Computational Biology: Bioelektromagnetismus und Biomechanik

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1 Computational Biology: Bioelektromagnetismus und Biomechanik EKG-Simulation Universität Karlsruhe

2 Gliederung Wiederholung Anatomische Modelle Physikalische Modelle EKG-Simulation Überblick Berechnung der Erregungsausbreitung im Herzen Bidomain Modell Diskretisierung der generalisierten Poisson-Gleichung mit homogenen, isotropen Leitfähigkeiten inhomogenen, isotropen Leitfähigkeiten inhomogenen, anisotropen Leitfähigkeiten Zusammenfassung Seite 2

3 Ventrikuläre Myozyte Zylinderförmig mit einer Länge von µm und einem Durchmesser von 8-15 µm (Hoyt et al. 89) Seite 3

4 Myozyten Myozyten im imzellverband: Zellverband:Kopplung Kopplungdurch durch gap gapjunctions junctions (Saffitz et al. 99) Seite 4

5 Ströme im im Herzen/Ausbreitung der elektrischen Erregung Mikroskopisch Makroskopisch x Zelle Elektrische Kopplung über Intra-/Extrazellulärraum t=1 2 3 y Elektrische Kopplung über gap-junctions und Extrazellulärraum Erregungsausbreitung bei anisotroper Geschwindigkeit im homogenen Gewebe Seite 5

6 Überblick über EKG-Simulation mit zellulärem Automaten Bestimmung elektrischer Quellen im Herzen Makroskopisch, Bidomain Modell Quellstromdichte Vorwärtsrechnung Poisson-Gleichung für stationäre Strömungsfelder Transmembranpotential Visualisierung Einzelbilder/Bildsequenz Elektrisches Potential Elektrophysiologisches Modell Makro-/mikroskopisch, regel-/funktionenbasiert Elektrokardiographie Body Surface Potential Map, Standard-EKG Seite 6

7 Elektrophysiologische ElektrophysiologischeModelle Modelleerregbarer erregbarerstrukturen Strukturen Elektrophysiologisches Modell Zellulärer Automat basierend auf Membranmodell Anatomisches Modell Um / mv T / ms 0-80 Elektrophysiologische Messungen Transmembranpotential farbcodiert auf Herzoberfläche bei physiologischer Erregungsausbreitung Seite 7

8 Regelbasierte Erregungsausbreitung 1 2 Passives Element Aktives Element 3 4 Initiale Erregung 5 6 Erregung Seite 8

9 Parameter Zellulärer Automaten: Aktionspotentialform Numerische Experimente mit funktionsbasierten Zellmodellen bei Variation der Stimulationsfrequenz Ventrikel: Noble et al. Atrium: Earm-Hilgemann-Noble Seite 9

10 Bidomain Modell: Motivation Zellstruktur Ausschnitt aus Myocard Kenntnis über intra- und extrazelluläre Stromverteilung erforderlich für Berechnung der Erregungsausbreitung Bestimmung der Körperoberflächenpotentiale (BSPM) Berechnung des EKGs Problem Diskrete Modellierung der zellulären Struktur von Zellen numerisch aufwändig wegen komplexe Geometrie Anzahl der Zellen Idee Bidomain Modell Unterteilen des Raumbereichs in zwei Domänen getrennte Berechnung für Domänen Seite 10

11 Bidomain Modell: Grundlagen Kontinuum 1: Interstitium (Zwischenraum) Zellstruktur Kontinuum 2: Intrazellulärer Raum Seite 11

12 Bidomain Modell: Grundlagen f e V m = f i - f e V m :Transmembranpotential [ V] [ ] f i/ e : intrazelluläres / interstitielles Potential V f i J e J = J i + J e J: Gesamtstromdiche [ A/ m 2 ] [ ] J i/ e : intrazelluläre / interstitielle Stromdiche A / m 2 J i Seite 12

13 Bidomain Modell: Intrazellulärer Raum ( ) = ( s r i f ) i = bi m - I si - r s i J i I si f i : Intrazelluläres Potential [ V] r s : Intrazellulärer Leitfähigkeitstensor È S i Î Í m f i r s i I si I m : Stromdichte der Membran È Î Í A m 2 bi m È I si : Quellstromdichte Î Í A m 3 b: Verhältnis Zelloberfläche zu Volumen m -1 [ ] Seite 13

14 ( ) = ( s r e f ) e = -bi m -I se - r s e J e Bidomain Modell: Interstitium f e : Interstitielles Potential [ V] r s :Interstitieller Leitfähigkeitstensor È S e Î Í m È I m : Stromdichte der Membran Î Í È I se : Quellstromdichte Î Í A m 3 A m 2 [ ] b: Verhältnis Zelloberfläche zu Volumen m -1 f e r s e bi m I se I se Seite 14

