Wirkungen und Nebenwirkungen Von Analgetika. Was ist Schmerz?
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- Heinrich Hartmann
- vor 7 Jahren
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1 Wirkungen und ebenwirkungen Von Analgetika Prof. Dr. med. Gerd Mikus Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie Universitätsklinikum eidelberg Was ist Schmerz? Der Schmerz ist eine unangenehme Sinnesempfindung, die mit einem unangenehmen Gefühlserlebnis verbunden ist und mit einer Gewebeschädigung verbunden sein kann.
2 Was ist Schmerz? Unterscheidung zwischen emotionalen und sensorischen Aspekten Schmerzen sind auch dann Schmerzen, wenn keine organischen Ursachen vorliegen. Schmerz trägt im Vergleich zu den anderen Sinnen wenig zum Erkennen der Umwelt bei. Schmerzsinn gibt nur Information über den Zustand des Körpers, über Bedrohung von innen und außen. Zum Erkennen der Schmerzursache werden die anderen Wahrnehmungsapparate benötigt. Schmerzdifferenzierung: Dauer Akuter Schmerz Warn- und Schutzfunktion bewirkt schmerzmeidendes bzw. heilungsförderndes Verhalten (Bettruhe, umpeln) endet, wenn Körper wieder hergestellt (Sekunden bis max. Wochen)
3 Schmerzdifferenzierung: Dauer Chronischer Schmerz per Definition länger als 6 Monate oder periodisch Dauerschmerz (Tumor), periodischer Schmerz (Migräne) Ausdruck bleibender pathophysiologischer Veränderung, d.h Dauerschaden (Arthrose) vegetative Begleitreaktionen: erzfrequenz, Blutdruck, Pupillenerweiterung, Reflexe, Muskelspannungen, Gänsehaut, Schweißausbrüche affektive Begleiterscheinungen: Angst, emotionaler Streß, Depressionen psychologische Ursachen möglich Umbau von ervenzellstrukturen, Überempfindlichkeit (Schmerzgedächtnis) Schmerztherapie Stufe-III: piate: Morphin, ydromorphon, xycodon, Fentanyl Ersatz der piode der Stufe-II. Die Substanzen der Stufen I+II greifen wie Stufe-II jeweils an unterschiedlichen Stellen im Körper an. Stufe-I: Periphere Analgetika: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Metamizol, SAR. Bei einer dauerhaften Anwendung über Monate oder Jahre können allerdings durch manche dieser Medikamente Schäden an der Magen- und Darmschleimhaut entstehen. Stufe-II: Schwache pioide: Tilidin, DC, Tramadol. Die Kombination von zentralwirksamen schwachen pioiden mit Medikamenten der Stufe-I verbessert die Schmerzlinderung. Die Substanzen der Stufen I+II greifen jeweils an unterschiedlichen Stellen im Körper an. Ko-Medikation: Unterstützung der Wirkung durch verstärkende Stoffe, die alleine nicht analgetisch wirksam sind.
4 3 Grundsätze 1. ach Stufenschema 2. ral 3. Festes Zeitschema Wirkungen der pioide Morphin Trias Zentrale Wirkungen analgetisch sedativ tranquillisierend euphorisierend atemdepressiv antitussiv emetisch/antiemetisch antidiuretisch (AVP) Miosis Sucht nicht bei Schmerz! Periphere Wirkungen Pyloruskonstriktion spastische bstipation erhöhter Tonus - der Gallenwege - der Blasenmuskulatur Dilatation der Blutgefässe (ypotonie) istaminfreisetzung autrötung Urtikaria Juckreiz Bronchospasmus
5 Individuelle pioid-rezeptor-bindung Wirkstoff pioid-rezeptor μ κ Pethidin Pentazocin # Codein + + Morphin xycodon Methadon Buprenorphin ++/# #/ Fentanyl #-antagonistisch Individualisierung der pioid-therapie Verschiedene piatrezeptoren Genetische Varianten der Rezeptoren Dynamik der Rezeptoren Unterschiedliches Bindungsverhalten der verschiedenen pioide an die Rezeptoren
6 W-Stufenschema Stufe 3 Starke pioide Stufe 1 icht-pioidanalgetika Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure + unterstützende Maßnahmen Stufe 2 Schwache pioide Codein, Tramadol Dihydrocodein, Tilidin + icht- pioidanalgetika + unterstützende Maßnahmen Morphin, Buprenorphin, Pethidin, Fentanyl, xycodon, ydromorphon + icht- pioidanalgetika + unterstützende Maßnahmen Stufe 1 W-Schema saure, antipyretisch-antiphlogistische Analgetika Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac nicht saure, antipyretische Analgetika Paracetamol, Metamizol, Phenazon, Propyphenazon Analgetika ohne antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften Flupirtin, efopam
7 Codein (Stufe 2 W-Schema) 3 C Wie wirkt Codein? Codein 3 C 3 C C 3 CYP2D6 orcodein C 3 C Codein-6-glukuronid Morphin C 3 orcodein-6-glukuronid ormorphin ormorphin-3-glukuronid ormorphin-6-glukuronid Morphin-3-Glukuronid Morphin-6-Glukuronid Tilidin (Stufe 2 W-Schema) CYP3A4 CYP2C19 Tilidin? ortilidin Bioverfügbarkeit 8 % Renale Ausscheidung 90 % ortilidin ist die Wirksubstanz Bisnortilidin Weiss et al., aunyn-schmiedebergs Arch Pharmacol,2008
8 20 3 Tilidin Interaktion CYP3A4 CYP2C19 Tilidin? ortilidin Bisnortilidin Voriconazol 0.75 Analgetika der W-Stufe 3: Morphin PARMAKKIETIK Darreichungsformen ral, instant release, retard, Suppositorien, Tropfen, Injektion, Infusion Wirkdauer 24 h First-pass Metabolismus führt zu geringer Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe (~30%). 30% Plasma Protein Bindung VRTEILE: Applikationsformen für fast jeden Bedarf vorhanden Gute analgetische und anxiolytische Wirkung ACTEILE: Kein Einsatz bei Durchbruchschmerzen (Retardierung) Morphin
9 Analgetika der W-Stufe 3: Morphin C Morphin-6- glucuronid C % C C 3 Morphin 55-60% C 3 4% ormorphin Morphin-3- glucuronid Analgetika der W-Stufe 3: Morphin METABLISMUS ÜBER GLUCURYL- TRASFERASE UGT B > UGT 1A1, UGT 1A3 ETEREPATISCE RECIRCULATI AUSSCEIDUG DER GLUCURIDE ÜBER DIE IERE!! KUMULATI!! M olthe et al., Pharmacogenomics Journal 2003.
