Meningeosis neoplastica Eckhard Thiel, Beate Gleissner

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1 Meningeosis neoplastica Eckhard Thiel, Beate Gleissner ZUSAMMENFASSUNG Einleitung: Drei bis fünf Prozent aller Patienten mit malignen Erkrankungen entwickeln eine Meningeosis neoplastica. Diese ist häufig durch eine pleomorphe neurologische Symptomatik gekennzeichnet. Methode: Literaturrecherche in PubMed von 1975 bis Dezember 2005 mit den Suchbegriffen Meningeosis, Meningeosis neoplastica, Meningeosis carcinomatosa, Meningeosis lymphomatosa, leptomeningeale Metastasen, Liquor und Liquorzytologie. Fallserien und Studien wurden analysiert. Ergebnisse: Diagnostisch entscheidend ist die Durchführung einer MRT- Untersuchung des Gehirns und des Spinalkanals sowie die Analytik des Liquor. Aufgrund geringer Evidenz sollte sich die therapeutische Entscheidung an der Gesamtprognose des Patienten orientieren. Eine Strahlentherapie sollte insbesondere bei symptomatisch parenchymatöser oder großflächig meningealer Erkrankung erfolgen. Eine ausschließlich intrathekale Behandlung kann bei diffus meningealem Befall gerechtfertigt sein. Das Ziel der Behandlung ist eine Verlängerung des Überlebens und eine Milderung der neurologischen Symptomatik. Diskussion: Bei Patienten mit chemosensibler systemischer Erkrankung erscheint eine kombinierte systemische und intrathekale Chemotherapie sinnvoll. Bei Patienten in schlechten Allgemeinzustand mit chemorefraktärer Erkrankung ist auch eine ausschließlich supportive Therapie gerechtfertigt. Dtsch Arztebl 2006; 103(39): A Schlüsselwörter: Meningeosis neoplastica, Pathogenese, Krebsdiagnostik, Kernspintomographie, Liquordiagnostik SUMMARY NEOPLASTIC MENINGITIS Introduction: Three to five per cent of all patients with malignancies develop meningitis neoplastica during the course of their disease. Signs and symptoms are usually pleomorphic. Method: Literature search in PubMed using the terms Meningeosis, Meningeosis neoplastica, Meningeosis carcinomatosa, Meningeosis lymphomatosa, leptomeningeale Metastasen, Liquor and Liquorzytologie. Results: Magnetic resonance imaging (MRI) of the central nervous system and lumbar puncture are the cornerstones of diagnosis. As little good evidence on treatments exists, and prognosis is poor, therapeutic decisions should take overall prognosis into account. Radiotherapy is the treatment of choice for symptomatic parenchymal or bulky meningeal involvement, or where the flow of CSF is impaired. Intrathecal therapy seems especially helpful in patients with diffuse meningeal seeding. The aim of the treatment is to prolong survival and alleviate neurological symptoms. Discussion: Combined intrathecal and systemic chemotherapy may be used in patients with chemosensitive systemic disease. In patients suffering functional impairment or refractory systemic disease, purely supportive therapy may be the most appropriate approach. Dtsch Arztebl 2006; 103(39): A Key words: meningitis neoplastica, pathogenesis, cancer diagnosis, magnetic resonance imaging, diagnosis of cerebrospinal fluid E ine Meningeosis neoplastica tritt bei Tumorpatienten durch die Absiedelung maligner Zellen in die Leptomeningen und den Subarachnoidalraum auf. Eine zunehmende Inzidenz wird aufgrund der verbesserten systemischen Therapieoptionen hämatologisch/onkologischer Patienten diskutiert. Zur Objektivierung therapeutischer Entscheidungen führten die Autoren eine Medline-Suche für den Zeitraum von Januar 1975 bis Dezember 2005 durch. Schlüsselbegriffe umfassten die Termini Meningeosis, Meningeosis neoplastica, Meningeosis karzinomatosa, Meningeosis lymphomatosa, leptomeningeale Metastasen, Liquor und Liquorzytologie. International publizierte Fallserien und Studien (randomisiert und nichtrandomisiert) wurden