15 Bidomain Modell: Zusammenhang der Spannungen J = J i + J e = - r s i f i - r s e f e mit f m = f i - f e J = -s r i f i - s r e f e = - r s i f m - r s i f e - r s e f e mit r s H = r s i + r s e J = - r s i f m - r s H f e mit Quellenfreiheit J = 0 s r i f m s H f e ( ) = - ( r ) generalisierte Poisson-Gleichung Seite 15

16 Bidomain Modell für gleiche Anisotropie der Leitfähigkeit $k: r s i = k s r e fi s r e + r ( ) = bi m - I s ( s ) i V m V m : Transmembranpotential [ V] r s :Interstitieller / Intrazellulärer Leitfähigkeitstensor È S e/ i Î Í m I m : I s : È Stromdichte der Membran Î Í È Quellstromdichte Î Í A m 3 A m 2 [ ] b: Verhältnis Oberfläche zu Volumen m -1 ( s r e f e ) = -bi -I m se ( s r i f i ) = bi m - I si Seite 16

17 Bidomain Modell mit elektrophysiologischen Modellen I m = C m f m t + I ion fi r s e f e Ê f ( ) = -b C m Á m Ë t ˆ + I ion -I se s r i f i Ê f ( ) = b C m Á m Ë t ˆ + I ion -I si È I ion : Ionenstromdichte der Membran Î Í f m : Transmembranpotential [ V] A m 2 È A I se : Extrazelluläre Quellstromdichte Î Í È A I si : Intrazelluläre Quellstromdichte Î Í m 3 m 3 b: Verhältnis Oberfläche zu Volumen m -1 [ ] C m : Kapazität der Membran F [ ] Elektrophysiologisches Modell Externe Stimuli Seite 17

18 Bidomain Modell mit elektrophysiologischen Modellen: Numerik unbekannt I im = r s i f m ( ) ( ) = I im - r s H f e ( ) + s r Ê f ( i f e ) = -b C m Á m r s i f m unbekannt Ë t unbekannt ˆ + I ion - I si elliptische PDE (generalisierte Poisson-Gleichung) parabolische PDE (nichtlinear) I ion ist nicht linear abhängig von Zustand des Membranmodells Problem: Wahl der zeitlichen Auflösung! Seite 18

19 Bidomain Modell: Randbedingungen Muskelgewebe gegen angrenzendes Gewebe / Bad n n T r s e f e = n T r s o f o n T r s i f i = 0 n T :Normale auf Oberfläche r s o :Leitfähigkeitstensor des angrenzenden Gewebes r [ ] [ ] s i : Intrazellulärer Leitfähigkeitstensor Sm -1 r s e : Leitfähigkeitstensor des Interstituums S m -1 f o : Potential im angrenzenden Gewebe V [ ] [ ] f i : Intrazelluläres Potential V f e : Potential im Interstituum V [ ] [ Sm -1 ] Seite 19

20 Bidomain Modell: Randbedingungen Muskelgewebe/Gewebe/Bad gegen Luft n T r s i f i = 0 n T r s e f e = 0 n Tr s o f o = 0 n n T :Normale auf Oberfläche r s o :Leitfähigkeitstensor des angrenzenden Gewebes r [ ] [ ] s i : Intrazellulärer Leitfähigkeitstensor Sm -1 r s e : Leitfähigkeitstensor des Interstituums S m -1 f o : Potential im angrenzenden Gewebe V [ ] [ ] f i : Intrazelluläres Potential V f e : Potential im Interstituum V [ ] [ Sm -1 ] Seite 20

21 Diskretisierung einer partiellen Differentialgleichung Werkzeuge zur Diskretisierung Standard-Programmierumgebungen (C, C++, Fortran, Basic, Pascal...) Mathematica Matlab... Beispiele für Mathematica Programmierung Seite 21

22 Varianten der Poisson-Gleichung ( s v f) = f [ ] f( x, y, z): Potential V f( x,y,z): Quellstromdichte gesucht È Î Í Bidomain A m 3 v s x, y,z ( ): Leitfähigkeitstensor Anatomie È S Î Í m Vereinfachungen: Isotrope Leitfähigkeit: s v x, y,z ( ) fi s( x, y, z) Homogene, isotrope Leitfähigkeit: s v ( x,y,z) fi s Seite 22

23 Diskretisierung der Poisson-Gleichung homogen/isotrop Ausgangsgleichung mit ortsabhängiger Potential- f und Quellestromdichtefunktion f Leitfähigkeit s ist isotrop und ortsunabhängig Kurzform für nachfolgende Substitutionen Wechsel in lokales, diskretes Koordinatensystem und Approximation Finite Differenzen Approximationen der 2. räumlichen Ableitung des Potentials Seite 23

