PROSTATAKARZINOM. Neue Therapiemöglichkeiten und Wege der Selbsthilfe. Prof. Dr. med. D. Ackermann, Urologie. Dr. med. U.

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1 PROSTATAKARZINOM Neue Therapiemöglichkeiten und Wege der Selbsthilfe Prof. Dr. med. D. Ackermann, Urologie Dr. med. U. Huber, Onkologie Prof. Dr. med. G. Nagel, Onkologie, Komplementärmedizin Patientenforum,

2 Prostatakarzinom ÜBERSICHT Definition Epidemiologie (Bedeutung/Häufigkeit ufigkeit der Erkrankung); Prävention? Screening ([Früh-] ] Erkennung) Diagnostik Therapie im begrenzten Stadium Therapie im fortgeschrittenen Stadium Selbsthilfe

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4 Therapie im begrenzten Stadium Watchful Waiting Radikale Prostatektomie Radiotherapie +/- Androgenblockade

5 Watchful Waiting = aktive Beobachtung I Bill-Axelson et al; NEJM325:1977, Patienten Low risk Prostatakarzinom (= maximal ct2b; maximal Gleason 6; PSA-Wert maximal 15 ng/ml; 70 J. oder älter

6 Watchful Waiting = aktive Bill-Axelson et al; NEJM325:1977, 2005 Beobachtung II Tumorprogression definiert: PSA-Verdoppelungszeit kürzer als 2 Jahre

7 Watchful Waiting = aktive Bill-Axelson et al; NEJM325:1977, 2005 Beobachtung III Während der mittleren Beobachtungszeit von 55 Monaten: 99% krankheitsspezifisches Überleben 60% ohne Progression, d.h. Fortsetzung des watchful waiting ohne Prostata-Ca-spezifische Therapie

8 Radiotherapie I +/- Androgenblockade Teletherapie (Mehrfelderplan, CAD, Intensität-modulierte RT) Interstitielle Brachytherapie: Low Dose Rate (J125) = Seeds High Dose Rate (Iridium 192) Kombination lokale und Tele RT Protonenbestrahlung (PSI)

9 Radiotherapie II +/- Androgenblockade

10 Radiotherapie III +/- Androgenblockade Massgebliche Risiken Postaktinische Arteriosklerose Radiogene Zystitis, Proktitis, Diarrhoen Impotentia coeundi,, verstärkt rkt bei zusätzlicher Hormontherapie

11 Prostatektomie versus Radiotherapie Therapeutische Effizienz vergleichbar Prostatektomie erlaubt p-staging Radiotherapie nur optimal mit Hormon- therapie kombiniert

12 Prostatektomie versus Radiotherapie Nach der Prostatektomie kann bei einem Rezidiv noch bestrahlt werden Nach der Radiatio ist eine kurative Operation erschwert (vernarbtes Gewebe)

13 Therapie im fortgeschrittenen Stadium I Systemtherapie Radiotherapie Chirurgie

14 Therapie im fortgeschrittenen Stadium II Heilung unwahrscheinlich, jedoch Ermöglichung längern l Überlebens bei guter Lebensqualität (Heute weniger Spät-Stadien Stadien bei Erstdiagnose des Prostatakarzinoms dank Screenings)

15 Therapie im fortgeschrittenen Stadium III Weniger Tumorload = bessere Prognose (?) Je früher die Therapie startet, desto besserer Erfolg derselben (?)

16 Therapie im fortgeschrittenen Stadium IV Fortgeschrittenes Stadium ==>>Metastasierung (M1) M1a = überregionale Lymphknoten befallen M1b = Knochenmetastasen M1c = andere Metastasen

17 Systemtherapie I = Therapie von Kopf bis Fuss Hormontherapie Chemotherapie Knochenfestigung Targeted Therapie / Gentherapie Tumorgefäss ss- Neubildungshemmung u.a. Additiv jegliche Palliation

18 Systemtherapie II Hormontherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom - 80% Remission zu erwarten - Response (=Therapieeffekt) endet im Mittel nach Monaten)

