Leitliniengerechte Diagnostik und Therapie von Demenzerkrankungen: Was gibt es Neues?

Transkript

1 Leitliniengerechte Diagnostik und Therapie von Demenzerkrankungen: Was gibt es Neues? Thomas Duning Klinik für Allgemeine Neurologie Department für Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster

2 Epidemiologie Etwa 1,5 Mio. Demenzerkrankte in Deutschland Verdoppelung bis etwa 2033 Sozioökonomisch erhebliche Relevanz: - Derzeit werden 5,633 Milliarden von der GKV für Demenzerkrankte ausgegeben Stat. Bundesamt; wegweiser-demenz.de 2012

3 Epidemiologie

4 Epidemiologie Anteil der Demenzkranken an Verstorbenen in 2009 Stat. Bundesamt; wegweiserdemenz.de 2012

5 Demenz wird Dich betreffen!

6 S3 Leitlinie

7 Diagnose Demenz 1. Definition der Demenz 2. Ätiologische Zuordnung

8 Definition der Demenz ICD 10 Definition: - Alltagsrelevante kognitive Defizite (Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen) - Chronisch oder fortschreitend: Mindestens 6 Monate anhaltend - Ungetrübtes Bewusstsein - Sinne sind im für die Person üblichen Rahmen unbeeinträchtigt

9 Ätiologie von Demenzerkrankungen 3-18% Frontotemporale Demenz 3-10% Lewy- Körperchen- Demenz 1-8% Andere, seltene Demenzen 5-20% Gemischte Demenz 45-70% Alzheimer- Demenz 15-25% Vaskuläre Demenz

10 Der Begriff der Demenz - ist ein unscharf definierter Überbegriff über klinische Symptome von Gehirnerkrankungen verschiedenster Ätiologien - Die Demenzerkrankungen sind ein multi-ätiologisches und pathophysiologisch extrem heterogenes Syndrom mit dem derzeitigen Konzept der Demenz sind die Aussagen grundlagenwissenschaftlicher und klinischer Studien sehr begrenzt Vladimir Hachinski American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting Session: Update dementia. April 2011

11 Neue Kriterien für die Alzheimerdemenz 1. NIA-AA-Kriterien fu r die Demenz bei Alzheimer- Krankheit 2. IWG Kriterien Alzheimerdemenz

12 Neue Kriterien für die Alzheimerdemenz 1. NIA-AA-Kriterien fu r die Demenz bei Alzheimer- Krankheit - Allgemeine Demenzkriterien erfüllt (in Abgrenzung zur MCI) - Wahrscheinliche und mögliche Alzheimerdemenz - Eindeutige Verschlechterung des episodischen Gedächtnisses plus andere Domäne - Keine Ausschlusskriterien erfüllt (kein Hinweis auf andere Erkrankung) - Neu: Biomarker zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Alzheimerpathologie

13 Stützen der Diagnose durch Biomarker Diagnostische Kategorie Biomarker hinweisend auf AD Beta-Amyloid (Aβ) Peptid Neuronale Schädigung Alzheimer-Erkrankung rein klinische Kriterien keine Aussage nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich Alzheimer-Erkrankung, mittlerer Wahrscheinlichkeit β-amyloidlevel Alzheimer-Erkrankung, hohe Wahrscheinlichkeit Dementielle Symptome, wahrscheinlich nicht durch Alzheimer Pathologie mittel positiv nicht untersucht Amyloid-PET nicht untersucht positiv hoch positiv positiv niedrig negativ negativ Atrophie i. MRT Tau-Protein FDG-PET Roland Petersen for the National Institut on Aging and The Alzheimer s Association: Clinical Perspectives on Alzheimer s Disease; American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting, 2011

14 Neue Kriterien für die Alzheimerdemenz 2. IWG Kriterien Alzheimerdemenz Begriff der Demenz entfällt Einteilung in typische und atypische Alzheimerkrankheit Typische: Episodische Geda chtnissto rung, dokumentiert durch Defizite in einem Test zur Hippokampusfunktion, mind. 6 Monate fortschreitend plus Hinweise auf Alzheimerpathologie in Biomarkern (oder Genetik) Ausschluss anderen Ursachen

15 Menge der Amyloid-Ablagerungen Wann beginnt die Erkrankung? Alzheimerdemenz Zeitpunkt der Diagnose Neurokognitive Leistung Amyloid- Ablagerungen Alzheimererkrankung Beginn der Alzheimerpathologie Alzheimerdemenz Alter

16 Revidierte Diagnosekriterien der Alzheimererkrankung Alzheimer s Association and the National Institute on Aging und NIH (2011) Drei Phasen der Erkrankung: 1. Präklinische Alzheimer Erkrankung 2. Leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) 3. Alzheimer Demenz