analysiert. Epidemiologie Eine Meningeosis neoplastica tritt bei drei bis fünf Prozent aller soliden Tumoren auf (Mammakarzinom 0,8 bis 5 Prozent, kleinzelliges Bronchialkarzinom 6 Prozent, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom 1 Prozent, Karzinom mit unbekanntem Primum 3 Prozent, gastrointestinale Tumoren 0,015 bis 0,25 Prozent, Melanome 1,5 Prozent). Bei Hirntumoren beträgt die Häufigkeit je nach Histologie < 1 bis 10 Prozent, bei Non-Hodgkin-Lymphomen 5 bis 15 Prozent. Die höchste Inzidenz findet man bei akuter lymphatischer Leukämie mit bis zu 10 Prozent bei Diagnosestellung und 30 bis 50 Prozent bei einem Rezidiv (1 bis 10 Prozent). In 13 bis 25 Prozent der Fälle stellt die Meningeosis neoplastica die Erstmanifestation oder die einzige Lokalisation einer Tumorerkrankung dar. Bis zu 70 Prozent der Patienten weisen auch eine systemisch disseminierte, progrediente Tumorerkrankung auf. Ein Drittel bis die Hälfte der Patienten leidet an soliden Hirnmetastasen. Pathogenese Anschluss an den subarachnoidalen Raum oder die Leptomeningen erhalten Tumorzellen über die arterielle und venöse Versorgung, durch Migration entlang der Nerven- und Gefäßscheiden oder durch Aussaat aus angrenzenden Tumorabsiedelungen (parenchy- Medizinische Klinik III, Campus Benjamin Franklin, Charité Universitätsmedizin, Berlin (Prof. Dr. med. Dr. h. c. Thiel) Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum des Saarlandes Homburg/Saar (PD. Dr. med. Gleissner) Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft September 2006 A 2559

2 TABELLE 1 Klinische Symptome und Befunde bei Meningeosis neoplastica Symptom Zerebral (50 Prozent der Patienten) Kopfschmerz Störungen des mentalen Status Gehstörungen Nausea und Erbrechen Bewusstlosigkeit Hirnnerven (ca. 40 Prozent der Patienten) Doppelbilder Hörverlust Sehverlust Taubheit der Gesichtshaut Dysphagie Spinal (> 60 Prozent der Patienten) fokale Muskelschwäche Paresthesien Rückenschmerzen Radikuläre Schmerzen Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen Befund Kognitive Defizite Krampfanfälle Sensibilitätsstörungen Papillenödem Augenmuskelparese III, IV, VI Akustikusneuropathie VIII Optikusneuropathie II Trigeminusneuropathie V Hypoglossusneuropathie XII Fazialisparese VII verminderte Funktion von IX, X Asymmetrie der Reflexe Sensibilitätsverluste Nackensteife Paresen positives Lasègue-Phänomen Aufgeführt werden Symptome und Befunde, die mehr als 10 Prozent der Patienten betreffen; nach 2, 11 matösen Hirnfiliae, knöcherne Metastasen der Schädelkalotte oder der Wirbelkörper). Mit dem Liquor erfolgt der Transport der Zellen in alle Regionen des zentralen Nervensystems (ZNS). Liquor wird in den Plexus chorioidei der Seitenventrikel, des dritten und vierten Ventrikels gebildet und fließt durch die Foraminae Magendie und Luschka in die Cisternae pontis und cerebellomedullaris. Von dort gelangt er in den hinteren und vorderen spinalen subarachnoidalen Raum, zurück zu den basalen Zisternen und dem subarachnoidalen Raum der kortikalen Konvexität. Klinische Symptomatik 40 bis 90 Prozent der Patienten mit einer Meningeosis neoplastica leiden an pleomorphen multifokalen Symptomen (2, 11). Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Ataxie und Krampfanfälle sind die führenden Symptome bei einer zerebralen Beteiligung und treten in 50 Prozent der Patienten auf (Tabelle 1). Hirnnervenläsionen sind bei 40 Prozent der Patienten zu beobachten und betreffen meist die extraokulären Augenmuskeln, den Gesichtsnerven, den Hör- und Sehnerven. Spinale Symptome schließen Wurzelreizungen, Myelopathien und ein Cauda-equina-Syndrom ein und werden bei über 60 Prozent der Patienten berichtet. Diagnostik Bildgebende Diagnostik Als Standard sollte zur Diagnosestellung (Grafik) eine Kernspintomographie (MRT) des Schädels und der Wirbelsäule erfolgen. 