ERG. Österreichische Röntgengesellschaft Gesellschaft fu r Medizinische Radiologie und Nuklearmedizin

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1 irrc Immune-related Response Criteria Neue Kriterien zur Bewertung onkologischer Patienten mit metastasierendem Melanom unter Behandlung durch die Immuntherapie YervoyTM/ Ipilimumab In den vergangenen Jahren wurde eine gänzlich neue Substanzgruppe, die so genannten anti-ctla-4 Antikörper, zur Therapie onkologischer Patienten im Rahmen von klinischen Studien eingesetzt. Die Indikation, in der YervoyTM / Ipilimumab mit großem Erfolg eingesetzt wurde und Mitte Juli 2011 die Marktzulassung erhielt, ist das fortgeschrittene metastasierte (nicht resezierbare) Melanom bei Erwachsenen, die bereits eine Vortherapie erhalten haben. Die derzeit in der Onkologie gebräuchlichen Substanzen, seien es Zytostatika, Antikörper oder small-molecules, haben alle eine direkte Wirkung auf die proliferierende Tumorzelle. Entweder der Tumor bzw. die Metastasen werden im Rahmen der Verlaufskontrolle meist nach 2-3 Monaten an Therapie kleiner, bleiben etwa gleich groß oder vergrößern sich. Auf dieser Basis wurden Tumorevaluations-Kriterien wie z.b. die mwho oder RECIST Kriterien etabliert und sind aus der täglichen Routine der befundenden Radiologen und auch der Onkologen nicht wegzudenken. Für Substanzen wie YervoyTM/ Ipilimumab, welche das Immunsystem des Körpers erst zum Angriff gegen den Tumor aktivieren müssen, gelten grundsätzlich andere Regeln, welche gleichsam für die befundenden und behandelnden Ärzte ein Umdenken erfordern. Die Ausarbeitung der irrc (Immune-related Response Criteria) ist zwar seit 2009 abgeschlossen, jedoch ist das Medikament YervoyTM/ Ipilimumab erst seit diesem Sommer in Österreich erhältlich, erklärt Dr. Kaan Harmankaya von der Universitätsklinik für Dermatologie am AKH Wien. Ipilimumab wird derzeit auch bei anderen Tumorentitäten im metastasierten Setting im Rahmen von klinischen Studien angewandt daher wird sich das Anwendungsgebiet dieser Substanz aller Wahrscheinlichkeit nach noch verbreitern. Für eine flächendeckende Implementierung der irrc sollte idealerweiser eine Kommunikation zwischen den behandelnden Dermato-Onkologen und den kooperierenden Radiologen erfolgen, so der Experte. In großen Studien wurden bis zum heutigen Tag mehrere Tausend Patienten mit metastasiertem Melanom

