Testosteronmangel und erektile Dysfunktion bei HIV-infizierten Männern. Dr. Nils Postel Auguste-Viktoria-Klinikum, Berlin

Transkript

1 -1-

2 Testosteronmangel und erektile Dysfunktion bei HIV-infizierten Männern Dr. Nils Postel Auguste-Viktoria-Klinikum, Berlin

3 Gliederung Physiologie des Testosteronmetabolismus Klinik des Testosteronmangels Testosteron und Erektile Dysfunktion bei HIV-Infektion Diagnostik des Testosteronmangels Testosteron und der älter werdende Mann Therapie -3-

4 Biosynthese der Sexualhormone Cholesterol Pregnenolon Progesteron DHEA Androstendion Estron 2 Androstendiol Testosteron 1 Estradiol 3 DHT 1 = Aromatase 2 = 17ß- Hydroxysteroiddehydrogenase 3 = 5α-Reduktase

5 Hypothalamus GnRH Hypophyse Der hormonale Regelkreis LH FSH Hoden Testosteron Estradiol 5α-Dihydrotestosteron Spermatogenese biologische Wirkungen -5-

6 Zielorgane des Testosterons und seiner Metaboliten E2 T DHT LDL HDL -6-

7 BMI und BMI ist nicht dasselbe: Der Bauchumfang zählt 189 cm, 93 kg = BMI cm, 94 kg = BMI 26 Bauchumfang Testosteron > < Bauchumfang Testosteron -7-

8 Mögliche Symptome eines Testosteron-Mangels -8- Testosteron-Mangel- Syndrom Psychische Symptome Reizbarkeit Nervosität Ängstlichkeit Depressive Verstimmung Gedächtnisschwäche Konzentrationsprobleme Körperliche Symptome Muskelbeschwerden Gelenkbeschwerden Übermäßiges Schwitzen Schlaflosigkeit Muskelkraft Hitzewallungen Kardiovaskuläre Erkrankungen Körpergewicht Osteopenie chronische Müdigkeit Sexuelle Symptome Sexuelles Interesse /Libido Anzahl morgendlicher Erektionen Potenz

9 Männlicher Hypogonadismus Definition: Hypogonadismus bezeichnet beim Mann die hormonale Unterfunktion der Hoden und deren klinische Folgen zu niedrige Testosteronspiegel: Gesamt-T < 300 ng/dl (Mangel), < 200 ng/dl (schwerer Mangel) -9-

10 Assoziation von zu niedrigem Testosteronspiegel und: Übergewicht, Fettsucht Untergewicht, Diäten, Mangelernährung körperlicher und seelischer Stress Alkohol verminderte sexuelle Aktivität Altern schwere akute oder chronische Erkrankungen -10-

11 Negative Einflüsse auf den Testosteronspiegel Übergewicht, Fettsucht Untergewicht, Diäten, Mangelernährung körperlicher und seelischer Stress Alkohol verminderte sexuelle Aktivität Altern Infekte, Fieber, Unfälle Herzinfarkt HIV/Aids, Krebs Leberzirrhose Nierenerkrankungen Schilddrüsenunterfunkt. Atherosklerose Diabetes Bluthochdruck Asthma... schwere akute oder chronische Erkrankungen -11-

12 Testosteronmangel Prävalenz Allgemeinbevölkerung <60. LJ: 7% 1 Allgemeinbevölkerung >60. LJ: 20% (Gesamt-Testosteron) 1 Allgemeinbevölkerung >60. LJ: 70% (bioverfügbares Testosteron) 5 Bei HIV+ Männern in den frühen Jahren von HIV/Aids ~40% 2 Nach Beginn der Behandelbarkeit von HIV ~20% 3 Ältere (>49. LJ) HIV+ Männer: 53,5% (n=275) 4 1 Vermeulen et al., Horm Res 1995;43:25 2 Dobs et al., Am J Med 1988; 84: Rietschel et al., Clin Infect Dis 2000;31: Klein et al., Clin Infect Dis ;41(12): Morley et al., Metabolism 2000;49:1239