39 bis 57 Prozent der Patienten mit nachgewiesener Meningeosis neoplastica weisen im MRT einen typischen Befund auf. Dieser umfasst fokale oder diffuse, bis tief in die Sulci reichende Anreicherungen der Pia, Anreicherungen und Verdickungen der Hirnnerven oder Kontrastmittel aufnehmende subarachnoidale Knoten (Abbildung) (2, 11). Bei circa 10 Prozent der Patienten ist eine Erweiterung der Liquorräume nachweisbar. Weil bereits eine Lumbalpunktion selbst zu Kontrastmittel aufnehmenden Veränderungen führen kann, sollte die neuroradiologische Diagnostik vor der Entnahme des Liquors durchgeführt werden. Nur bei Patienten mit einer gesicherten Tumorerkrankung und entsprechender Symptomatik sind die angegebenen neuroradiologischen Veränderungen beweisend. Nichtmaligne Erkrankungen, insbesondere Infektionen, sind auszuschließen (2, 11). Nuklearmedizinische Untersuchung des Liquorflusses Einen pathologischen Liquorfluss weisen 43 bis 61 Prozent der Patienten nach intraventrikulärer oder lumbaler Injektion von 111 Indium- oder 99 Tc-DTPA auf. Dieses Verfahren wird aber in Deutschland selten und nicht in der Routinediagnostik eingesetzt, obwohl klinische Studien die prognostische Bedeutung einer Blockade des Liquorflusses unterstreichen (2, 12). Liquoruntersuchung Bei Patienten, bei denen eine Meningeosis neoplastica vermutet wird, sollte eine Liquorprobe entnommen und innerhalb der nächsten Stunde bearbeitet werden. Der zytologische Nachweis maligner Zellen im Liquor sichert die Diagnose in 70 bis 89 Prozent der Fälle. Allerdings sind bei 30 bis 40 Prozent der Patienten mit Meningeosis neoplastica zwei zeitlich getrennte Liquorproben notwendig (13), weil insbesondere bei Lymphomen und Leukämien reaktiv veränderte Lymphozyten die Beurteilung erschweren. Weitere pathologische Veränderungen sind eine Liquorpleozytose (33 bis 79 Prozent), eine erhöhte Proteinkonzentration im Liquor (61 bis 81 Prozent) sowie eine verminderte Glucosekonzentration (29 Prozent). 16 bis 40 Prozent der Patienten mit einer autoptisch gesicherter Meningeosis neoplastica weisen keine positive Liquorzytologie auf. Um die Rate verlässlich positiver Liquorbefunde zu erhöhen, wurden immunzytochemische Methoden und Flowzytometrie, Analysen mittels Polymerase-Kettenreaktion, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung sowie zytogenetische Untersuchungen vor allem bei lymphatischen Neoplasien erfolgreich eingesetzt (4, 14). Bei der Bewertung biochemischer (wie Laktat-Dehydrogenase-Isoenzyme, β-glucoronidase und vascular endothelial growth factor ) oder tumorspezifischer Marker (beispielsweise carcinoembryonales Antigen, Alfa-Fetoprotein, A 2560 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft September 2006

3 GRAFIK Flussdiagramm zur Diagnose einer Meningeosis neoplastica. Die Autoren danken Prof. Dr. Marc Chamberlain für die Überlassung der Grafik. humanes Choriongonadotropin) sollten die korrelierenden Serumwerte und eine erhöhte Diffusionsrate vom Serum in den Liquor aufgrund einer Störung der Blut-Hirn-Schranke in Betracht gezogen werden (11). Ähnlich wie bei der bildgebenden Diagnostik sind Infektionen (virale, bakterielle, fungale), granulomatöse Infiltrationen und chemische Meningitiden aber auch metabolische Veränderungen und Perfusionsstörungen differenzialdiagnostisch abzugrenzen. Meningeale Biopsie In Einzelfällen kann bei Patienten mit neuroradiologischen Korrelaten und ohne Tumorzellnachweis im Liquor eine stereotaktisch gewonnene meningeale Biopsie die Diagnose sichern (2, 11). Diagnose aufgrund klinischer Symptome Bei bis zu 25 Prozent der Patienten basiert die Diagnose einer Meningeosis neoplastica nur auf klinischen Zeichen und Symptomen. Bei diesen Patienten fehlen typische neuroradiologische Veränderungen, und