Therapie des high-risk MDS und AML (außerhalb Transplantation) Thomas Kindler 25 June 2014

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1 Therapie des high-risk MDS und AML (außerhalb Transplantation) Thomas Kindler 25 June 2014

2 Therapie des high-risk MDS und AML Über welche Patienten sprechen wir? Ein Wort zur allogenen HSZT Epigenetische Therapie Chemotherapie-Ansätze Ausblick und pragmatische Ansätze Zusammenfassung 2

3 Patientengruppe Erkrankungs-spezifische Faktoren MDS mit intermediärem und hohem Risiko nach IPSS MDS mit hohem und sehr hohem Risiko nach IPSS-R AML nach WHO (> 20% Blasten) Übergang von high-risk MDS in AML ist fliesend Patienten-spezifische Faktoren ECOG > 2 Co-Morbidität [Alter > 70 Jahre] 3

4 Welche Patienten haben ein hohes Risiko? Bsp. 1: -7, 15% Blasten im KM, Hb 9,0 g/dl, Plt 60/nl, ANC 1,1/nl IPSS: 2,5 = high IPSS-R: 7,5 = very high Greenberg P. et al. Blood 1997; Greenberg P et al. Blood 2012; Bejar R. Hematology

5 Welche Patienten haben ein hohes Risiko? Bsp. 2: normal, 4% Blasten im KM, Hb 7,5 g/dl, Plt 30/nl, ANC 0,4/nl IPSS: 1,0 = Int-1 IPSS-R: 5,0 = high Greenberg P. et al. Blood 1997; Greenberg P et al. Blood 2012; Bejar R. Hematology

6 Optimale Therapie Heilung Eradikation des malignen Klons Rekonstitution der normalen Hämatopoese Heilung der Erkrankung SCT Induktion AZA/DEC BSC Wenig Nebenwirkungen Beste Lebensqualität LDAC EPO/G-CSF Palliation 6

7 Therapieoptionen ELN-Algorhytmus ECOG HCT-CI QoL/fatigue...??? 7

8 RIC allogene SZT in low versus high risk MDS Markov Decision Model Alter: 66 vs. 64 Jahre IPSS (non-hsct/hsct): Low/Int-1: 214/ 73 Int-2/High: 164/45 median Follow-up: 30 Monate ECOG: < 2 Überleben jeweils mit QoL assoziiert (QALE) Koreth J et al. JCO 2013;31:

9 HSCT bei high-risk MDS oder sekundäre AML Alter: Jahre ECOG 2 donor (n=103) vs. no-donor (n=75)-vergleich no-donor: AZA-Therapie OS verbessert bei: ECOG 0 Zytogenetik good risk HSCT 39% 23% Platzbecker U et al. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18(9):

10 Epigenetische Therapie- 5-Azacitidin (Vidaza ) Anwendungsgebiet: Vidaza ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen: myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach International Prognostic Scoring System (IPSS), chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10 29% Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung, akute myeloische Leukämie (AML) mit 20 30% Blasten und Mehrlinien-Dysplasie gemäß Klassifikation der World Health Organisation (WHO). 10

11 AZA-001-Studie Medianes Alter: 69/ 70 Jahre Int-2 + high risk: 89/ 87% ECOG 0 + 1: 92/ 93%! 75mg/m 2 für 7d, WH alle 28 d Conventional care: BSC (105) LDAC (49) IC (25) 15 Monate 78% 3 Zyklen AZA 24,5 Monate Fenaux P et al. The Lancet Oncology, Volume 10, Issue 3, 2009,

12 AZA-001-Studie Azacitidin ist in allen Subgruppen aktiv, insbesondere auch bei Patienten mit schlechter Zytogenetik (-7; komplexer Karyotyp) 12

13 AZA-001-Studie Vergleich Ansprechen AZA vs. LDAC in Abhängigkeit des genetischen Risikoprofils Fenaux P. et al. BJH 2010;149:

14 AZA-001-Studie Höhere Rate an Remissionen unter Azacytidin Dauer der Remission (CR, PR, HI): 13,6 vs. 5,2 Monate Transfusions-Unabh.: 45% vs. 11,4% 14

