synlab Medizinisches Versorgungszentrum Humane Genetik HÄMOCHROMATOSE

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1 synlab Medizinisches Versorgungszentrum Humane Genetik HÄMOCHROMATOSE

2 Hintergrund Kennen Sie vielleicht einen ähnlichen Fall aus Ihrer Praxis? Ein 53-jähriger, etwas adipöser Mann stellte sich erstmals zu einem Gesundheits-Check vor. In der vergangenen Zeit verspürte er öfters Müdigkeit und Unwohlsein sowie Arthralgien der Fingergrundgelenke. Seine körperliche Belastbarkeit war seit kurzem durch früh einsetzende Dyspnoe und an falls weises Herzrasen eingeschränkt (NYHA II-III). Zudem hatte sein sexuelles Verlangen nach gelassen. In der körperlichen Untersuchung waren Herz und Lunge unauffällig. Die Leber war vergrößert tastbar. Die Achselhöhlen waren auffällig dunkel pigmentiert und relativ spärlich behaart. Die erste Laboruntersuchung zeigte unauffällige Ergebnisse für TSH, Kreatinin, CRP und Blutbild. Nüchternblutzucker, Transaminasen, Gesamtcholesterin, Serumeisen und Ferritin (1100 µg/l) waren erhöht. Gesamttestosteron und FSH waren erniedrigt. Eine weitere Laboruntersuchung bestätigte einen Diabetes mit erhöhtem Nüchternblutzucker und HbA1c und deckte einen hypogonadotropen Hypogonadis mus mit vermindertem LH, Prolaktin bei erniedrigtem freien Androgenindex auf. Transferrin war normal, die Transferrinsättigung aber mit 62 % erhöht. Ultraschalluntersuchungen zeigten eine vergrößerte Leber mit beginnendem zirrhotischen Umbau. Eine Leberbiopsie bestätigte das erhöhte Speichereisen (Ferritin) in der Berliner Blau färbung sowie die Fibrosierung. Eine absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern im EKG erklärte die Belastungsdyspnoe. Hämochromatose Im geschilderten Fall wird das heterogene Krankheitsbild der Hämochromatose erkennbar. Die klinischen Symptome sind Folge einer chronischen, übermäßigen Eisenspeicherung (hohes Ferritin) vorwiegend in Leber, Pankreas, Myokard, Gelenken und Hypophyse. Sind exogene (z. B. häufige Transfusionen) bzw. endogene Ursachen wie ineffektive Erythropoese, hämolytische Anämien oder Thalassämien als sekundäre Ursachen der Eisenüberladung ausgeschlossen, ist eine Hämochromatose mit Störung der duodenalen Eisenaufnahme oder Eisenverteilung wahrscheinlich. Aktuell werden vier Hämochromatose-Typen mit verschiedenen molekularen Ursachen unterschieden. Mit einer Prävalenz von 2-5:1000 (Typ 1) ist die hereditäre Hämochromatose gar nicht so selten, obwohl der Erbgang in der Regel rezessiv ist. Männer sind 10 x häufiger betroffen als Frauen, da der menstruelle Eisenverlust die Manifestation einer Hämochromatose deutlich verzögern kann. Der Erkrankungsgipfel ist in der Regel im mittleren Lebensalter (Typ 1, 3, 4) während der sehr seltene Typ 2 schon bei Jugendlichen beginnt. Ein regel mäßiger Aderlass ist immer noch Therapie der Wahl, um dem Körper Eisen zu entziehen (bis Serum-Ferritin < 50 µg/l). Allerdings ist bei Menschen mit Typ 4 Hämochromatose besondere Vorsicht geboten, da diese zu einer Anämie neigen. Der Verdacht auf eine Hämochromatose besteht bei einer Transferrinsättigung > 45 % und Ferritin-Serumkonzentrationen > 200µg/l bei Frauen bzw. > 300µg/l bei Männern. 2

