrscheinlichkeit des Response, den Nebenwirkungen und Komplikationen abgewogen werden. Definition der Behandlungsendpunkte [32] Eine Problematik ergibt sich aus der Definition des Therapieansprechens. Ein Vergleich von Studien ist damit sehr schwierig. Die am häufigsten verwendeten Therapieendpunkte sind: virologisches Ansprechen: Serokonversion HBsAg antihbs ( Heilung, kompletter Response) Serokonversion HBeAg antihbe (nur bei HBeAg pos. Hepatitis) Abfall der HBV-DNA < Kopien/mL (< IU/mL) HBV-DNA unter der Nachweisbarkeitsgrenze biochemisches Ansprechen: Normalisierung der Transaminasen histologisches Ansprechen: Besserung des Entzündungs- und Fibrosegrads um mindestens 2 Punkte [32] kombinierter Response: ALT plus Viruslast kompletter Response: Abfall der Viruslast, Normalisierung der Transaminasen, HBe-Ag oder HBs-Serokonversion, Verbesserung der Histologie. Klinische Parameter: Verminderung der Langzeitmorbidität und Mortalität (dazu gibt es bei der e-antigen negativen Hepatitis B leider keine verlässlichen Daten) Virologische Überwachung [33] Das Ziel des virologischen Monitoring ist primär die Erfassung der Ausgangsviruslast, die Definition des Responses und der Nachweis eines eventuellen Durchbruchs. Die Quantifizierung der HBV-DNA soll zu Therapiebeginn, nach 12, 24, 48 Wochen Therapie erfolgen. a. Virologische Response-Definitionen und Kriterien in Abhängigkeit von der Zeit: Initialer Response: 1 Log Abfall Viruslast nach 12 Wochen Therapie Primärer Non-Response: fehlender Abfall der Viruslast um 1 Logstufe nach 12 wöchiger Therapie bei sicher gestellter Compliance des Patienten. Partieller Response: Verfehlung des Therapiezieles (Suppression der Virusreplikation < Kopien/ml) nach 6 Monaten. Anhaltender Response (maintained response): dauerhafte Unterdrückung der Virusreplikation zumindest <1.000 Kopien unter laufender Therapie dies bedeutet in der Regel auch Besserung der Histologie. Eine komplette Unterdrückung der Replikation verringert das Risiko der Resistenzentstehung auf Polymerase Hemmer signifikant Response am Therapieende (end of treatment response) Relapse: Wiederanstieg der Viruslast nach Therapieende Dauerhafter Response (sustained response): anhaltender Response über 12 Monate nach Therapieende b. Virologischer Durchbruch (Breakthrough): ist (bei Compliance) als Ausdruck einer Resistenzentwicklung ist definiert als ein Anstieg der Viruslast über eine Logstufe vom niedrigsten Wert während der Therapie bei einem Patienten, der primär angesprochen hat. Dies führt in der Regel zu einem Ansteigen der Transaminasen. Grundsätzlich gibt es zwei Strategien die Entstehung von Resistenzen zu verhindern. Die eine ist überhaupt nicht zu behandeln bzw. mit Interferon zu behandeln. Die zweite Option ist die komplette Suppression der Virusreplikation [34]. Ideal ist eine antivirale Substanz mit einer hohen genetischen Barriere, da bereits zu Beginn der Therapie eine relevante Diversität an Virus Quasispezies und eine Reihe von Mutationen vorliegen, die allerdings mit den gegenwärtigen Methoden nicht nachweisbar sind [35]. Ausgangsviruslast: Bei einer Ausgangsviruslast von > 7 Log sollte mit einer Substanz hoher Resistenzbarriere und/oder hoher antiviraler Effizienz begonnen werden. Verlaufskontrolle nach 12 Wochen Therapie: bei