13 Prävalenz der Erektilen Dysfunktion in Deutschland: "Kölner Studie" Männer Prävalenz der ED (%) ,3 Gesamtprävalenz der ED in Deutschland: 19,2% 9,5 15,7 34,4 53, Altersgruppe Braun et al. Int J Impotence Res 2000; 12:

14 Erektile Dysfunktion: Definition» Die über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten bestehende oder wiederholt auftretende Unfähigkeit, eine ausreichende Erektion für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr zu erreichen und/oder aufrecht zu erhalten. «International Educational Initiative on Erectile Function, 2001 Leitlinie Deutsche Gesellschaft für Urologie, AWMF -14-

15 Endotheliale Dysfunktion als Vorstufe vaskulärer Ereignisse Hypertonie Diabetes Dyslipidämie Rauchen Adipositas Endotheliale Dysfunktion Arteriosklerose ED Kardiovaskuläre Ereignisse Sasayama et al. Circ J 2003; 6:

16 Sexuelle Dysfunktion (und Testosteronmangel) bei HIV-infizierten Männern Co-Morbidität (opportunistische Infektionen, Malignome etc.) Psychosoziale Belastungsfaktoren Polymedikation Chron. Immundefizienz/Immunaktivierung ( beschleunigtes Altern ) Natürliches Altern durch zunehmende Lebenserwartung nach Chr. Mayr, HIV.NET

17 Sexuelle Dysfunktion bei HIV+ (Prävalenz: %1,2 ) schlechte viro-immunologische Parameter 1 schlechter klin. Zustand 1 Lipakkumulation 1 ART (widersprüchliche Daten!) 3,4,5 Non-Adherence bei ART 1 PI-Medikation (widersprüchliche Daten!) 3,6 Kondombenutzung (38% 51%) 7 1 Trotta et al., AIDS Patient Care STDS Apr; 22(4): Tindall et al., Aids Care 1994;6: Collazos et al., JAIDS 2002;31: Guaraldi et al., Antivir Ther 2007;12: Colson et al., JAIDS 2002;30: Lallemand et al., JAIDS 2002;30: Cove et al., Int. J STD&AIDS;15:

18 HIV und ART verstärken Libidoverlust N=100 N=73 HIV- MSM HIV+ MSM HIV+ MSM ART Libidoverlust 2% 26% 48% Erektile Dysfunktion 10% 26% 25% Lamba et al., Int. J HIV Aids 2004; 15:

19 ART verstärkt sexuelle Dysfunktion N=189, 351 Untersuchungen (Sep Jan. 2001) ART (84%, 159) Non-ART (16%, 30) (Klinik und CD4/VL schlechter) Hormonsituation Sexuelle Dysfunktion (Libidoreduktion, ED, verzögerte/fehlende Ejakulation) 24% (n=38) 3,8% Bei Besserung im Verlauf (n=13) Anstieg von 17ß- Estradiol, 17ß-E/Testosteron-Ratio, CD4-Zahl, Abnahme von FSH Hormone keine Unterschiede von: Testosteron, 17ß- Estradiol, FSH, LH Assoziation NRTI (p=0,002) NNRTI (p=0,8) PI (p=0,005) Lipodystrophie (p=0,005) Metabolisches Syndrom (p=0,038) Callazos et al., JAIDS 2002;31:

20 Testosteron was wissen wir denn schon?! Keine Korrelation von normalen / niedrignormalen T-Spiegeln und erektiler Funktion 4 Verlust von nächtlicher / morgendlicher Spontanerektion erst bei ausgeprägtem Testosteronmangel (<2ng/ml) 4 Keine Korrelation von sexueller Dysfunktion und T-Mangel (n=189) 1, (n=502) 5, (n=336) 6 Testosteronmangel assoziiert mit: HIV-VL > cp/ml (OR 2,1) HIV-Infektion + MSM (OR 5,1) HCV-Infektion ART senkt Hormonspiegel nicht signifikant 1,2,3,5 1 Callazos et al., JAIDS 2002;31: Wunder et al., HIV Medicine 2008;9: Klein et al., Clin Infect Dis. 2005; 41(12): Wunder et al., Antivir Ther 2007;12(2): Mikhail, Am J Med 2006;119(5): Guaraldi et al., Antivir Ther 2007;12:

21 Wirkungen von Testosteron bei HIV-Infizerten Effekte durch T-Substitution bei Hypogonadismus und Adipositas (multizenter, randomisiert, placebo-kontrolliert, doppelblind; n=88): Reduktion des Gesamt-Fettes und des s.c.-fettes Keine Reduktion des viszeralen Fettes Zunahme der fettfreien Körpermasse Keine Änderung von Insulin, nüchtern-bz, HDL-, oder LDL-Cholesterin Bhasin et al., J of Clnn Endocri&Metabol 2007;92(3):

22 Testosteronmangel bei HIV-Infizierten Was ist nachgewiesen - und was nicht? Knochendichte bei T-Mangel signifikant vermindert (univariate und multivariate Analyse; DEXA bei n=328 HIV+ und n=231 HIV- Männern >48 Jahre) 1 Stärker ausgeprägte Depressionen (Beck-Depressionsinventar) 2 Wohl keine Korrelation von T-Mangel und Lipodystrophie 3 1 Arnsten et al., AIDS 2007;21: Grinspoon et al., J Clin Endocrinol Metab. 2000;85; Guaraldi et al., Antivir Ther 2007;12:

23 Testosteron und Psyche bei HIV+ 8-Wochen, doppelblind, placebokontrolliert, an 90 HIV-pos. Männern mit Depressionen und Fatigue: Fluoxetin vs. Testosteron i.m. 1 Generelles Problem bei Depressionsstudien: hoher (und stark schwankender) Anteil von Placebowirksamkeit. Studie insofern underpowert Signifikante Besserung bei Fatigue, nicht bei Depressionen Wasting 2 : Gewichtszunahme und Reduktion depressiver Symptome infolge T- Substitution Negativkorrelation: Depressionen vs. freies T und Gesamt-T 2 1 Rabkin et al., J Clin Psychopharmacology 2004;24(4): Grinspoon et al., J Clin Endocrinol Metab. 2000;85;

24 Altersassoziierter Hypogonadismus -24-

25 Hormonelle Veränderungen beim alternden Mann Testosteron LH, FSH Estradiol, Estron = SHBG Wachstumshormon (GH) Melatonin Cortisol = DHEA / DHEA-S -25-

26 Hormonelle Veränderungen beim alternden Mann Testosteron LH, FSH Estradiol, Estron = SHBG Wachstumshormon (GH) Melatonin Cortisol = DHEA / DHEA-S relative Hyperestrogenämie viszerale Adipositas Gynäkomastie relativer Hypercortisolismus katabole Stoffwechsellage Osteoporose -26-

27 Abnahme der zirkadianen Rhythmik Die beim jungen Mann am Morgen um bis zu 35% höheren Testosteronspiegel gehen mit zunehmendem Alter zuerst verloren Testosteron-Spiegel (ng/ml) junge alte Männer 4 08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 04:00 08:00 Uhrzeit -27-

28 Transport von Testosteron im Blut 2% freies, biologisch wirksames Testosteron 60% SHBG 38% Albumin Albumin und SHBG (Sexualhormon bindendes Globulin): Eiweiße, die Sexualhormone binden SHBG bindet T stark, Albumin schwach freies T = gesamt T SHBG T bioverfügbares T = freies T + Albumin T