17 Stützen der Diagnose durch Biomarker Diagnostische Kategorie Biomarker hinweisend auf AD Beta-Amyloid (Aβ) Peptid Neuronale Schädigung Alzheimer-Erkrankung rein klinische Kriterien keine Aussage nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich Alzheimer-Erkrankung, mittlerer Wahrscheinlichkeit β-amyloidlevel Alzheimer-Erkrankung, hohe Wahrscheinlichkeit Dementielle Symptome, wahrscheinlich nicht durch Alzheimer Pathologie mittel positiv nicht untersucht Amyloid-PET nicht untersucht positiv hoch positiv positiv niedrig negativ negativ Atrophie i. MRT Tau-Protein FDG-PET Roland Petersen for the National Institut on Aging and The Alzheimer s Association: Clinical Perspectives on Alzheimer s Disease; American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting, 2011

18 Leichte kognitive Störung (MCI) Ziel: Verbesserte frühzeitige klinische Diagnose Subjektive kognitive Defizite Objektiviertes Defizit in mind. einer Domäne mittels altersgeeichtem Test Erhaltene funktionelle Unabhängigkeit Ausschluss anderer Ätiologien (v. a. internistische, traumatische und medikamentöse) Albert et al. Alzheimers Dement Petersen et al. Arch Neurol Petersen et al. J Intern Med. 2004

19 Behandlung der MCI: Helfen Antidementiva? Schlussfolgerung: Antidementiva - verbessern bei MCI weder kognitive Funktion noch Alltagsfunktion - Haben erhebliche Nebenwirkungen - Verhindern nicht den Übergang in manifeste Demenzerkrankung

20 Behandlung der MCI: Helfen Antidementiva? Kommentator Journal Club: Außer Nebenwirkungen keine Effekte Hände weg von klassischen Antidementiva bei MCI Sobald eine AD oder Mischdemenz vorliegt, sollten Antidementiva konsequent eingesetzt werden

21 Leichte kognitive Störung (MCI) Kritik am Konzept der MCI Jährliche Konversionsrate MCI Alzheimerdemenz: 1% - 38% (Damian et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2013) MCI beinhaltet keine ätiologische Zuordnung Damit prädiktiv für den einzelnen Patienten unbrauchbar Es existiert keine exakte und allgemeingültige MCI-Definition (Was sind Einbußen in Alltagsaktivitäten?) Der Terminus MCI ist für die Praxis verzichtbar, da er suggeriert, dass die Alzheimer-Krankheit im Stadium der leichten Symptome eine andere Krankheitsentität darstellt als im Stadium der Demenz V. Hachinski, AAN 63rd Annual Meeting, April 2012

22 MCI als frühe Alzheimer Erkrankung Frühdiagnose der AD wesentlich verbessert durch biologische Marker und neuropsychologische Definitionen Sperrige Begriffe : MCI due to Alzheimer s disease Prodromal AD Amnestic MCI 5-Jahres Konversionsraten zu Alzheimerdemenz von MCI-Patienten mit pathologischen Liquor-Biomarkern: 90% (Buchhave et al. Ann Neurology 2013) Diagnose der MCI durch Biomarker sichern

23 MCI- gestützt durch Biomarker Diagnostische Kategorie Biomarker hinweisend auf AD Beta-Amyloid (Aβ) Peptid Neuronale Schädigung MCI rein klinische Kriterien keine Aussage nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich MCI durch AD, mittlerer Wahrscheinlichkeit MCI durch AD, hohe Wahrscheinlichkeit mittel positiv nicht untersucht nicht untersucht positiv hoch positiv positiv MCI, wahrscheinlich nicht durch AD niedrig negativ negativ Roland Petersen for the National Institut on Aging and The Alzheimer s Association: Clinical Perspectives on Alzheimer s Disease; American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting, 2011

24 Behandlung der MCI: Helfen Antidementiva? Wie wurde die MCI in den eingeschlossenen Studien objektiviert? MMSE oder Clinical Dementia Rating Scale (CDR) Kurztests wie der MMSE oder der DemTec haben keine hinreichende Sensitivität oder Spezifität für die Feststellung eines MCI (S3-Leitlinen Diagnose und Behandlung Demenz) Die eingeschlossenen Studien haben ein heterogenes und schlecht definiertes Patientenkollektiv untersucht!