trotz mehrfacher Liquorentnahme sind zytologisch keine Tumorzellen intrathekal nachweisbar. Eine Behandlung aufgrund der klinisch neurologischen Befundkonstellation erscheint insbesondere dann gerechtfertigt, wenn auch unspezifische Veränderungen im Liquor vorliegen (beispielsweise erhöhtes Gesamteiweiß) und andere Ursachen der klinischen Symptomatik und der Liquorveränderungen, wie Infektionen, ausgeschlossen wurde. Prognose Die Behandlung der Meningeosis neoplastica zielt auf eine Verlängerung des Überlebens und eine Milderung oder Stabilisierung der neurologischen Symptomatik. Unbehandelt führt die Erkrankung in ein bis neun Wochen zum Tod. Eine frühzeitige Diagnose ist wichtig, weil vor allem Patienten in einem guten Allgemeinzustand und mit einer geringen meningealen Tumorlast besser auf die Behandlung ansprechen und ein verbessertes Überleben zeigen (2). Prognostisch ungünstig ist eine tumorbedingte Enzephalopathie (medianes Überleben: 6,0 Monate bei Patienten ohne versus 2,5 Monate bei Patienten mit einer Enzephalopathie), ein Alter über 55 Jahre, ein niedriger Karnofsky-Index bei der Diagnose sowie eine strahlentherapeutisch nicht beeinflussbare Liquor- Fluss-Blockade (medianes Überleben von 6,0 Monaten von Patienten ohne versus 1,75 Monate von Patienten mit einer Liquor-Fluss-Blockade) (2). Ungünstig ist auch ein großvolumiger meningealer ZNS-Befall. Zur Abschätzung der Prognose ist zu berücksichtigen, dass bei einem Großteil der Patienten mit soliden Tumoren und Lymphomen eine systemisch fortgeschrit- Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft September 2006 A 2561

4 Abbildung: T1-gewichtetes MRT eines Patienten mit meningealen Anreicherungen an der Hirnbasis, den Hirnnerven und intraventrikulär (weiße Pfeile) im Sinn einer Meningeosis neoplastica. TABELLE 2 tene Tumorerkrankung und/oder eine parenchymatösintrazerebrale Ausbreitung vorliegt. In Einzelfällen (< 15 Prozent) überleben insbesondere Patienten mit Lymphomen oder Mammakarzinomen mehr als zwölf Monate, sodass auch die unterschiedlichen neoplastischen Grunderkrankungen prognostisch mitzubewerten sind. Therapie Bislang gibt es nur wenige randomisierte Studien zur Therapie der Meningeosis neoplastica, sodass kein klarer Konsens hinsichtlich der Behandlung existiert (Tabelle 3). Zudem sind kaum Daten für spezifische Tumorentitäten erhoben worden, wobei der therapeutische Ansatz und das potenzielle Behandlungsziel bei hämatologischen und soliden Neoplasien differieren kann. Die veröffentlichten Studien unterscheiden sich in den zugrunde gelegten Ansprechkriterien (zytologisches Ansprechen im Liquor oder klinisches Ansprechen, Zeit bis zur neurologischen Progression). Verstärkt orientiert sich die Therapieentscheidung an der Kontrolle der neurologischen Symptome und der Lebensqualität. Ansprechraten und mittlere Überlebenszeit bei Meningeosis neoplastica im Rahmen verschiedener Therapiestrategien (15) Therapie Patientenzahl Klinische Mittleres Remission* Überleben (Prozent) (Wochen) keine Radiatio intrathekale CT intrathekale CT ± systemische CT intrathekale CT + Radiatio systemische CT bis 60 Radiatio + systemische CT Radiatio + intrathekale + systemische CT CT, Chemotherapie; * Vollremission und partielle Remission Strahlentherapie Eine ausschließliche Strahlentherapie der Meningeosis neoplastica führt in der Regel zu keiner wesentlichen Lebensverlängerung. Eine Ganzhirnbestrahlung (30 Gy in 10 Fraktionen) ist bei parenchymatösen Hirnfiliae und großflächiger meningealer Beteiligung sinnvoll. Eine Involved-field-Bestrahlung ist indiziert bei Blockaden des Liquorflusses oder symptomatischer Beteiligung wie bei schmerzhaften spinalen Tumorabsiedelungen. Die Bestrahlung der gesamten Neuroachse, insbesondere zur Prophylaxe eines ZNS- Befalls bei akuter lymphatischer