29 Klinische Diagnostik: AMS-Fragebogen Standardisierter und validierter Fragebogen zur Definition der klinischen Beschwerden des TMS und zur Verlaufskontrolle einer Testosteron-Therapie AMS (Aging Male Symptoms) - Fragebogen Heinemann L.A.J. et al. Aging Male 2001; 4(1):

30 AMS-Fragebogen Der Fragebogen erfasst folgende Beschwerden: körperliche (u.a. Hitzewallungen, Muskelkraft) sexuelle (u.a. Libido, Potenz) psychische (u.a. Reizbarkeit, depressive Verstimmung) AMS-Score teilt Beschwerden ein in: keine wenige mittlere schwere -30-

31 -31-

32 Klinische Zeichen des Androgendefizits Androgen-Zielorgan Knochen Muskulatur Körperzusammensetzung Libido & Potenz Erythropoese Klinisches Symptom Osteoporose, Frakturen Atrophie, Leistungsschwäche Zunahme des viszeralen Fettgewebes ED, Libidoverlust Anämie, chron.müdigkeit Verlust der Sekundär-Behaarung, trockene Haut, nachlassende Fertilität -32-

33 Testosteron-Applikationsformen Applikationsformen: Wirkstoff: i.m. Injektionen: Testosteronenantat -33- Testosteronundecanoat oral Kapseln: Testosteronundecanoat Buccaltablette: Testosteron transdermal Gel: Testosteron Pflaster Testosteron

34 Testosteron-Enantat 250mg i.m. (Testoviron ) Testosteron (nmol / l) mg Testosteron-Enantat alle 3 Wochen i.m Tage Schlechte Pharmakokinetik Stark schwankende Spiegel 12 d unphysiologische Werte Wochen Nieschlag et al., Horm.Res. 7: ,

35 Testosteron-Enantat 250mg i.m. (Testoviron ) VORTEILE Wirkung über 2-3 Wochen keine tägl. Schwankungen der Spiegel gute Verträglichkeit intensiver Arzt- /Patientenkontakt Günstiges Preis-Leistungs- Verhältnis NACHTEILE Injektionen erforderlich große Testosteronspiegel- Unterschiede nach und vor der Injektion oft verbunden mit Stimmungsschwankungen 30-50% der Zeit unterversorgt -35-

36 Testosteron-Undecanoat (TU) 1000mg i.m. (Nebido ) 60 Einmalige Dosis von 1000mg TU Testosteron [nmol/l] Wochen -36-

37 Vorsicht Androgene sind nicht dazu geeignet, bei gesunden Personen die Muskelentwicklung zu fördern oder die körperliche Leistungsfähigkeit zu steigern. Oktober 2007 DE/1 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) Nebido 1000 mg Injektionslösung

38 Therapieüberwachung Erstes Behandlungsjahr Alle 3 Monate Allgemeinbefinden (AMS) Körperliche Untersuchung Labor: - Testosteron - PSA - Blutbild Digital rektale Untersuchung Ggf. Transrektale Sonographie Nieschlag et al. Eur Urol 48 (2005): 1-4 Weitere Behandlungsjahre Jährlich Allgemeinbefinden (AMS) Körperliche Untersuchung Labor: - Testosteron - PSA - Blutbild Digital rektale Untersuchung Ggf. Transrektale Sonographie Ggf. Knochendichte Muskelkraft

39 Zusammenfassung Testosteronmangel ist auch in Zeiten von ART ein häufiges klinisches Problem und: es wird größer, je älter die Patienten werden Sichere Indikation zur Substitution nachgewiesener T-Mangel in Kombination mit klinischen Symptomen, die sich hochwahrscheinlich auf diesen Mangel zurückführen lassen (bspw. Einsatz AMS-Fragebogen) Bei Eugonadismus Behandlungsversuch* gerechtfertigt bei Aids-Wasting/schwerer Inappetenz therapieresistenter Depression therapieresistenter sexueller Dysfunktion schwerer Osteopenie/Osteoporose * offlabel-use -39-

40 Danke für die Aufmerksamkeit! -40-

41 -41-