19 Hormontherapie Wirkmechanismus Zentrale Steuerung (Hypophysen- Hormondrüsen - Achse) Periphere Steuerung (Testosteron aus Hoden [95%] und Nebennieren [5%] wird antagonisiert) ) oder Entfernung der Hoden

20 Einsatz von LH-RH RH-Analoga Hormontherapie, zentrale Steuerung Rezeptordownregulation der Testosteron-produzierenden Drüsen (Hoden) durch dauerende Überstimulation via Applikation des zentralen Steuerungshormons = negatives Feedback

21 LH-RH RH-Analoga, Gonadenachse Hormontherapie

22 Subkapsuläre Orchiektomie (Kastration) Hormontherapie, periphere Steuerung Das Hauptproduktionsorgan des Testosteron (Leydigzellen( Leydigzellen) ) wird ausgeschaltet.

23 Vergleich Wirkung der LH- RH-Analoga und der Orchiektomie Hormontherapie Bezüglich Wirkung und (ausgenommen anfängliche) ngliche) Nebenwirkung in etwa gleich, die Orchiektomie ist aber irreversibel.

24 Antiandrogene Hormontherapie Antiandrogene blockieren die Testosteronrezeptoren der Prostatazelle

25 Komplette Androgenblockade Hormontherapie = Orchiektomie oder LH-RH RH-Agonist + Antiandrogeneinsatz Gesamtüberleben gleich lang, wie bei Einzelmassnahme

26 Östrogene Hormontherapie Hemmen LH-Sekretion Steigern Sexualhormon-bindendes Globulin Kritische Nebenreaktionen (Herz, Thrombosen) Einsatz von Phyto Östrogenen kann sinnvoll sein (PC( PC-Spes; Prostasol): cave Nebenreaktionen!

27 Systemtherapie: Chemotherapie Exkurs: : Versagen einer Hormontherapie: Theorie von Isaacs Bei Therapiebeginn sind alle Tumorzellen hormonsensitiv, später entwickelt sich Resistenz (erneute( Mutation). Bei Therapiebeginn ist die Mehrheit der Tumorzellen hormonsensitiv, es erfolgt durch die Hormontherapie eine Selektion der nicht hormonsensitiven Tumorzellen.

28 Ziele der Chemotherapie Reduktion der Tumormasse Reduktion des PSA-Spiegels Spiegels Verbesserung / Erhaltung der Lebensqualität

29 Chemotherapie I Caelyx Novantron (Satra-/Oxali-)) Platin Taxotere Xeloda Östrogen - Chemotherapie (Kombination): Estramustin/Estracyt

30 Chemotherapie II zb Caelyx = liposomales Anthrazyklin

31 Chemotherapie III TAXOTERE Phase III Studie ASCO Juni 2004: Standardtherapie Mitoxantron + Prednison erzielte: Symptomverbesserung Kurzzeitige Verbesserung der Lebensqualität keine Lebensverlängerung ngerung

32 Chemotherapie IV TAXOTERE

33 Chemotherapie V TAXOTERE Bisher wurde gezeigt: Erhöhte Heilungschance bei frühem Brustkrebs Lebensverlängerung bei metastasiertem Brust-, Lungen- und Magenkrebs

34 Chemotherapie VI TAXOTERE Taxotere Phase III Prostatakarzinom-Studien TAX 327 (1006 Patienten) 3 Arme Mitoxantron iv 1x/3 Wochen (+ PRD) 337 pt. vs. Taxotere iv 1x/Woche (+PRD) 334 pt. vs. Taxotere iv 1x/3 Wochen (+PRD) 335 pt.

35 Chemotherapie VII TAXOTERE Taxotere Phase III Prostatakarzinom-Studien SWOG 9916 (770 Patienten) 2 Arme Mitoxantron iv 1x/3 Wochen (+ PRD) 385 pt. vs. Taxotere iv 1x/3 Wochen (+Estracyt) 385 pt.