3 Formen der Hämochromatose Klassische, adulte Hämochromatose Typ 1 (OMIM ) Ursache ist unter anderem eine Veränderung des HFE-Membranproteins ( High Fe ), das mit Trans - ferrin um die Bindung an den Transferrinrezeptor konkurriert und so die zelluläre Eisenaufnahme einschränkt. Bei 85 % der Patienten mit Hämochromatose findet die molekulargenetische Diagnostik einen homozygoten G > A Basenaustausch an Postition 845 (c.845g>a, rs ), der zu einem Aminosäureaustausch von Cystein gegen Thyrosin an Position 282 (p.c282y) führt. Diese Veränderung ist vor ca Jahren ver mut lich in Irland entstanden und in Nord- Europa mittlerweile sehr verbreitet. Sie reduziert die Bindungsfähigkeit des HFE an den Transferrinrezeptor und führt zur Erniedrigung der Hepcidin- Serumkonzentrationen (s.u.), so dass mehr eisenbeladenes Transferrin über den Transferrinrezeptor in die Leberzelle aufgenommen wird. Bei ca. 5 % der Patienten mit Hämochromatose findet man einen Austausch von Histidin gegen Aspartat an Position 63 (p.h63d, rs ) zusätzlich zu einer p.c282y Veränderung in heterozygoter Konstellation. Obwohl diese Veränderungen für sich genommen keine Hämo chromatose verursachen, können sie in sogenannter compound heterozygoter Konstellation sehr wohl mit einer Hämochromatose assoziiert sein. Auch wenn bei den meisten Menschen, die eine Hämochromatose entwickeln, eine Veränderung im HFE-Gen gefunden werden kann, muss betont werden, dass umgekehrt nur etwa 1 % der Träger genetischer Veränderungen im HFE-Gen im Laufe ihres Lebens eine Hämochromatose entwickeln werden (variable Penetranz). Auch Schweregrad bzw. Verlauf sind sehr variabel und lassen sich nicht anhand der Genveränderungen vorhersagen. Juvenile Hämochromatose Typ 2 (2a - OMIM , 2b - OMIM ) Kinder und Jugendliche können mit erhöhten Ferritinwerten und erhöhter Transferrinsättigung auffallen (siehe Tabelle S. 4) und klinische Anzeichen einer Hämochromatose zeigen. Diese sehr seltene Form der Hämochromatose verläuft klinisch ähnlich wie der Typ 1. Man findet überwiegend Veränderungen des Hämojuvelin (HJV, Hämochromatose Typ 2a, OMIM ), das die Expression des Hepcidin (HAMP) reguliert. Hepcidin ist ein Peptid, das von der Leber synthetisiert wird und eine Schlüsselrolle bei der Eisenverteilung hat. Es hemmt Ferroportin (SLC40A1), das Eisen aus Dünndarmmucosa und Makrophagen ins Plasma ausschleust. Bei sekundären Eisenüberladungen oder Tumorbzw. entzündlichen Anämien wird vermehrt Hepcidin gebildet, während es bei den Hämochromatosen Typ 1-3 vermindert ist und damit die hohe Eisenaufnahme und Transferrinsättigung (bis % bei Typ 2) erklärt. Bei der Hämochromatose Typ 2b (OMIM ) wird die Hepcidin-Verminderung durch eine Veränderung des HAMP-Gens, das für Hepcidin kodiert, verursacht. 3