2 weltweit behandelt. Im Rahmen dieser Protokolle wurden die mwho Kriterien zur Bewertung des Therapieerfolges bei CT und MRI Untersuchungen angewandt. Wie bei anderen Therapie-Schemata erfolgten die radiologischen Verlaufskontrollen im Abstand von 3 Monaten. Es stellte sich jedoch heraus, dass ein substantieller Anteil der Patienten, welcher bei der Woche 12 Kontrolle mit einer Progression der Erkrankung bewertet wurde, wenige Wochen danach eine signifikante Regression der Metastasen zu verzeichnen hatte. Basierend auf diesen gehäuft auftretenden Feststellungen wurde eine Re-Evaluation der vorhandenen radiologischen Untersuchungen durch eine unabhängige Kommission durchgeführt. Es stellte sich heraus, dass es unter den Patienten mit Response auf die YervoyTM/ Ipilimumab Therapie grundsätzlich 4 unterschiedliche Muster der Tumor-Antwort gab (Abbildung 1). Neben Patienten mit der klassischen sofortigen Verkleinerung des Tumorvolumens (1), gibt es auch Patienten, bei denen es mitunter zu einer größenmäßigen Zunahme der Metastasen bzw. des Tumors kommt, bevor diese in weiterer Folge teils dramatisch zu schrumpfen beginnen (2). Eine leichte Zunahme des Tumorvolumens mit stetiger Abnahme der Erkrankungsaktivität im Zeitverlauf wurde ebenso beobachtet (3), wie das Auftreten von neuen Metastasen, welche bei weiterer Therapie mit YervoyTM/ Ipilimumab zusammen mit den anfangs detektierten Metastasen bzw. dem Tumor schwinden(4). (Ein Beispiel einer verspäteten Tumor-Response ist in Abbildung 2 zu sehen). Die radiologisch beschriebene Befundverschlechterung geht in vielen Fällen mit einer Infiltration der Metastasen durch T-Zellen einher. Dadurch ist eine gewisse Schwellung des Tumorgewebes und somit eine Größenzunahme erklärlich. Betrachtet man diese Muster der Tumorantwort, so wird klar, dass die bisher gebräuchlichen Evaluationskriterien (mwho oder RECIST) hier eine teilweise falsche Interpretation der Ergebnisse liefern und deshalb in weiterer Folge einigen Patienten eine wirksame Therapie vorenthalten werden würde. Um diesem Umstand Rechnung zu tragen, wurden vorhandene radiologische Untersuchungen von einem unabhängigen Komitee erneut begutachtet. Unter den Fällen, welche durch die mwho Klassifikation mit einer Befundprogression bewertet wurden, fanden sich ca. 10% an Patienten, die im weiteren Verlauf eine Tumorkontrolle nach den oben gelisteten Mustern zu verzeichnen hatten ohne jedoch eine neue Form der Therapie erhalten zu haben [1]. Die Tatsache neu aufgetretener, klinisch nicht signifikanter Metastasen, initiale Größenzunahme sowie die oft längere Zeitspanne bis zur Tumorantwort wurden als Schlüsselphänomene dieser Immuntherapie identifiziert. Aus diesen Erkenntnissen wurden die sogenannten Immune-related Response Criteria (irrc) erarbeitet [2], welche seither zur Bewertung des

3 Ansprechens auf die Ipilimumab Therapie herangezogen werden (Abbildung 3). Bezüglich der Therapieverlaufskontrolle hat in der Diagnostik des Melanoms das CT seinen fixen Stellenwert, so Harmankaya. Aufgrund des einfachen Zugangs zu den Untersuchungsterminen und der hohen Qualität der Untersuchungstechnik wird das CT sämtlichen anderen radiodiagnostischen Verfahren vorgezogen. Das MR wird lediglich zur Diagnosesicherung und Therapieplanung bei zerebraler Metastasierung, aber auch bei differentialdiagnostisch schwer einzuordnenden hepatalen Läsionen verwendet. Das PET/CT wird in den vergangenen Jahren zunehmend in der Betreuung metastasierter Melanompatienten eingesetzt. Einerseits ist es ein unerlässliches Verfahren bei der Auffindung eines bisher unbekannten Primums bei Patienten mit metastasiertem okkultem Melanom; andererseits wird es vor Interventionen wie beispielsweise der SIRT (Selektive Interne Radiotherapie) bei Patienten mit hepatal-metastasiertem Aderhautmelanom eingesetzt, sagt der Experte. Hier soll das PET/CT mit möglichster Sicherheit ausschließen, dass extra-hepatale Filiae vorliegen. Natürlich wäre es wünschenswert eine breitere Abdeckung durch PET/CT Einheiten zu haben, jedoch ist das aufgrund der hohen Unterhaltungskosten bis auf weiteres den großen radiologischen Zentren vorbehalten, ergänzt er. Die wichtigsten Neuerungen für den befundenden Radiologen sind, dass Patienten die aufgrund des Auftretens vereinzelter, neuer und klinisch oft nicht signifikanter Läsionen nach herkömmlichen Evaluationskriterien (mwho bzw. RECIST) als Therapieversager gewertet wurden, nunmehr nach den irrc als Patienten mit Therapie-Benefit zu werten wären (siehe Abbildung 3). Es ist aber wichtig festzuhalten, dass die irrc kein Freibrief zur unlimitierten YervoyTM/ Ipilimumab Therapie sind. Wie in der Tabelle in Abbildung 2 ersichtlich, ist die Klassifikation einer Befundprogression unter YervoyTM/ Ipilimumab klar definiert. Es sollte aber besonders bei Patienten mit neu aufgetretenen Metastasen eine Korrelation mit dem klinischen Zustandsbild durch den Arzt hergestellt werden. Standardmäßig erfolgt die Therapieverlaufskontrolle 12 Wochen nach Therapiebeginn. Bei eindeutiger Verbesserung der Befundlage oder Besserung nach den irrc wird die nächste Kontrolle nach weiteren 12 Wochen empfohlen (Abbildung 4). Bei Patienten mit diskrepanten Befunden oder Befundprogression ohne klinische Verschlechterung des Allgemeinzustandes kann eine Verlaufskontrolle nach 4-6 Wochen empfohlen werden, um eine sogenannte Late-Response detektieren zu können. In den vergangen Jahren sind zwei Phase III Studien abgeschlossen worden. In beiden konnte eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt werden [3-4]. Andere Tumorentitäten, wie z.b.