Leukämie, und bei anderen Indikationen sollte wegen der ausgeprägten Neurotoxizität nicht mehr durchgeführt werden. Neurochirurgie Bei Patienten mit nicht beeinflussbarem, symptomatischem Hirndruck ist die Anlage eines ventrikulo-peritonealen Shunts eine effektive palliative Maßnahme. Mittels eines Omaya-Reservoirs (subgallisch gelegenes Reservoir, das mit einem, bevorzugt im Seitenventrikel endenden Katheter verbunden ist), kann eine Chemotherapie intraventrikulär appliziert werden. Komplikationen bei der Benutzung der Reservoirs treten in bis zu 17 Prozent der Patienten auf. Diese können auf eine Fehllage der Katheterspitze,auf Infektionen bei der Anlage des Reservoirs oder auf die spätere Nutzung zurückgeführt werden. Intrathekale Chemotherapie Die Rationale der intrathekalen Chemotherapie (Tabelle 3) beruht darauf, dass sich das Chemotherapeutikum bei lumbaler oder ventrikulärer Applikation im gesamten Subarachnoidalraum ausbreitet, sofern die Liquorzirkulation nicht gestört ist. Im Vergleich zur systemischen Chemotherapie werden die Diffusionsschwierigkeiten umgangen, die für die meisten Substanzen aufgrund der Blut-Hirn-Schranke bestehen. So kann eine hohe lokale Zytotoxizität erreicht werden, die mit einer vergleichsweise geringen systemischen Toxizität verbunden ist. Obwohl in der klinischen Routine die Chemotherapeutika in der Regel lumbal appliziert werden, wird in klinischen Studien meist eine intraventrikuläre Gabe verabreicht. Die Ergebnisse sind nur bedingt übertragbar, weil aufgrund der Biologie der Liquorzirkulation lumbal applizierte Substanzen bis zu sechs Stunden benötigen, um intraventrikulär einen therapeutisch wirksamen Spiegel zu erreichen. Häufig, aber standardmäßig, werden mit der intrathekalen Applikation von Zytostatika auch Corticoide gegeben. Methotrexat Methotrexat (MTX), ein Folatantagonist, wird entweder zweimal wöchentlich lumbal oder ventrikulär im Bolus appliziert oder als niedrigdosierte pharmakokinetisch gesteuerte Therapie mit täglichen Mehrfachgaben eingesetzt. In der Regel wird parallel zur MTX- Gabe Leucovorin oral gegeben, um die systemische A 2562 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft September 2006

5 Myelotoxizität und Mukositis der Behandlung zu reduzieren. MTX hat eine Halbwertszeit von 4,5 bis 8 Stunden und wirkt in der Synthesephase (S-Phase) des Zellzyklus und damit ausschließlich auf proliferierende Zellen zytotoxisch. Gabe auf. Langzeitüberlebende können auch eine Leukenzephalopathie entwickeln, die mit der Durchführung einer vorhergehenden Ganzhirnbestrahlung und der Gesamtdosis des intrathekal und systemisch gegebenen MTX im Zusammenhang steht. Thiotepa Thiotepa, ein alkylierendes Ethylenimin, ist unabhängig vom Zellzyklus zytotoxisch. Die Substanz weist eine Halbwertzeit von unter einer Stunde auf, weil sie sehr lipophil ist und schnell die Blutkapillaren und die Blut-Hirn-Schranke passiert. Systemische Toxizität wird deshalb auch bei der üblichen Dosierung von 10 mg beobachtet. Cytosin-Arabinosid Cytosin-Arabinosid (Ara-C) ist ein Pyrimidin-Nukleosid-Analogon und wird insbesondere zur Therapie der Meningeosis lymphomatosa genutzt (initiale Dosis: 25 bis 100 mg), ist aber auch für solide Tumorzellen zytotoxisch. Die Substanz ist nur in der S-Phase wirksam und hat eine Halbwertszeit von nur 3,4 h im Liquor. Durch liposomale Verkapselung von Ara-C kann die terminale intrathekale Halbwertszeit auf 141 Stunden verlängert werden, sodass die Substanz nur einmal alle zwei Wochen appliziert werden muss. Die Anlage eines intraventrikulären Katheters scheint umgehbar. Liposomales Ara-C ist in Deutschland nur für die Behandlung der Meningeosis lymphomatosa zugelassen. Phase-3-Studien zur Therapie der Meningeosis neoplastica belegten TABELLE 3 zwar sowohl bei lymphatischen