4 Hämochromatose Hämochromatose Typ 3 (OMIM ) Hämochromatose Typ 4 (OMIM ) Diese sehr seltene Form der Hämochromatose ähnelt klinisch dem Typ 1. Sie wurde mit dem Transferrin-Rezeptor 2 (TFR2), über dessen Funktion bisher nur wenig bekannt ist, in Verbindung gebracht. Ferritinerhöhung mit normaler Transferrinsättigung (OMIM ) Mitunter können isolierte, sehr hohe Ferritinkonzentrationen mit unauffälliger Transferrinsättigung beobachtet werden, die nicht auf eine Hämochromatose Typ 4b oder andere Ursachen (z. B. chron. Entzündungen, Alkoholmissbrauch, Lebererkrankungen) zurück zu führen sind. Als Ursachen wurden Veränderungen im Ferritin- Leichtkettengen FTL bzw. seiner regulatorischen Genregion gefunden. Klinisch liegt häufig lediglich eine prämature Katarakt vor. Diese sehr seltene Form der Hämochromatose wird im Gegensatz zu den anderen Typen nicht autosomal rezessiv, sondern dominant vererbt. Ihr liegen Veränderungen im Ferroportin (SLC40A1) zu Grunde. Interessanterweise sind einige Genveränderungen (z.b. p.a77d, p.v162del, p.g490d) mit dem Verlust der Eisenexportfunktion (Typ 4a) assoziiert, während andere Veränderungen (z.b. p.y64n, p.c326y) zu einem Verlust der Regulation durch Hepcidin führen (Typ 4b). Beim Typ 4a wird Eisen hauptsächlich in der Dünndarmmucosa und im retikuloendothelialen System der Leber gespeichert, ohne dass eine Leberzirrhose auftritt. Die Transferrinsättigung ist sogar niedrig oder normal. Es kann u.u. auch eine Eisenmangelanämie auftreten, da das Eisen für die Erythropoese nicht ausreichend zur Verfügung steht. Die fehlende Hemmung des Ferroportin durch Hepcidin beim Typ 4b führt dagegen zur ungeregelten Eisenaufnahme aus der Nahrung und zum klinischen Bild der Hämochromatose Typ 1. Normbereiche für Kinder und Erwachsene Altersbereich Ferritin 1 Jahr µg/l Altersbereich Transferrin-Sättigung Jahre 7-44 % 2-15 Jahre µg/l 6-9 Jahre % Jahre µg/l (m) µg/l (w) Erwachsene µg/l (m) µg/l (w) Jahre % (m) 2-40 % (w) Erwachsene % nach Thomas, Labor & Diagnose, 8. Aufl Transferrin-Sättigung (%) = (Serumeisen (µg/dl) / Transferrin (mg/dl)) x 70,9 bzw. (Serumeisen (µmol/l) / Transferrin (mg/dl)) x 398 4

5 Diagnostisches Vorgehen bei erhöhten Ferritin-Serumkonzentrationen Ferritin > 200 µg/l (w) > 300 µg/l (m) Transferrin-Sättigung 45 % (w) 50 % (m) Transferrin-Sättigung > 45 % (w) > 50 % (m) Chronische Entzündung Hyperferritinämie mit/ohne Katarakt Typ 4a SLC40A1 Metabol. Syndrom Erwachsener Jugendlicher Lebererkrankung Typ 1 HFE Typ 3 TFR2 Typ 4b SLC40A1 Typ 2a HJV Typ 2b HAMP nach Semin. Hematol. 1998, 35:35-54

6 Diagnostik Warum ist die molekulargenetische Diagnostik bei Hämochromatosen sinnvoll und hilfreich? 1. Die Innere Medizin stützt sich häufig auf die molekulargenetische Diagnostik; vor allem für die Klassifikation heterogener Erkrankungen. 2. Die molekulargenetische Diagnostik stellt auch seltene Diagnosen. Wer die molekulargenetische Diagnostik nutzt, wird feststellen, dass diese Diagnosen gar nicht so selten sind. 3. Die molekulargenetische Diagnostik kann eindeutige Diagnosen stellen, vor allem bei schwierigen differenzialdiagnostischen Fragestellungen (z. B. bei unklarer Leberzirrhose). 4. Patienten mit molekulargenetischer Diagnosestellung können bzgl. Lebensführung, Kinderwunsch und Lebenserwartung/Prognose genauer und verlässlicher beraten werden. 5. Bei klinisch unauffälligen Verwandten ist eine molekulargenetische Diagnostik dann sinnvoll und effektiv, wenn eine Mutation bereits bei einem Indexpatienten mit Hämochromatose nachgewiesen wurde. a. Asymptomatische Mutationsträger können bzgl. Lebensführung, Kinderwunsch und Lebenserwartung/Prognose genauer und verlässlicher beraten werden. Sie haben auch eine höhere Compliance für die notwendigen, regelmäßigen Kontrolluntersuchungen. b. Verwandte, bei denen die Mutation ausgeschlossen werden konnte, tragen kein erhöhtes Krankheitsrisiko und benötigen keine zusätzlichen, engmaschigen Kontrolluntersuchungen. 6