primärem Non-Response Überprüfung der Compliance bzw. Adaption der Therapie. Kontrolle nach 24 Wochen (partielle Response): bei Fehlen einer Unterdrückung der Virusreplikation auf zumindest < 10 3 Kopien/ml nach 24 Wochen Therapie besteht ein hohes Risiko der Resistenzentwicklung. Dementsprechend ist eine Modifikation der Therapie angezeigt. c. Mutationsanalysen [36]: Mutationsanalysen sollten dann durchgeführt werden, wenn es virologisch oder klinisch zu einem Durchbruch gekommen ist, um eine entsprechende Therapieadaption zu definieren. Die Umstellung von Nukleosid auf Nukleotid soll umbedingt überlappend erfolgen, in den meisten Fällen ist eine Kombinationstherapie ( Add-on ) vorzuziehen. Für genotypische Bestimmungen gibt es derzeit noch keine gesicherte Indikation. Verfügbare Therapeutika Die Empfehlung zur antiviralen Therapie sollte die limitierte Langzeiteffizienz der derzeitigen Therapie- 288

10 möglichkeiten, der Nebenwirkungen, die Kosten und die prädiktiven Faktoren für ein Ansprechen berücksichtigen. 1. Interferon- [37 44] Interferon sollte primär zur Behandlung der HBe-Antigen positiven chronischen Hepatitis B im kompensierten Stadium der Lebererkrankung eingesetzt werden. Die Dauer der Therapie beträgt 12 Monate bei HBe-Antigen positiver und mindestens 12 Monate bei HBe-Antigen negativer chronischer Hepatitis B. Pegylierte Interferone (PegIFN- 2a, PegIFN- 2b) sind beim Erwachsenen genauso wirksam wie konventionelle Interferone, sind aber in der klinischen Anwendung leichter und die Medikamente der Wahl. Prognostisch günstige Faktoren für eine Interferon Therapie HBV Genotyp A bzw. B Viruslast < 10 6 Kopien (< 2 x 10 5 IU/mL) 2-fach besser 5-fach erhöhte Transaminasen Interferon naive Patienten Daher sollten Interferone nur bei Transaminasenerhöhung von mindesten 2x die Norm oder bei einer histologischen Aktivität von einem Score von > 4 im HAI oder einer mittelgradigen Entzündungsaktivität in einem vergleichbaren Score (siehe Hepatitis C) eingesetzt werden. Eine Kombination von Interferon mit einem Nukleosid/Nukleotid-Analog ist nach der derzeitigen Wissenslage nicht sinnvoll, allerdings gibt es nur ausreichende Erfahrungen mit der Kombination Lamivudin/ Peg-Interferon. Die Kombination Peginterferon mit Telbivudine ist auf Grund der häufigen Nebenwirkungen (Polyneuropathie) kontraindiziert. Kontraindikation zur Interferon-Therapie besteht bei Child B- oder C-Zirrhose bzw. bei Vorliegen der Standard-Kontraindikationen. Vorsicht bei Child A (Transaminasenanstieg bei erfolgreicher Therapie)! 2. HBV-DNA Polymerase Hemmer Die DNA-Polymerase-Hemmer werden während der DNA Synthese in den Strang eingebaut und führen zum Replikationsstopp. Der Wirkmechanismus der verfügbaren Medikamente ist ähnlich, sie unterscheiden sich medizinisch in der Dosierung, der Halbwertszeit und der Häufigkeit der Resistenzentwicklung. Polymerasehemmer werden in 2 Gruppen eingeteilt Nucleosid und Nukleotide. Neben chemischen Unterschieden ist die Trennung deshalb wichtig, weil zwischen Nucleosiden und Nukleotiden keine Kreuzresistenzen bestehen. Wie lange eine erfolgreiche Therapie mit HBV-DNA Polymerasehemmern im Falle einer fehlenden HBe-Ag Serokonversion dauern soll, ist derzeit unklar. Bei HBe-Ag negativen Patienten ohne HBs-Ag Serokonversion ist