als auch bei soliden Primärtumoren eine Verlängerung der Zeit bis zur neurologischen Progression und eine Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zu MTX, bei erhöhter Akuttoxizität ist (beispielsweise Kopfschmerzen) eine Begleittherapie mit Kortison zwingend erforderlich (16). Neue Substanzen zur intrathekalen Therapie Etliche Substanzen wurden in kleinen klinischen Studien getestet. Erfolgversprechend erscheinen bei hämatologischen Patienten insbesondere Mafosphamide und Rituximab. Darüber hinaus wurden bei soliden Tumoren Etoposid, 5-Fluoro-2 deoxyuridin, Topotecan und 131 I-markierte monoklonale Antikörper eingesetzt. Toxizität im Rahmen der intrathekalen Therapie Bei lumbaler Gabe werden die Medikamente in bis zu zehn Prozent der Fälle fälschlicherweise subdural oder epidural appliziert. Infektionen mit Hautkeimen können im Rahmen der wiederholten Gabe auftreten. Eine aseptische Meningitis ist die häufigste Komplikation und tritt vor allem nach intraventrikulärer Systemische Chemotherapie Nur wenige Zytostatika erzielen nach systemischer Applikation auch intrathekal relevante zytotoxische Spiegel bei gleichzeitig akzeptabler systemischer Toxizität. Obwohl für MTX bei einer nicht gestörten Funktion der Blut-Hirn-Schranke das Fließgleichgewicht zwischen Plasma und Liquor bei 30 : 1 liegt, zählt eine Hochdosisbehandlung mit MTX (> 1 g/m 2 ) neben hochdosiertem Ara-C (< 2 g/m 2 ) sowie Thiotepa zu den potenziell systemisch wirksamen Chemotherapeutika (17). In einer kleinen Studie, in der nur jeweils acht Patienten mit soliden Tumoren oder Lymphomen behandelt wurden, überlebten nach einer systemischen Hochdosisbehandlung mit MTX (8 g/m 2 ) 15 Prozent Intrathekale Initialtherapie der Meningeosis neoplastica* Substanz Initiale Halbwertszeit Häufigkeit der Applikation Dosierung in Stunden Applikation Methotrexat mg 4,5 8 2 x/woche Daten aus Studien nach (MTX) intraventrikulärer Gabe Cytarabin mg 3, 4 2 oder 3 x/woche Daten aus Studien nach (Ara-C) intraventrikulärer Gabe Liposomales 50 mg x/2 Wochen Daten aus Studien nach Ara-C intraventrikulärer, aber auch lumbaler Gabe Thiotepa 10 mg < 1 2 oder 3 x/woche intraventrikulär, lumbal der Patienten länger als ein Jahr (17). Im Gegensatz zur Therapie einer meningealen Aussaat bei hochmalignen Lymphomen oder akuter lymphatischer Leukämie erscheint die hochdosierte MTX- oder Ara-C-Gabe ungeeignet für die Behandlung der Meningeosis neoplastica bei systemisch fortgeschrittener solider Tumorerkrankungen aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen und nicht optimalen systemischen antitumoralen Wirksamkeit gegenüber den meisten soliden Tumoren. Ein Fallbericht deutet auf die mögliche Wirksamkeit von Capecitabin bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren. In einer Studie von Boogerd (18) erzielte eine systemische Chemotherapie bei CAF (Cyclophosphamid, Adriamycin, 5-Fluorouracil), CEF (Cyclophosphamid, Epirubicin, 5-Fluorouracil), CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil) beziehungsweise eine Hormontherapie (Tamoxifen, Orimeten, Megestrol, Fluoxymesteron) bei 18 Patientinnen mit Mammakarzinom eine Ansprechrate von 39 Prozent und ein mittleres Überleben von 30 Wochen. Allerdings wurden 50 Prozent dieser Patientinnen auch lokal bestrahlt. Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft September 2006 A 2563 * nach 2