36 Chemotherapie VIII TAXOTERE Studien mit über 1700 Patienten, die zeigen, dass Taxotere dass unter Taxotere Tumor häufiger anspricht, Tumorkontrolle verlängert wird, Lebensverlängerung ngerung erzielt wird, Verbesserung der Lebensqualität stattfindet.

37 TAXOTERE-VERSAGEN? Chemotherapie IX: CB7630 (ABIRATERONE acet.), a targeted inhibitor of the 17-alpha hydroxylase/c17,20 lyase enzyme which is currently being evaluated in Phase I-II clinical trials in prostate cancer. = 2.-Linien-Hormontherapie

38 TAXOTERE-VERSAGEN? Chemotherapie X: CB7630 (ABIRATERONE acet.) therefore could represent an important second line hormonal therapy for patients with advanced prostate cancer who fail first-line hormonal or chemo- therapy.

39 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten I Zometa

40 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten II Zometa

41 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten III Zometa

42 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten IV Zometa

43 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten V Zometa Zometa - signifikante Verbesserung der durch Knochenmetastasen des Prostatakarzinom verursachten Symptome - mit messbarer Wirkung gegen Tumorzellen - Präventiveinsatz verheissungsvoll (bei M0); vgl Denosumab !

44 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten VI Radioaktiv markierte (beladene) Bisphosphonate = innere Bestrahlung zb mit Strontium; Samarium Wirksam bei Knochenschmerzen Gefährdung der Blutbildung!

45 Knochenfestigung mittels Denosumab I RANK : receptor activator of nuclear factor kappa B NFKB : nuclear factor kappa B IKB : inhibitor of NFKB

46 Knochenfestigung mittels Denosumab II

47 Knochenfestigung mittels Denosumab III Phase III-Studie zur Prüfung von Denosumab ( ) Monoklonaler Antikörper (RANKL- AB) im Einsatz beim Prostatakarzinom OHNE M1b (keine Knochenmet.) bei PSA- Anstieg unter Hormontherapie

48 Knochenfestigung mittels Denosumab IV Phase III-Studie zur Prüfung von Denosumab( ) = AMGEN Studie MIT Nachweis von Knochenmetastasen: Zometa versus Denosumab

49 Targeted Therapien Systemtherapie: Gentherapie I

50 Systemtherapie: Gefässneubildungshemmer zb.. II Verhinderung von durch Karzinom provozierter Blutgefässneubildung (Avastin( (2001 TheProstateJournal 3,nr2,65-70) 70), Thalidomide usf) ) oder Blockade der auf Tumorzellen verstärkt rkt exprimierten Wachstumshormonrezeptoren Raf-Kinaseinhibitor (Bay ) 177Lu monoclonal AB to PSA (2005 JCO23: ) 4601) und vieles mehr, inkl. Cox2-Inhibitoren (Celebrex),......und erst noch immer in Kombination

51 Targeted Therapien Systemtherapie: Gentherapie III Wiederintegration verlorener, gesunder Gene oder Integration therapeutischer Gene Cave: Sicherheit der Vektoren?

52 Lokale Therapie beim Prostatakarzinom M1 (Radiotherapie/Chirurgie) I zb Wirbelkörpermetastase rpermetastase: Schmerzbekämpfung mpfung Prävention (Therapie) des Querschnittsyndroms

53 Lokale Therapie beim Prostatakarzinom M1 (Radiotherapie/Chirurgie) II

54 Lokale Therapie beim Prostatakarzinom M1 (Radiotherapie/Chirurgie) III

55 Radiotherapie beim Prostatakarzinom M1 Ziele: Schmerztherapie Fixation (Verhinderung von zb Querschnittlähmung hmung bei drohender Wirbelkörperfraktur) rperfraktur)

56 Chirurgie beim Prostatakarzinom M1 Zur Verbesserung des Harnabflusses; zb Pigtail-Einlage Einlage, zb TURP Zur Stabilisierung von Knochenmetastasen (speziell bei Wirbelkörpermetastasen, rpermetastasen, im Hüftgelenk) H