die Therapiedauer ebenfalls unklar. Nucleosidanalog Generell sind die neueren Nucleosidanaloga in kontrollierten Studien wirksamer als Lamivudin. Die Verträglichkeit der Nucleosidanaloga ist sehr gut [32]. Bei HBeAg positiver Hepatitis B sollte die Therapie mit Nucleosidanaloga über 6 Monate nach HBe-Antigen Serokonversion hinaus durchgeführt werden. Bei HBeAg negativer Hepatitis gibt es keine etablierten Endpunkte. Selbst wenn unter der Therapie HBV-DNA nicht mehr nachweisbar ist, kann es nach Beendigung der Therapie zu einem Relapse kommen, in diesem Fall sollte mit einer neuerlichen Therapie mit Nucleosidanaloga begonnen werden. Das Auftreten resistenter Virusstämme wird bei allen Nucleosidanaloga beobachtet, am häufigsten unter Lamivudin (20 30% im ersten Jahr), gefolgt von Telbivudin (7 20%) und Entecavir (< 1%). Zwischen den verschiedenen Nucleosidanaloga können Kreuzresistenzen bestehen, daher kann eine Therapieerweiterung mit Substanzen dieser Medikamentengruppe problematisch sein. Bei Auftreten von Resistenzen (Anstieg der HBV-DNA > 1,0 log vorangehend dem Transaminasenanstieg; Mutantennachweis; siehe Diagnostik) ist eine Umstellung auf Nucleotide sinnvoll. Die Gabe des Nucleosidanalogs sollte jedoch fortgesetzt werden ( Add-on Therapie) [45, 46]. Heute sind in Österreich folgende Nucleosidanaloga verfügbar: Lamivudin (Zeffix ) [47, 48] Lamivudin ist der am längsten verwendete Hemmer der viralen Polymerase mit einem ausgezeichneten Wirk- und Sicherheitsprofil. Diese Substanz ist vorteilhaft bei kurzzeitiger Anwendung, in der Spätschwangerschaft bei hoch virämischen Müttern, um die Übertragung auf das Neugeborene zu reduzieren [49]. Darüber hinaus liegen gute Daten zur Verwendung dieser Substanz zur Vorbeugung der Reaktivierung bei immunosuppressiver Therapie vor. Weiters ist bemerkenswert, dass immerhin 20% der Patienten, die früh eine komplette Suppression der Virusreplikation erreichen, dies über 5 Jahre und mehr halten [50]. Auf Grund der hohen Resistenzrate ist Lamivudin (v.a. bei hochvirämischen Patienten (> 7 log), hoch aktiver Hepatitis und einem hohen BMI gilt die Substanz) nicht mehr First-line- Therapie [1]. Lamivudin wird täglich in einer Dosis von 100 mg verabreicht. Lamivudin ist bei dekompensierter Leberzirrhose sicher. Telbivudin (Sebivo ) [51 53] Telbivudin hat einen guten antiviralen Effekt sowohl bei HBe-Ag positiven und negativen Patienten [51, 52]. Die Ansprechraten sind signifikant besser als mit Lamivudin, insbesondere bei Fällen mit hoher Viruslast. Ein direkter Vergleich mit Entecavir wurde nicht gemacht. Die Resistenzrate beträgt ca. 17% pro Jahr und wird vor allem bei Patienten beobachtet, bei denen nach 6-monatiger Therapie die Virämie persistiert. Bei Lamivudinresistenz ist wkw 9 10/2010 Springer-Verlag 4. Österreichischer Konsensusbericht 289