6 TABELLE 4 Randomisierte Studien bei Meningeosis neoplastica Primärtumor Patienten Behandlungs- Klinische Medianes Referenz (Zahl) protokoll Remission * 1 Überleben (Prozent) (Monate) Brust 19 MTX IVent WBRT/MTX ith unbehandelt 2 Brust 17* 2 MTX IVent oder Ara-C IVent 18* 3 keine ith 67 6,7 Verschiedene 54 RT, syst./ith CT RT, syst. CT 74 1 Verschiedene 31* 4 liposomales Ara-C 26 3, * 5 MTX 20 2,5 Verschiedene 28* 6 MTX IVent 0 3, * 7 Thiotepa IVent 0 3,1 Verschiedene* 8 22 MTX ith or IVent 61 1, MTX + Ara-C ith/ 45 1,8 IVent Verschiedene 26 MTX, Ara-C, 38,5 4,1 23 Adenokarzinome Hydrokortison ith 29 MTX ith 13,8 2,3 Lymphome 14* 9 Ara-C n.a. 2, * 10 liposomales Ara-C n.a. 3,2 syst, systemisch; ith, intrathekal; IVen, intraventrikulär; n.a., nicht angegeben; MTX, Methotrexat; WBRT, Gesamthirnbestrahlung; Ara-C, Cytarabin; RT, Radiotherapie; CT, Chemotherapie; * 1, Vollremission oder partielle Remission; * 2, zusätzliche systemische Chemotherapie in 41%, Hormontherapie in 41%, Radiatio innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung in 33%; * 3, zusätzliche systemische Chemotherapie in 50%, Hormontherapie in 33%, Radiatio innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung in 50%; * 4, zusätzliche systemische Chemotherapie in 8 Patienten, Radiotherapie in 4 Patienten; * 5, zusätzliche systemische Chemotherapie in 5 Patienten, Radiotherapie in 8 Patienten; * 6, 4/28 Lymphompatienten, Radiatio symptomatischer Befunde und systemische Chemotherapie; * 7, 6/24 Lymphompatienten, Radiatio symptomatischer Befunde und systemische Chemotherapie; * 8, 3/44 Lymphompatienten, * 9, in 8 Patienten zusätzliche systemische Chemotherapie, aber ohne HD-MTX, HD-Ara-C oder HD-Thiotepa; * 10, in 4 Patienten zusätzliche systemische Chemotherapie, aber ohne HD-MTX; HD-Ara-C oder HD-Thiotepa Randomisierte Studien Sieben randomisierte Studien ergaben zum Teil kontroverse Ergebnisse (Tabelle 4). Ongerboer (19) wies Vorteile der intraventrikulären Chemotherapie nach im Vergleich zur kombinierten Strahlentherapie und lumbalen Chemotherapie. Boogerd (18) erzielte mit einer intraventrikulären Therapie keine signifikante Verbesserung des medianen Überlebens bei Zunahme der neurologischen Komplikationen (47 Prozent mit intrathekaler Therapie versus 6 Prozent ohne intrathekale Therapie; p = 0,007). Bokstein (20) dokumentierte, dass durch eine intrathekale Therapie bei zusätzlicher systemischer Hormonund/oder Chemotherapie beziehungsweise Radiotherapie sich die Ansprechrate oder das medianen Überleben nicht verbesserte. Hinsichtlich der Wertigkeit verschiedener intrathekaler Chemotherapeutika bestand zwischen liposomalem Ara-C und MTX kein Unterschied im Ansprechen oder dem medianen Überleben bei Tumorpatienten (21). Allerdings verlängerte liposomales Ara-C die Zeit zur neurologischen Progression (58 versus 30 Tage; p = 0,007). Beim Vergleich von intraventrikulärem MTX oder Thiotepa bestand kein Unterschied hinsichtlich Tumoransprechen und medianem Überleben. Bei Gabe von MTX beobachtete man aber vermehrt Mukositis (p = 0,04) und neurologische Komplikationen (p = 0,008) (22). Nichtrandomisierte Studien und eine randomisierte Untersuchung von Hitchens (7) zeigten, dass eine intrathekale Kombinationstherapie keinen Vorteil gegenüber einer Monotherapie bietet. Im Widerspruch hierzu wies Kim (23) ein längeres medianes Überleben bei Kombination von MTX, Hydrokortison und Ara-C im Vergleich zu alleiniger intrathekalen MTX-Behandlung nach (p = 0,029). Fazit Das Ausmaß der lokalen und systemischen Tumorerkrankung bestimmt die Prognose; dies muss bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden. Die Prognose der Patienten mit einer meningealen Beteiligung aufgrund eines soliden Tumors ist deutlich kürzer als bei meningealer Aussaat eines Non- Hodgkin-Lymphoms (24). Eine kombinierte systemische und intrathekale Chemotherapie führt zu mehr frühen und späten Komplikationen, erscheint aber sinnvoll, wenn aufgrund der systemischen Tumorerkrankung ein Ansprechen zu erwarten ist, wie bei chemosensitiven soliden Tumoren oder hämatologischen Neoplasien. Bei vorwiegend disseminiertem meningealem Befall ist ein Therapieversuch mit ausschließlich intrathekaler Behandlung vertretbar. Aufgrund der kumulativen Toxizität sollte eine Radiatio nur bei parenchymatösen Hirnmetastasen, plaqueartigen meningealen Läsionen oder Blockaden des Liquorflusses erfolgen. Bei infauster Prognose sollte eine rein symptomatische Behandlung unter besonderer Berücksichtigung der Lebensqualität im Vordergrund stehen. Interessenkonflikt Priv.