Genetisch-epidemiologische Register-Studien

Transkript

1 Genetisch-epidemiologische Register-Studien am Beispiel des familiären Darmkrebses "HNPCC" (Teil 1) Dr. med. Christoph Engel Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie (IMISE) Universität Leipzig

2 Dickdarmkrebs: Inzidenz und Mortalität --> Dickdarmkrebs ist eine häufige Krebserkrankung Quelle(n): Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister

3 Dickdarmkrebs: Altersspezifische Inzidenz --> Dickdarmkrebs ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters Quelle(n): Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister

4 Mehrstufenprozeß der Krebsentstehung Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

5 Ursachen für Mutationen: Überblick Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

6 Ursachen für Mutationen: chemische Kanzerogene polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe: Tabakrauch, Ruß, Teer, unvollständige Verbrennung (Lungenkrebs, Hautkrebs) aromatische Amine: Azofarbstoffe (Blasenkrebs) Nitrosamine: Nahrung, Tabak Vinylchlorid, Benzol: PVC-Produktion, Lösemittel (Hämangiosarkome der Leber, Leukämien) Aflatoxin: Schimmelpilze (Leberschäden, Leberkrebs) Zytostatika: Arzneistoffe (Leukämien, solide Tumoren) reaktive Sauerstoffspezies ("Radikale"): Superoxidradikal, Peroxid, Hydroxylradikal, Sauerstoffionen Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

7 DNA Reparaturmechanismen Alkyltransferasereparatur - entfernt Alkylreste durch Übernahme unter Funktionsverlust ("Selbstmordreaktion") - Ursache für Resistenz gegenüber alkylierenden Zytostatika (Cyclophosphamid) - Überexpression reduziert Tumorrisiko Basenexzisionsreparatur (BER) - Entfernung niedermolekularer DNA-Addukte und Basenänderungen Nukleotidexzisionsreparatur (NER) - Entfernung großer Addukte - Beteiligung von 20 DNA-Reparaturproteinen Basenfehlpaarungsreparatur (Mismatch-Repair, MMR) - msh2-msh3 Komplex: Erkennung größerer Fehlpaarungen - msh2-msh6-komplex: Erkennung einfacher Fehlpaarungen - mlh1-pms2-komplex: Reparatur Doppelstrangbruchreparatur

8 Adenom-Karzinom-Sequenz (Kinzler & Vogelstein) APC-Gen ("Gatekeeper") - mutiert in 80% aller Kolonkarzinome - Ursache der Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP) - Regulation von Zelladhäsion, intrazelluläre Signaltransduktion P53-Gen - mutiert in 70% aller Kolonkarzinome - Regulation von Zellzyklus und Apoptose

9 Adenom: Makroskopischer Befund Koloskopie OP-Präparat

10 Kolonkarzinom: Makroskopischer Befund Koloskopie OP-Präparat

11 Kolonkarzinom: Klinische Symptomatik symptomarm oder symptomfrei bei 77-92% - Früherkennungsmaßnahmen! - Konsequente Abklärung von Verdachtsfällen Änderung der Stuhlgewohnheiten (33% der symptomatischen Tumoren) Blut im Stuhl Schmerz und Tenesmen Allgemeine Tumorsymptomatik - Gewichtsverlust - Leistungsknick - Tumoranämie, Eisenmangelanämie Stenosen Darmperforation

12 Kolonkarzinom: Therapie Operation - kurativ, Ziel: R0-Resektion - palliativ - Metastasenchirurgie Radiotherapie (Rektumkarzinome) - Ziele: Verminderung der Lokalrezidivrate, präoperative Tumorreduktion - präoperative (neoadjuvante) - intraoperativ - postoperativ (adjuvant) Chemotherapie - unbefriedigend, da Langzeitremissionen selten - systemisch: 5-FU + Folinsäure, neu: Oxaliplatin, Irinotecan, Capecitabine - regional: isolierte, inoperable Lebermetastasen

13 Prävention Primäre Prävention (Verhinderung der Krankheit) - empfohlen: Zufuhr von Ballaststoffen, Reduktion Konsums von (rotem) Fleisch und tierischem Fett, Alkoholkonsum <20g/die, Vermeidung von Tabak, Vermeidung von Übergewicht, körperliche Aktivität. Wirksamkeit nicht prospektiv belegt! - Einnahme von ASS (Wirksamkeit unklar) - COX-2-Inhibitoren (experimentell) Sekundäre Prävention (Früherkennung) - Verbesserung der Prognose durch Entdeckung in frühem Stadium - Test auf okkultes Blut + Sigmoidoskopie alle 5 Jahre ab 50 Jahre (alternativ: komplette Koloskopie alle 10 Jahre, spätestens mit 55 Jahren)

14 Familiärer Darmkrebs 5-10% aller Darmkrebserkrankungen beruht auf Keimbahnmutationen - autosomal dominante Vererbung - Tumorsuppressor-Gene - DNA-Reparaturgene begünstigt Krebsentstehung (erblich bedingte Krebsdisposition) - Zwei-Treffer-Hypothese der Krebsentstehung je nach betroffenem Gen verschiedene Formen - Prototyp: Familiäre adenomatöse Polyposis: APC-Gen - Hereditäres Nicht-Polypöses Kolorektales Karzinom (HNPCC): mismatch-repair Gene MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 - selten: Peutz-Jeghers-Syndrom, Li-Fraumeni-Syndrom

15 Genetische Disposition und Zwei-Treffer-Hypothese Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

16 Familiäre Adenomatöse Polyposis Koloskopie OP-Präparat

17 Stammbaum einer typischen HNPCC-Familie

18 HNPCC: Tumorspektrum und Penetranz

19 Lebenszeitrisiko: Spontan vs. HNPCC 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 spontan HNPCC 0,10 0, Wahrscheinlichkeit Alte r

20 Reparatur von Basenfehlpaarungen ("mismatch repair") Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

21 HNPCC-Diagnostik Klinisch - Kriterien, welche das Vorliegen einer erblichen Grundlage wahrscheinlich machen - Amsterdam-I und Amsterdam-II-Kriterien - Bethesda-Guidelines Tumor-Diagnostik (Screening) - Mikrosatelliten-Analyse - Immunhistochemie Mutationssuche ("Gold-Standard") - Vorscreening (z.b. DHPLC) - Sequenzierung - Suche nach großen Deletionen Stufenweises Vorgehen - Ziel: Anreicherung mutations-positiver Fälle

22 HNPCC: Klinische Kriterien Amsterdam-II-Kriterien Mindestens 3 Familienangehörige mit histologisch gesichertem CRC oder Karzinom des Endometriums, Dünndarms oder Urothels (Nierenbecken, Ureter), wobei folgende Kriterien sämtlich zutreffen müssen: - einer der Betroffenen ist ein erstgradig Verwandter der beiden anderen - zwei aufeinanderfolgende Generationen sind betroffen - bei mindestens einem Betroffenen Ersterkrankung <50. Lebensjahr - eine FAP ist ausgeschlossen Bethesda-Richtlinien (mindestens ein Kriterium muß zutreffen) 1. Patienten aus Amsterdam-Familien 2. Patienten mit synchronen oder metachronen HNPCC-Tumoren (CRC, Endometrium, Magen, Ovar, Dünndarm, Urothel, hepatobiliär) 3. Patienten mit CRC und einem erstgradig Verwandten mit CRC und/oder HNPCC-Tumor (einer davon <45. Lebensjahr) und/oder kolorektalem Adenom (<40. Lebensjahr) 4. Patienten mit CRC vor dem 45. Lebensjahr 5. Patienten mit Adenom vor dem 40. Lebensjahr