7 Untersuchung Untersuchungsmethode Nach Gewinnung von genomischer DNA aus peripherem Venenblut wird eine Sequenzanalyse (kodierende Exone und angrenzende Intron-Abschnitte) und ggf. eine Deletions-/Duplikations analyse der auf dem Überweisungs schein angegebenen Gene durchgeführt. Die Untersuchungsdauer kann je nach Umfang 2-4 Wochen betragen. Wie werden genetische Untersuchungen angefordert? Probenmaterial (EDTA-Blut), Überweisungs scheine und eine unterschriebene Einwilligungserklärung zur genetischen Diagnostik müssen mit den Patientendaten beschriftet sein. Bei gesetzlich versicherten Patienten benötigen wir einen Laborüberweisungsschein Muster 10 (weiß), auf dem die Ausnahmekennziffer vermerkt ist sowie einen gelben Überweisungsschein (E6), auf dem die gewünschten Untersuchungen, Verdachtsdiagnose bzw. Indikation vermerkt sind. Für eine ausführliche Befundinterpretation benötigen wir außerdem klinische Angaben und eine Familienanamnese bzw. einen Stammbaum. Humangenetische Untersuchungen mit der Ausnahmekennziffer belasten nicht Ihr Arztbudget. Privat versicherte Patienten sollten zunächst von Ihrer Krankenkasse eine Kostenübernahmeerklärung einholen. Wir erstellen dafür gerne einen Kostenvoranschlag. Probenmaterial, Überweisungsscheine und Einwilligungserklärung können mit der Post an uns verschickt werden. Welche Untersuchungen sollten angefordert werden? Um die genetische Diagnostik auf das Nötige und Sinnvolle zu beschränken, machen wir eine Stufendiagnostik, die Sie mit einem entsprechenden Vermerk auf dem Überweisungsschein anfordern können. Im ersten Schritt wird nach den beiden häufigen Veränderungen p.c282y und p.h63d im HFE-Gen gesucht. Ist das ergebnislos, können die Gene HFE, SCL40A1 bei Erwachsenen bzw. HFE, HJV, HAMP, SCL40A1 bei Jugendlichen in einem zweiten Schritt komplett sequenziert werden. In Ausnahmefällen empfehlen wir auch die Untersuchung des TFR2-Gens. Bei isolierten Hyperferritinämien bieten wir die Sequenzierung des Ferritin Leichtketten-Gens FTL an. Weitere Informationen, Formulare und Versandmaterial können Sie gerne telefonisch bei uns anfordern. Tel Informationen finden Sie auch auf 7

8 synlab Medizinisches Versorgungszentrum Humane Genetik Hauptbahnhof U S Bayerstraße Stachus/Karlsplatz U S Schwanthalerstraße Landwehrstraße Sonnenstraße Goethestraße Schillerstraße Ziemssenstr. Mathildenstraße Sendlinger Tor U Ärztliche Leitung: Dr. med. Dr. rer. nat. Claudia Nevinny-Stickel-Hinzpeter Fachärztin für Humangenetik PD Dr. med. Boris Ivandic Facharzt für Laboratoriumsmedizin, Innere Medizin & Hämostaseologie Goetheplatz U Lindwurmstraße 23 Lindwurmstraße München / Germany T +49 (0) F +49 (0) info@humane-genetik.de Klimaneutral gedruckt auf 100 % Recyclingpapier