10 Analgetika der W-Stufe 3: ydromorphon PARMAKKIETIK Darreichungsformen ral, retardiert und nicht retardiert Wirkdauer 24 h First-pass Metabolismus, Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe ~30-40% 8% Plasma Protein Bindung VRTEILE: Keine aktiven Metabolite Geringes Interaktionspotential Geringes Kumulationsgefahr ACTEILE: Eher ungeeignete Substanz zur Einstiegsmedikation der Stufe 3 Kein Einsatz bei Durchbruchschmerzen (Retardierung) Retardgalenik: Kapsel ist zu öffnen Analgetika der W-Stufe 3: ydromorphon CYP3A4 norhydromorphone hydromorphone C 3 C 3-3-conjugates Kaum Interaktionen bekannt, wird aber mit bekannten CYP3A4 emmstoffen verabreicht (z.b. Erythromycin, Itraconazol) Keine systematischen Untersuchungen zu Interaktionen Einzelne alte Fallberichte hydromorphol ( 6a +6b )
11 Analgetika der W-Stufe 3: xycodon PARMAKKIETIK Darreichungsformen ral retardiert, inject Wirkdauer 12 h First-pass Metabolismus nicht so stark ausgeprägt, Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe (~60%). 30% Plasma Protein Bindung xycodon VRTEILE: Große therapeutische Breite Gute geeignete Substanz zur Einstiegsmedikation der Stufe 3 Wenig Interaktionsstudien ACTEILE: Kein Einsatz bei Durchbruchschmerzen (Retardierung) Retardgalenik geht beim Zermörsern verloren xycodon 3 C oxycodone 3 C C 3 CYP3A4 noroxycodone CYP2D6 noroxymorphone 3 C oxymorphone C 3 conjugates C 3 oxycodol ( 6a +6b ) C 3 oxymorphol ( 6a +6b )
12 Unerwünschte Wirkungen von pioiden äufige pioid-bedingte ebenwirkungen Übelkeit Erbrechen Müdigkeit bstipation initial unter Langzeittherapie Toleranzentwicklung in Bezug auf ebenwirkungen ist möglich. Aber: Gerade die bstipation verschlimmert sich im Lauf der Zeit! Mutschler et al.: Arzneimittelwirkungen kompakt, Stuttgart 2006 aloxon Primär Antagonist an den µ-rezeptoren (κ, δ) Keine Agonisten Aktivität Initialdosis mg i.v., i.m., s.c. Wirkdauer des Antagonismus nur min
13 aloxon intravenös Zentraler Antagonismus GEIR LEBER KÖRPER ERZ DARM aloxon oral Bioverfügbarkeit 2 % GEIR LEBER oher first-pass Metabolismus DARM KÖRPER ERZ
14 xycodon aloxon xycodon/aloxon 2:1 Retardierung xycodon aloxon oral GEIR Kein zentraler Antagonismus LEBER KÖRPER Retardierung ERZ DARM Lokaler Antagonismus
15 xycodon + aloxon Änderung der Darmfunktion (Bowel Function Index) in Abhängigkeit von der aloxon-dosis Mittlere BFI-Änderung seit Studienbeginn (ITT) AS (0-100) nach 1 Woche nach 4 Wochen nach 2 Wochen ohne aloxon (follow up) Erhaltungsphase aloxon Placebo aloxon 10 mg aloxon 20 mg aloxon 40 mg mg xycodon opp et al. Schmerz 19 (2005) Suppl. p. 103 Zusammenfassung Schmerzen lassen sich nicht objektiv beschreiben Variabilität in der Pharmakokinetik und der Rezeptorausstattung W Stufenschema zur Schmerztherapie Stufe 2: Pro-Drugs mit Interaktionsmöglichkeiten Stufe 3: Morphin Goldstandard? Lange Wirkdauer der stark wirksamen pioide durch Retardierung bzw Pflasterapplikation eue Möglichkeiten zur Reduktion der ebenwirkungen
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