24 Lokales diskretes Koordinatensystem fm00 s f000 s f000 f001 s f010 s f100 s Bezug Interne Repräsentationsform der Datenstruktur für Potentiale und Quellstromdichte! h f0m0 s f00m s Homogene Leitfähigkeit, Quellstromdichte und Nachbarknoten-Potentiale sind zu berücksichtigen! 6-er Nachbarschaft Seite 24

25 Diskretisierung der Poisson-Gleichung homogen/isotrop Finite Differenzen Approximation der Poisson-Gleichung Auflösen der Finite Differenzen Approximation nach f000 Iterationsformel für Gauß-Seidelund Jacobi-Verfahren Seite 25

26 Diskretisierung der Poisson-Gleichung inhomogen/isotrop Ausgangsgleichung mit ortsabhängiger Potential- f und Leitfähigkeitsfunktion s Vernachlässigung von Quellstromdichte f Kurzform für nachfolgende Substitutionen Finite Differenzen Approximation der 1. räumlichen Ableitung Finite Differenzen Approximation der 2. räumlichen Ableitung Seite 26

27 Lokales diskretes Koordinatensystem fm00 sm00 f000 s000 f000 f001 s001 f010 s010 f100 s100 h f0m0 s0m0 f00m s00m Leitfähigkeiten und Potentiale der Nachbarknoten sowie Quellstromdichte sind zu berücksichtigen! 6-er Nachbarschaft Seite 27

28 Wechsel in in lokales, diskretes Koordinatensystem Finite Differenzen Approximationen der 2. räumlichen Ableitung des Potentials Finite Differenzen Approximationen der 1. räumlichen Ableitung des Potentials Finite Differenzen Approximationen der 1. räumlichen Ableitung der Leitfähigkeit Seite 28

29 Diskretisierung der Poisson-Gleichung inhomogen/isotrop Finite Differenzen Approximation der Poisson-Gleichung Auflösen der Finite Differenzen Approximation nach f000 Iterationsformel für Gauß-Seidelund Jacobi-Verfahren Seite 29

30 Diskretisierung der Poisson-Gleichung inhomogen/anisotrop Definition der Leitfähigkeit als ortsabhängiger Tensor s der Ordnung 2 Symmetrische 3 x 3 Matrix Definition der Stromdichte J als Produkt von Leitfähigkeitstensor s und Feldstärke E J = s E Seite 30

31 Diskretisierung der Poisson-Gleichung inhomogen/anisotrop Ausgangsgleichung mit ortsabhängiger Potential- f und Leitfähigkeitsfunktion s Vernachlässigung von Quellstromdichte f Kurzform für nachfolgende Substitutionen 1. räumliche Ableitung 2. räumliche Ableitung gemischte 2. Ableitung Seite 31

32 Lokales diskretes Koordinatensystem Leitfähigkeiten und Potentiale der Nachbarknoten sind zu berücksichtigen! 18-er Nachbarschaft Seite 32

33 Wechsel in in lokales, diskretes Koordinatensystem 2. räumliche Ableitung des Potentials Gemischte 2. Ableitung des Potentials 1. räumliche Ableitung des Potentials 1. räumliche Ableitung der Leitfähigkeiten Seite 33

34 Diskretisierung der Poisson-Gleichung inhomogen/anisotrop Finite Differenzen Approximation der Poisson-Gleichung Seite 34

35 Auflösen der Finite Differenzen Approximation nach f000 Iterationsformel für Gauß-Seidelund Jacobi-Verfahren Seite 35

36 Speicherabschätzung für Lösung der Poisson-Gleichung Pro Voxel: sizeof(potential)+sizeof(stromdichte)+sizeof(leitfähigkeit) Modell mit 10 Mio. Voxeln Verwendeter Datentyp für skalare Werte: Lösungsverfahren: Potentialwerte Stromdichtewerte Fliesskomma, double (8 Bytes) Gauß-Seidel 80 MByte 80 MByte Leitfähigkeit Homogen Inhomogen Anisotrop 8 Byte 80 MByte 480 MByte Summe in MB 160 MByte 240 MByte 640 MByte Seite 36

37 Zusammenfassung Wiederholung Anatomische Modelle Physikalische Modelle EKG-Simulation Überblick Berechnung der Erregungsausbreitung im Herzen Bidomain Modell Diskretisierung der generalisierten Poisson-Gleichung mit homogenen, isotropen Leitfähigkeiten inhomogenen, isotropen Leitfähigkeiten inhomogenen, anisotropen Leitfähigkeiten Seite 37