11 ohne Mutationsanalyse ein Wechsel auf Telbivudin nicht sinnvoll. Telbivudin wird täglich in einer Dosis von 600 mg verabreicht. Die Anwendung von Telbivudine ist in der Schwangerschaft, nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko möglich, die Datenlage dazu aber sehr eingeschränkt. Die wesentlichen potentiellen Nebenwirkungen sind eine Myopathie und in Kombination mit Peginterferon eine toxische Polyneuropathie. Entecavir (Baraclude ) [54 56] Dieses Medikament ist eine der potentesten antiviralen Substanzen bei chronischer Hepatitis B. Es führt zu einen dramatischen Abfall der HBV-DNA sowohl in HBe-Ag positiven wie auch in negativen Patienten [54, 57]. Die HBe-Ag-Serokonversion ist allerdings vergleichbar mit anderen Nukleosiden. Entecavir wird täglich in einer Dosis von 0,5 (Ersttherapie) bis 1 mg (bei Zweittherapie) verabreicht. Die Resistenzrate liegt nach 5-jähriger Therapie bei nicht-vorbehandelten Patienten bei 0,8% [58]. Allerdings treten bei Vorliegen von Lamivudin Resistenzen auch gegen Entecavir in 35% der Patienten Resistenzen nach 4 Jahren auf [59]. Bei Vorliegen von Lamivudin Resistenz sollte Entecavir mit Vorsicht verwendet werden. Nucleotidanaloga Adefovir-Dipivoxil (Hepsera ) [51, 60, 61] Im Vergleich zu den Nukleosid-Präparaten hat die Substanz eine geringere antivirale Effizienz (bei etwa 25 % der Patienten kommt es nur zu einem ca. 2 log Abfall der Viruslast während des 1. Jahres der Behandlung) [60, 62]. Dies wird vor allem bei HBe-Ag positiven Patienten mit hoher Viruslast beobachtet. Adefovir ist bei Lamivudin resistenten Mutanten wirksam und wird dann als Alternativtherapie oder als Add-on Therapie gegeben. Als First-line Therapie kommt es bei ca. 29% der Patienten innerhalb von 5 Jahren zum Auftreten von resistenten Mutationen [63]. Kreuzresistenzen zwischen Adefovir und Lamivudin werden nicht beobachtet. Die Dosierung beträgt 10 mg/d. Adefovir ist sicher bei dekompensierter Lebererkrankung. Wegen der potentiellen Nephrotoxizität sind regelmäßige Serumcreatinin- und Phosphatkontrollen notwendig. Tenofovir (Viread ) [64, 65] Tenofovir ist ein potentes Nukleotidanalog. Es besteht keine Kreuzreaktion zu Resistenzen, für die die bekannten Nukleoside selektionieren. Im Vergleich zu Adefovir hat Tenofovir eine höhere antivirale Effizienz: ca. 75% der HBe-Ag positiven und ca. 90% der HBe-Ag negativen Patienten erreichen eine komplette unterdrückte Hepatitis B Virusreplikation [64]. Die HBe-Ag Serokonversionsrate ist allerdings ähnlich der, die mit den anderen Nukleos(t) id-präparaten erreicht werden. Tenofovir ist von der EMEA und auch in Österreich zur Therapie der Hepatitis B zugelassen. Tenofovir ist in der Wirksamkeit und der Verträglichkeit Adefovir überlegen. Wegen der potentiellen Nephrotoxizität sind auch bei Tenofovir regelmäßige Serumkreatinin- und Phosphatkontrollen notwendig. Tenofovir ist zwar nicht in der Schwangerschaft zugelassen, jedoch gibt es viel Erfahrung mit Tenofovir in der Schwangerschaft bei HIV-Patientinnen, welche in einem Register gelistet sind ( Die Missbildungsrate unter Tenofovir ist demnach nicht erhöht und beträgt mit 2,7% der in einer gesunden Normalbevölkerung erwarteten Missbildungsrate. Die Tagesdosis beträgt 245 mg. Tenofovir ist derzeit zur Therapie der HIV Infektion in Österreich zugelassen, wird aber auch zur Therapie der chronischen Hepatitis B bereits verwendet. Kombination Nucleosidanaloga mit Nukleotiden [66] Nach dem derzeitigen Wissensstand ist eine Kombination bei bestehender Virusresistenz empfohlen. In Zukunft werden die Resultate laufender Studien zeigen, ob die Kombinationstherapie schon am Anfang gegeben werden sollte, um das Auftreten von Resistenzen zu vermeiden. Emtricitabin + Tenofovir (Truvada ) Diese Nucleosid-/Nucleotid-Kombination ist derzeit in Österreich nur zur Therapie der HIV-Infektion zugelassen. Sie könnte jedoch in Fällen von unzureichendem Ansprechen auf Tenofovir auch bei chronischer Hepatitis B angewandt werden. Entsprechende Studien fehlen bisher. Individuelle Therapiewahl [32, 66] Die Entscheidung ob man sich in der Ersttherapie Interferon oder Nucleosidanaloga wählt, basiert nicht auf kontrollierten Studien. Grundsätzlich kann außer bei Vorliegen einer Zirrhose jedes Medikament gegeben werden. Das spezielle Therapieziel und das Nebenwirkungsprofil soll mit dem Patienten besprochen und gemeinsam die Entscheidung getroffen werden. Der Vorteil der Interferontherapie ist die zeitlich limitierte Therapiedauer von 12 Monaten, jener der Nucleosidanaloga die wesentlich bessere Verträglichkeit. Junge, HBeAg positive Patienten mit hoher Krankheitsaktivität profitieren am meisten von einer Interferontherapie. Bei Zirrhotikern ist Vorsicht geboten, es besteht eine relative Kontraindikation zu Interferon. Die Therapie mit Nucleosid- und Nukleotidanaloga gilt grundsätzlich als wirksam und sicher, unter der Gabe von Adefovir und Tenofovir muss die Nierenfunktion überwacht werden. Moderat bis schwere chronische Hepatitis D sollte mit IFN- 9 MU oder 5 MU/m 2 3 x wöchentlich über mindestens 1 Jahr behandelt werden [67]. Alternativ kann eine Therapie mit pegyliertem IFN in Standard dosierung überlegt werden [68]. Eine Therapie mit Nucleosid-/ Nucleotidanaloga ist wenig wirksam [69]. Bei Ko-Infektion mit dem Hepatitis C-Virus richtet sich die Therapie nach der HC-Virusinfektion. Eine Reaktivierung der Hepatitis B wurde während der Gabe 290

12 HBeAg BV-DNA GPT Zirrhose Therapie normal nein keine /+ + < 2 x nein individuell zu entscheiden /+ + > 2 x nein IFN, NUC, NUT /+ + erhöht ja, kompensiert IFN, NUC, NUT /+ erhöht ja, dekompensiert NUC, NUT IFN Interferone; NUC Nucleosidanaloga; NUT Nukleotide; HBV-DNA positiv Virusreplikation > 3 log IU/ml. Abb. 4. Zusammenfassung der Therapieoptionen bei chronischer Hepatitis B von Peginterferon/Ribavirin beobachtet. Eine gleichzeitige Gabe von Nucleosidanaloga ist zu erwägen (siehe Hepatitis C Konsensus). Prävention der HBV-Infektion Neben der generellen Empfehlung zur aktiven Immunisierung gegen Hepatitis B muss sichergestellt werden, dass zumindest Kontaktpersonen von Patienten mit chronischer Hepatitis B immunisiert werden. Patienten mit chronischer Hepatitis B sollen zusätzlich aktiv gegen Hepatitis A immunisiert werden, um dieses zusätzliche Risiko für die Verschlechterung der Lebererkrankung auszuschalten. Akute Hepatitis B Vorbereitung: Harald Hofer Unter akuter Hepatitis B versteht man das klinische Bild einer akuten Hepatitis mit Erhöhung der Transaminasen und optionaler Einschränkung der Lebersynthese infolge einer Neuinfektion mit dem Hepatitis B Virus. Die akute Hepatitis B stellt beim immunkompetenten Patienten in der Regel keine Indikation zur Durchführung einer antiviralen Therapie dar, da sie in überwiegender Mehrzahl einen selbstlimitierenden Verlauf nimmt. Fulminante Verlaufsformen einer akuten Hepatitis B sind selten (< 1%), führen aber unbehandelt in einem hohen Prozentsatz zum akuten Leberversagen. Sind Zeichen einer deutlichen Einschränkung der Leberfunktion im Sinne