25 Behandlung der MCI: Helfen Antidementiva? Untersucht wurde der Einfluss auf: Kognition (MMSE oder ADAS-cog) Tätigkeiten des Alltags (ADL) Unerwünschte Nebenwirkungen Keine signifikanten Unterschiede, aber: Trend für besseren MMSE in Behandlungsgruppe Signifikante Verbesserung in ADAS-cog nach 84 Wochen Tricco et al. CMAJ 2014

26 Fazit für die Praxis: Behandlung der MCI: Helfen Antidementiva? Eine ausführliche neuropsychologische Testung ist bei Patienten mit subjektiven kognitiven Defiziten indiziert, um eine MCI durch Alzheimer-Pathologie zu diagnostizieren Ein MRT sollte als nicht-invasive Diagnostik und Klärung anderer Ätiologien des MCI erfolgen Weitere Biomarker erhöhen die diagnost. Sicherheit bei einer MCI durch Alzheimerpathologie Patienten mit einer MCI, die wahrscheinlich durch eine Alzheimer-Pathologie bedingt ist, sollte ein Acetylcholinesterasehemmer nicht vorenthalten werden

27 Diagnose Alzheimerdemenz Leitliniengerechtes Vorgehen im klinischen Alltag

28 Diagnose Alzheimerdemenz Leitliniengerechtes Vorgehen 1. NIA-AA-Kriterien fu r die Demenz bei Alzheimer-Krankheit - Allgemeine Demenzkriterien erfüllt (in Abgrenzung zur MCI) - Wahrscheinliche und mögliche Alzheimerdemenz - Eindeutige Verschlechterung des episodischen Gedächtnisses plus andere Domäne - Keine Ausschlusskriterien erfüllt (kein Hinweis auf andere Erkrankung) - Neu: Biomarker zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Alzheimerpathologie 2. IWG Kriterien Alzheimerdemenz Begriff der Demenz entfällt Einteilung in typische und atypische Alzheimerkrankheit Typische: Episodische Geda chtnissto rung, dokumentiert durch Defizite in einem Test zur Hippokampusfunktion, mind. 6 Monate fortschreitend plus Hinweise auf Alzheimerpathologie in Biomarkern (oder Genetik) Ausschluss anderen Ursachen

29 Weiterführende Diagnostik

30 Labordiagnostik Weiterführende Diagnostik - Endokrinopathien: Hypo/Hyperthyreose (TSH, ft3, ft4), Hashimoto Enzephalopathie (Anti TG, Anti TPO) - Hypovitaminosen: Vitamin B12, B1, B6 - Metabolische Enzephalopathien: M. Wilson, Hämochromatosen, Leberzirrhose (GOT, Gamma-GT, Ammoniak, Cu), nephrotische Enzephalopathie (Kreatinin, HST), Hypo/Hyperglykämien (BZ) - Elektrolytstörungen: Na, K, Ca - Hämatologische Erkrankungen: Myelom, Anämie, Polyzytämie (Blutbild, Diff-BB) Minimum: Blutbild, Elektrolyte (Na, K, Ca), BZ, TSH, CRP, GOT, Gamma-GT, Kreatinin, HST, Vitamin B12 Vitamin B1 und B6, Anti-TPO und Anti-TG-AK, Diff-BB, HbA1c

31 Liquordiagnostik? Weiterführende Diagnostik

32 Weiterführende Diagnostik Liquordiagnostik? Sunderland et al. JAMA Sensitivität 87 %; Spezifität 82%

33 Weiterführende Diagnostik Liquordiagnostik Schoonenboom et al. Neurology 2010 Sensitivität 87 %; Spezifität 82% Patienten mit präsenilen dementiellen Symptomen Sensitivität 71 %; Spezifität 74%

34 Weiterführende Diagnostik Liquordiagnostik Bei klinisch unklaren Fällen Hoher negativer prädiktiver Wert (sehr hohes Amyloid-Protein spricht gegen Alzheimerpathologie) Ansonsten wenig Trennschärfe zwischen primär und sekundär neurodegenerativen Erkrankungen Bestimmung infektiöser Parameter bedenken (Treponema pallidum, antineuronale AK)

35 Weiterführende Diagnostik Bildgebende Diagnostik?

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37 Weiterführende Diagnostik Bildgebende Diagnostik? 1. Aufdecken behandelbarer Ursachen 2. Differenzierung primärer Demenzerkrankungen

38 Weiterführende Diagnostik Bildgebende Diagnostik? 1. Aufdecken behandelbarer Ursachen 2. Differenzierung primärer Demenzerkrankungen Fokussierte Atrophie im MRT

39 Weiterführende Diagnostik Bildgebende Diagnostik?

40 Weiterführende Diagnostik

41 Weiterführende Diagnostik Neuropsychologische Testung Bei jedem Patienten mit Demenz oder Demenzverdacht sollte bereits bei der Erstdiagnose eine Quantifizierung der kognitiven Leistungseinbuße erfolgen. MMST, DemTect, TFDD, MoCA, Uhrentest,... CAVE: Hoher Deckeneffekt Sehr geringe Sensitivität Keine Differentialdiagnostik möglich

42 Weiterführende Diagnostik Neuropsychologische Testung Die Diagnose einer Demenz basierend auf Kurztests ist kritisch! Ausfuḧrliche neuropsychologische Tests sollten bei fraglicher oder leichtgradiger Demenz zur differenzialdiagnostischen Abkla rung eingesetzt werden.