4 das metastasierende Prostata-Karzinom oder das nicht-kleinzellige Bronchuskarzinom befinden sich derzeit in Phase II bzw. Phase III Studien, sodass mit großer Wahrscheinlichkeit in den kommenden Jahren eine größere Patientenzahl mit diesem Therapeutikum behandelt wird. Vorerst sind die RECIST / mwho Kriterien weiterhin der Standard in der Onkologie. Die zunehmende Anwendung immunologisch wirkender Substanzen in der Behandlung der Tumore macht jedoch eine weiterführende Anwendung von irrc wahrscheinlich. Neben dem Melanom, wo die irrc der Bewertungsstandard sein werden, ist anzunehmen, dass weitere Tumorarten wie auch das metastasierte nicht-hormonsensitive Prostatakarzinom nach erfolgreichem Abschluss von großen Phase III Studien mit Medikamenten wie Ipilimumab therapiert werden, meint Harmankaya. Literatur: 1. Harmankaya K et al (2008) Ipilimumab-mediated patterns of response in patients with pretreated, advanced melanoma. Poster 784, ESMO Wolchok JD et al (2009) Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res15(23): Robert C et al (2011) Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med Jun 30;364(26): Hodi FS et al (2010) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med Aug 19;363(8): Abbildungen

5 Abbildung 1: Die vier Muster des Therapieansprechens bei Behandlung mit dem anti-ctla-4 Antikörper YervoyTM/ Ipilimumab. Ein Fortsetzen der Therapie ist gemäß den irrc auch nach initialer Größenzunahmen und Auftreten neuer Tumorläsionen sinnvoll und notwendig.

6 Abbildung 2: Der Patient zeigte eine ausgedehnte subkutan gelegene Tumormetastasierung, welche unter Induktionstherapie mit YervoyTM/ Ipilimumab eine deutliche Größenzunahme mit Exulzeration zu verzeichnen hatte. Erst in der Verlaufskontrolle 4 Wochen später zeigte sich eine drastische Größenreduktion, welche über den Zeitverlauf mit Fortführen der YervoyTM/ Ipilimumab Therapie in eine "Complete Response" mündete.

7 Abbildung 3: Gegenüberstellung der klassischen mwho Kriterien und der neu erarbeiteten Immune-related Response Criteria. Hauptfokus sollte auf der Tatsache beruhen, dass neue Tumormetastasen für die Bewertung einer irpr bzw. irsd möglich sind und daher kein Therapieabbruch resultieren muss. Abbildung 4: Übersicht über Induktionsphase, in welcher alle 3 Wochen Ipilimumab verabreicht wird. Bei diskrepanten Befunden kann wie beschrieben eine Verlaufskontrolle nach 4-6 Wochen zur Erfassung einer möglichen Late-Response durchgeführt werden.

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