einer schweren akuten oder fulminanten Hepatitis B vorhanden, ist eine antivirale Therapie mit Nucleosid-/Nucleotid-Analoga gerechtfertigt, wobei bisher nur Daten zu Lamivudin vorliegen. Diese Patienten sollten unbedingt frühzeitig in ein Transplantationszentrum transferiert werden. Therapie bei schwerer akuter Hepatitis B Eine antivirale Therapie mit Nukleos(t)id ist bei schwerer akuter (INR > 2,0) oder fulminanter Hepatitis B zu erwägen. Eine akute Hepatitis B sollte nachbeobachtet werden bis eine Anti-HBs-Serokonversion erfolgt ist. Patienten mit akuter Hepatitis B sollten hinsichtlich evtl. vorliegender Koinfektionen (HDV, HCV, HIV) untersucht werden. Patienten mit akuter Hepatitis B sollen über potentielle Infektiosität aufgeklärt werden. Familienmitgliedern und Sexualpartnern von Patienten mit akuter Hepatitis B soll eine HBV-Diagnostik und ggf. eine Immunisierung angeraten werden. Erklärung Unter akuter Hepatitis B versteht man das klinische Bild einer akuten Hepatitis mit Erhöhung der Transaminasen und optionaler Einschränkung der Lebersynthese infolge einer Neuinfektion mit dem Hepatitis B Virus. Die akute Hepatitis B stellt beim immunkompetenten Patienten in der Regel keine Indikation zur Durchführung einer antiviralen Therapie dar, da sie in überwiegender Mehrzahl (95 99%) einen selbstlimitierenden Verlauf nimmt und spontan ausheilt [70, 71]. Eine diesbezügliche randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie aus Indien hat keinen Vorteil einer Therapie mit Lamivudin gegenüber Placebo ergeben [72]. Daten aus den USA und Europa sind gegenwärtig noch nicht verfügbar. Fulminante Verlaufsformen einer akuten Hepatitis B sind selten (< 1% der Fälle) [73, 74] führen aber unbehandelt in einem hohen Prozentsatz zum akuten Leberversagen [4, 75 77]. In Fallserien konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit schwerer akuter oder fulminanter Hepatitis B eine frühzeitige Behandlung mit Lamivudin seltener eine Lebertransplantation bei gutem Sicherheitsprofil notwendig machen könnte [78 81]. Es empfiehlt sich daher initial engmaschige klinische (Enzephalopathie, Ikterus) sowie laborchemische Kontrollen (Transaminasen, Lebersynthese) durchzuführen, um einen Übergang in ein fulminantes Leberversagen zu erkennen. Sind Zeichen einer deutlichen Einschränkung der Leberfunktion im Sinne einer fulminanten Hepatitis B vorhanden, ist eine antivirale Therapie mit Lamivudin gerechtfertigt. Zusätzlich sollten die Patienten bei entsprechender Verschlechterung frühzeitig in ein Transplantationszentrum transferiert werden. Dies sollte erfolgen bevor Zeichen der schweren Enzephalopathie auftreten, da die Prognose dieser Patienten durch den Transport verschlechtert wird. Sind die Transaminasen sowie die Syntheseparameter wiederum im Normbereich sollte eine akute Hepatitis B nachbeobachtet werden bis eine Anti-HBs- Serokonversion erfolgt ist (HBsAg neg/anti-hbs pos). Nach HBsAg Verlust können die Kontrolluntersuchungen in längeren Intervallen erfolgen (6 12 Monate). HBV/HIV-Koinfektionen [82] Vorbereitung: Herman Laferl Kontroll-Untersuchungen bei HBV-/HIV-Koinfektion Patienten mit einer bekannten HBV/HIV-Koinfektion sollten wegen der erhöhten Hepatotoxizität der wkw 9 10/2010 Springer-Verlag 4. Österreichischer Konsensusbericht 291