15 Verbessertes OS in AML-Patienten mit niedrigen Blastengehalt Subgruppen-Auswertung AZA-001-Studie Alter: 70 Jahre Blasten: 23% CCR: 47% BSC 34% LDAC 19% IC CR-Raten CCR: 16% AZA: 18% Fenaux P et al. JCO 2010;28:

16 AZA bei Patienten > 75 Jahre effektiv Seymour JF. et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2010;3:

17 Dauer der Vidaza-Therapie Mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR, PR, mcr, HI): 2,2 Monate 48% zeigen Verbesserung im Verlauf nach weiteren 3 Zyklen im Median Silverman LR. et al. Cancer 2011;117:

18 Prognosefaktoren für Ansprechen und OS Compassionate, patient-named program Auswertung von 282 Patienten (Int-2/ high risk/ RAEB-t) Mediane Zyklenzahl: 6 Ansprechen und Dauer: CR: 14% - 10,4 PR: 3% - 9,8 mcr: 31% - 8,0 HI: 15% - 7,9 SD: 22% PD: 18% OR: 43% - 9,5 Itzykson R et al. Blood 2011;117:

19 Prognosefaktoren für Ansprechen und OS 15 Monate 21,4 Monate 6,1 Monate 9,3 Monate Bsp. 1: ECOG 1, -7, >4 EK s, 1% Blasten im PB: 4 Punkte = high (6,1 Monate vs. BSC 8-18 Monate!) Bsp. 2: ECOG 1, normal, > 4 EK s, 0% Blasten im PB: 1 Punkt = intermediär 15 Monate Itzykson R et al. Blood 2011;117:

20 Prognosefaktoren für Ansprechen und OS 15 Monate 21,4 Monate 6,1 Monate 9,3 Monate Medianes OS 13,0 vs. 24,4 Monate (AZA-001-Studie) ECOG >2: 20% vs. 7% ECOG >3, vorherige LDAC (10%), t-mds (26%), modifizierte AZA- Therapie (28%) Itzykson R et al. Blood 2011;117:

21 Verbessert HI ohne morphologisches Ansprechen OS? unabh. von ECOG, periphere Blasten, Zytogenetik oder Transfusion-abh. Itzykson R et al. Blood 2011;117:

22 Überleben nach AZA-Versagen Medianes Überleben: 5,6 Monate Prébet T et al. JCO 2011;29:

23 Epigenetische Therapie - Decitabin (Dacogen ) Anwendungsgebiet: Dacogen ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten ab einem Alter von 65 Jahren mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), für die eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommt. 23

24 Decitabin in high risk MDS 233 Patienten, medianes Alter 70 Jahre 15 mg/m 2, 3x/d für 3 Tage, WH alle 6 Wochen vs. BSC Im Median 4 Zyklen, Zeit bis zum Ansprechen 3,8 Monate OS: 10,1 vs. 8,5 n.s.! PFS: 6,6 vs. 3,0 OR: 34% vs. 2% CR: 13% vs. 0% PR: 6% vs. 0% HI: 19% vs. 2% QoL verbessert AML-Risiko Lübbert M et al. JCO 2011;29:

25 Decitabin in high risk MDS ein Dosierungsproblem? 99 Patienten, medianes Alter 72 Jahre 20 mg/m 2, 1x/d für 5 Tage, WH alle 4 Wochen Zeit bis zum Ansprechen 1,7 Monate OR: 51% CR: 17% mcr: 15% HI: 18% Dauer: 10 Monate Med. OS: 19,4 Monate Steensma D P et al. JCO 2009;27:

26 Decitabin in AML Phase II-Studien Cashen et al. JCO 2010 Blum et al. PNAS 2010 N Dosierung 20mg/m 2 für 5d, WH alle 4 Wochen 20mg/m 2 für 10d, WH alle 4 Wochen Alter 74 Jahre 74 Jahre 72 Jahre Sek. AML 42% 36% 51% KM-Blasten 50% - 56% ORR 25% (+29% SD) 64% 26% Time to response 3 Zyklen 4 Zyklen 2 Zyklen Lübbert et al., Haematologica mg/m 2 3x/d, d1-3, WH alle 6 Wochen CR/CRi 24%/2% 49%/15% 13%/ 29% (PR) poor risk cytog PB-Blasten 7% bei > 1/nl 50% bei > 50/nl - OS (alle/responder) 7,7 / 14 Monate 12,7 (alle) 5,5 Monate Febrile Neutropenie 30d Mortalität 29% 7% 68% 2% 33,5% ( 3/4 Tox.) 12,8% 26

27 Decitabine in AML Phase III-Studie Decitabine N 485 Dosierung 20mg/m 2 für 5d, WH alle 4 Wochen Investigators choice (LDAC 218 von 243) 20mg/m 2 s.c./d für 10d, WH alle 4 Wochen Alter 73 Jahre Sek. AML 35% KM-Blasten 46% CR/CRp 17,8% 7,8% poor risk cytog. n.s. BM-Blasten > 30% Febrile Neutropenie 32% 22% Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):

28 Decitabine in AML Phase III-Studie Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):

29 LDAC vs. HU Burnett AK et al. Cancer 2007;109(6) 29

30 Pick a Winner trial Hills RK and Burnett AK Blood 2011;118:

31 Volasertib Plk1- (IC nm) und Plk2/3-Inhibitor (IC 50 : 5 und 56 nm) Phase I, II und III Studien in Kombination mit LDAC bei AML NW: Zytopenien; Infekte; reversible, dosisabh. QTc-Verlängerungen 31

32 In Zukunft? Kombinationstherapie Neue Substanzen Optimierung der Dosis/ Intervall Sequentielle Therapie 32

33 Kombinationen und neue Medikamente Azacytidine + Vorinostat Phase III ongoing Decitabine + Vorinostat Azacytidine + Entinostat kein Benefit zu Monotherapie Decitabine + Valproinsäure kein Benefit zu Monotherapie Bisher hat keine Kombinationstherapie mit einem HDACi zu einem verbesserten Überleben geführt Azacytidine + Lenalidomid Phase III ongoing Romiplostin, EPO, GCSF, Sorafenib, GO Decitabine + Bortezomib 33

34 Neue Substanzen Orales Azacytidin/ Decitabine SGI-110 (Stabilisator von Decitabine) Gemtuzumab Ozogamicin Clofarabine (Purin-Analogon) Sapacitabine (Purin-Analogon) Rigosertib (Plk1-Inhibitor) Volasertib (Plk1-Inhibitor) 34

35 Dosisoptimierung und Intervall 2 -deoxy-5-azacytidine Navada SC et al. JCI 2014;124:40-46 Stresemann C and Lyko F. Int.J.Cancer 2008;123:

36 Dosisoptimierung und Intervall In hohen Dosierungen wirken 5-Azacytidine und Decitabine als Antimetabolite mit zytotoxischen Eigenschaften Verstärkung von Zytopenien durch Zerstörung funktioneller HSCs Epigenetische Effekte treten bereits bei niedrigen Dosierungen auf Depletion von DNMT1 Hemmung der DNA-Methylierung Wirkung tritt in der S-Phase des Zellzyklus ein 5-AZA (75mg/m 2 ) ist Prodrug von Decitabine (20mg/m 2 ) Bei einer Konversionsrate von 10% ist die effektive 5-AZA-Dosis 7,5 mg/m 2 Ist die Dosis von Decitabine (5-Azazytidine) zu hoch? 36

37 Dosisoptimierung und Intervall Toxizität von Decitabine höher als nach 5-Azacytidine? Effektivität von Decitabine bei Hämoglobinopathien (ß- Thalasämie, Sichelzellanämie) Dosierung: 3,5-7 mg/m 2 bis zu 3x/Woche Keine hämatologische Toxizität Klinische Studie mit low-dose Decitabine (ASH 2012, #1696) N=25 CR: 4/25; HI: 7/25; SD: 10/25 CCyR: 6/12 Geringere Dosierung, weniger Toxizität, häufigere Applikation 37

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