Die dichte Brustdrüse welche Pathophysiologie steckt dahinter?

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1 Die dichte Brustdrüse welche Pathophysiologie steckt dahinter? Ingolf Juhasz-Böss Klinik für Frauenheilkunde, Geburtshilfe und Reproduktionsmedizin Homburg/Saar

2 Fettreiche Brust Kaum/ wenig Drüsengewebe Drüsenreiche Brust Kaum/ wenig Fettgewebe

3 Offene Fragen: Was verursacht dichtes Brustgewebe? Warum verändert (v.a. vermindert) sich die Brustdichte im Laufe der Zeit? Woraus setzt sich dichtes Brustgewebe zusammen? Warum begünstigt dichtes Brustgewebe die Karzinomentstehung? Wie kann man Brustdichte im Klinikalltag quantifizieren?

4 Quantifizierung der Brustdichte nach ACR (American College of Radiology) Analog zur radiologischen ACR-Einteilung wurde diese auch für die Ultraschalldiagnostik übernommen.

5 Brustdichte und Proliferation / Histologie Eine höhere Brustdichte zeugt von einer höheren Rate an fibroglandulärem Gewebe und korreliert positiv mit der proliferativen Aktivität der Zellen aus fibroglandulärem Gewebe (Wellings et al. 1978; Bright et al. 1988) Bright-Studie: Vergleicht Mammographien und Stanzen von 320 Frauen mit Brustbeschwerden (keine Karzinome) Brustdichte entsprach histologisch: Prämenopause: große (3+ mm) noduläre Dichte = intralobuläre Fibrose Postmenopause: noduläre Dichte von mehr als 40% des Brustvolumens = epitheliale Hyperplasie oder Atypie In beiden Gruppen: homogene Dichte = extralobuläre Fibrose Noduläre/ knotige Dichte könnte auf lobuläre, wohingegen homogene Dichte auf extralobuläre Gewebsveränderungen deuten

6 Brustdichte als Risiko- und Prognosefaktor für Brustkrebs MD is a strong and independent risk factor for breast cancer as it has been repeatedly found that women with 75% or more MD have a four-to six-fold greater risk of breast cancer compared to women with no measurable dense breast tissue (1,2) A meta-analysis including 42 studies concluded that MD is one of the strongest risk factors for breast cancer (1) A potential mechanism by which MD is associated with breast cancer risk could be via the estrogen pathway. For instance, in addition to the proliferative effect on fibroglandular cells of the breast by endogenous or exogenous estrogens (3,4), several breast cancer risk factors related to estrogens such as parity, menopausal status and HRT use, are also associated with MD (5) 1 McCormack et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Heine et al. Acad Radiol Russo et al. Trends Endocrinol Metab Conner et al. Breast Cancer Res Treat Boyd et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998

7 McCormack et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006

8 Assoziation Brustdichte und Brustkrebs-Mortalität (African American and white women screened in community practice) Zhang et al, Breast Cancer Res Treat Nov 10

9 Assoziation Brustdichte und Brustkrebs-Mortalität (African American and white women screened in community practice) Alter < 55 Alter 55 Zhang et al, Breast Cancer Res Treat Nov 10

10 Assoziation Brustdichte und Brustkrebs-Mortalität (African American and white women screened in community practice) Zusammenfassung: Kein Kein signifikanter Unterschied bzgl. bzgl. Brustkrebsmortalität zwischen Patientinnen mit mit drüsendichter vs. vs. fettreicher Brust Brust (p (p = 0,12) 0,12) Zhang et al, Breast Cancer Res Treat Nov 10

11 Brustdichte und Tamoxifen (Selektiver Östrogen Rezeptor Modulator) Die Einnahme von Tamoxifen: reduziert das Brustkrebsrisiko! (IBIS-I Studie) und es reduziert auch die Brustdichte! Effekt bei AI ebenfalls vorhanden (aber niedriger als bei Tamoxifen) Cuzick et al. J Natl Cancer Inst 2004

12 Brustdichte als prädiktiver Marker? n = 1065 ER-positive Mammakarzinom-Patientinnen min. 2 Jahre endokrine Therapie (Tamoxifen und AI) Medianes Follow-up 68.8 Monate Rezidivrate 7.5% (80/1065) Durchschnittliche Reduktion der MD 5.9% Kim et al. Breast Cancer Research 2012 Jul

13 Assoziation der Brustdichte mit dem Proliferationsmarker Ki-67 Fall-Kontroll-Studie über n=1975 Brustkrebspatientinnen Untersucht wurde die Assoziation von Ki-67 mit der Brustdichte (MD) sowie den Faktoren Alter, Parität, Hormonersatztherapie (HT) und Body Mass Index (BMI) kein signifikanter Unterschied in der Brustdichte zw. Brustkrebspatientinnen mit niedrigem bzw. hohen Ki-67 Werten (p = 0.31) Aber, relevante Unterschiede bei Frauen mit niedrigem BMI (p = 0.07), Frauen unter HT (p = 0.06) und Patientinnen mit niedriger PR Expression (p = 0.07) In diesen Subgruppen korreliert die MD invers mit der Ki-67 Proliferation Heusinger et al., Breast Cancer Res Treat Oct

14 Menstrual cycle-related fluctuations in breast density (3D-MRI) Box plots show the comparison of PD measured from week 1 to week 4 in (a) premenopausal and (b) postmenopausal women. Chan S et al. Radiology 2011

15 Menstrual cycle-related fluctuations in breast density (3D-MRI) BV = breast volume PD = percentage of breast density FV = fibroglandular tissue volume CV = coefficient of variation Chan S et al. Radiology 2011

16 Korreliert die Brustdichte mit der Höhe der Östrogen-Serum- Spiegel?!? Prämenopausal Postmenopausal Nein* Nein Positiv Negativ Boyd et al. Br J Cancer 2002 Noh et al. Breast 2006 * Follikelphase JA: Yong et al. Cancer Causes Control 2009 Verheuss et al. Breast Cancer Res Warren et al. Cancer Epid. Biomarker Prev 2006 Johansson et al.. Breast Cancer Res Treat 2008 Tamimi et al. Cancer Epid. Biomarker Prev 2005 Bremnes et al. Int J Cancer 2007 Greendale et al. Am J Epidemiol 2005 Boyd et al. Br J Cancer 2002 Aiello et al. Cancer Epid. Biomarker Prev 2005 Uneinheitliche und teils widersprüchliche Datenlage! Die Brustdichte reflektiert wahrscheinlich eher die lifetime exposure an Östrogen als eine einzelne Serumbestimmung

17 Estrogen Pathway Polymorphisms and Mammographic Density Keine Assoziation zw. SNPs und MD in der Gesamtpopulation Dumas et al. Anticancer Research 2011

18 Estrogen Pathway Polymorphisms and Mammographic Density Korrelieren ähnlich mit der MD wie mit dem Mammakarzinomrisiko Kodierende Gene für - Hydroxsteroiddehydrogenase - Catechol-O-Methytransferase - Uridine Diphosphoglucuronosyltransferase - Östrogenrezeptor α Dumas et al. Anticancer Research 2011

19 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!