-Doz. Gleissner hat Reisebeihilfen und Honorare von Mundipharma erhalten. Prof. Thiel erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Boogerd W, Hart AAM, van der Sande JJ, Engelsman E: Meningeal carcinomatosis in breast cancer. Cancer 1991; 67: Chamberlain MC: Meningitis neoplastica. J Clin Oncol 2005; 23: Giglio P, Weinberg JS, Forman AD et al.: Neoplastic meningitis in patients with adenocarcinoma of the gastrointestinal tract. Cancer 2005; 103: A 2564 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft September 2006

7 4. Gleissner B, Siehl J, Korfel A et al.: CSF evaluation in primary CSF lymphoma patients by PCR of the CDR III IgH genes. Neurology 2002; 58: Gökbuget N, Hoelzer D: Meningeosis leukaemica in adult acute lymphoblastic leukemia. J Neurooncol 1998; 38: Herman TS, Hammon N, Jones SE et al.: Involvement of the central nervous system by non-hodgkin's lymphoma. Cancer 1979; 43: Hitchins RN, Bell DR, Woods RL, Levi JA: A prospective randomized trial of single-agent versus combination chemotherapy in meningeal carcinomatosis. J Clin Oncol 1987; 5: Jayson GC, Howell A, Harris M et al.: Carcinomatous meningitis in patients with breast cancer. Cancer 1994; 74: Chamberlain MC, Tsao-Wei DM, Groshen S: Phase II trial of intracerebrospinal fluid etoposide in the treatment of neoplastic meningitis. Cancer 2006; 106: Yap H-Y, Yap B-S, Tashma CK et al.: Meningeal carcinomatosis in breast cancer. Cancer 1978; 42: DeAngelis LM: Current diagnosis and treatment of leptomeningeal metastasis. 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Beate Gleissner Medizinische Klinik I Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Straße, Homburg beate.gleissner@uniklinikum-saarland.de DISKUSSION Röntgenuntersuchungen des Thorax und Abdomens Bei Oberbaucherkrankungen gehören Aufnahmen der Lunge zum diagnostischen Algorithmus. Warum die Autoren immer noch lediglich eine Thoraxübersichtsaufnahme posterior-anterior postulieren (wenn Patienzu dem Beitrag Differenzialdiagnose des Oberbauchschmerzes von Priv.-Doz. Dr. med. Maro Niedergethmann, Prof. Dr. med. Stefan Post in Heft 13/2006 Röntgenaufnahme wegweisend Bei den Differenzialdiagnosen zum rechten Oberbauch wird auch die Pleuritis/Pneumonie benannt mit dem Symptom Pleurareiben. Eine basale Pleuritis bei zentraler Pneumonie kann als perakutes Oberbauchsyndrom mit Kreislaufkollaps zur chirurgischen Notfalleinweisung führen. Es imponiert ein schweres Krankheitsbild mit Druckschmerz und Abwehrspannung im (zumeist rechten) Oberbauch. Das C- reaktive Protein ist stark erhöht, aber bei Perkussion und Auskultation des Thorax erhält man normale Befunde. Die Röntgenaufnahme ergibt dann den Befund. Chronisch rezidivierende Schmerzen im Oberbauch, ebenfalls oft rechts, mit gelegentlichen Schmerzspitzen, führen in der Postmenopause gelegentlich zu einer umfassenden und frustrierenden Ausschlussdiagnostik. Mir fiel auf, dass diese zumeist älteren Patientinnen sich möglichst auf einen Stuhl oder Sessel mit Armlehnen setzen, um mit aufgelegten Armen unbewusst den Oberkörper abzustützen. In dieser Sitzhaltung wird der wechselnd stark empfundene Oberbauchschmerz gelindert. Bei manueller Untersuchung der Brust- und Lendenwirbelsäule ist das verursachende Wurzelsyndrom häufig nicht nachweisbar. Auch hier bringt die Röntgenaufnahme die Diagnose. Dr. med. Ewald Behne Mittlere Trift Bad Lippspringe Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft September 2006 A 2565