43 Diagnostik Demenzerkrankungen Bsp. Alzheimerdemenz Fazit Die Diagnose der Alzheimer Demenz ist eine klinische, aber: aufgrund des variablen klinischen Bildes müssen andere, behandelbare Ursachen ausgeschlossen werden! Sichern Sie Ihre Diagnose mit: MRT Kopf Laborchemie mehr als neuropsychologische Kurztests! Biomarker erhöhen die diagnostische Sicherheit erheblich!

44 Therapie von Demenzerkrankungen?

45 Pharmakologische Therapie der Alzheimer-Demenz Cochrane Datenanalyse cd (Birks et al. 2012) 10 randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Studien, mind. 6 Monate Therapie mit Cholinesterase- Hemmern Messbarer Effekt (ADAS-Cog-Skala) auf Kognition, p < 0,00001 Deutlicher Effekt in Tätigkeiten des alltäglichen Lebens, p < 0,00001 Effekt bei milden, moderaten und schweren Formen der Demenz vorhanden

46 Pharmakologische Therapie der Alzheimer-Demenz Klinische Realität: Derzeit werden etwa 1/3 der Patienten mit einer Indikation tatsächlich behandelt Nach einem Jahr nimmt noch ca. 20% d. Pat. die Medikamente ein (Birks et al, Cochrane Database Syst Rev. 2006)

47 Therapie der Alzheimerdemenz Acetylcholinesterasehemmer

48 Therapie der Alzheimerdemenz Farlow et al. Eur Neurol 2000

49 Therapie der Alzheimerdemenz Acetylcholinesterasehemmer Höchste Verträgliche Dosis anstreben! Fortlaufend einnehmen! Keine klinische Überlegenheit einer Substanz nachweisbar (Birks, Cochrane Database Syst Rev 2006) Wechsel zwischen den Substanzen erwägen, falls Verhältnis Nutzen/NW zweifelhaft (Gauthier et al. Curr Med Res Opin 2003)

50 Therapie von Demenzerkrankungen MMST Punkte MMST Punkte MMST < 10 Punkte

51 Therapie von Demenzerkrankungen

52 Therapie der Alzheimerdemenz Acetylcholinesterasehemmer Absetzen bei Eintritt in schwere Demenz? Wirksamkeit f. Donepezil und Galantamin bei MMSE < 10 Pkt. nachgewiesen (Winblad et al. Lancet 2006)

53 Therapie der Alzheimerdemenz ADL Winblad et al. Lancet 2006

54 Therapie der Alzheimerdemenz Signifikante Reduktion der Sterblichkeit in der Langzeitbehandlung durch ACholE-Hemmer Hager et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014

55 Therapie der Alzheimerdemenz Acetylcholinesterasehemmer Absetzen bei Eintritt in schwere Demenz? Wirksamkeit f. Donepezil und Galantamin bei MMSE < 10 Pkt. nachgewiesen (Winblad et al. Lancet 2006) Deshalb in USA und anderen Ländern zugelassen Wird von den internationalen Leitlinien (z.b. SIGN) empfohlen Die Weiterbehandlung von vorbehandelten Patienten, die in das schwere Stadium eintreten, oder die erstmalige Behandlung von Patienten im schweren Stadium kann empfohlen werden Aber: Off-label Behandlung!

56 Therapie der Alzheimerdemenz Kombinationstherapie? Memantine plus Acetylcholinesterasehemmer Domino-Studie Kombinationstherapie von Memantin und Acetylcholinesterasehemmer offenbar wirksamer als Monotherapie Howard et al. NEJM 2012

57 Therapie der Alzheimerdemenz Kombinationstherapie Kombinationstherapie von Memantin und Acetylcholinesterasehemmer offenbar wirksamer als Monotherapie Bei Patienten mit Progress unter Monotherapie erwägen (internationale Leitlinien) Eine Add-on-Behandlung bei schwerer Demenz kann erwogen werden ACholEsterase-Hemmer nicht absetzen, sondern kombinieren! Bei leichter/mittlerer Demenz: Es kann keine Empfehlung gegeben werden Off-label-Behandlung!

58 Therapie der Alzheimerdemenz Was ist nicht wirksam? - Vitamin- oder Knoblauchpräparate - Hormontherapie - Antiphlogistika - Aspirin - Piracetam - Nahrungsergänzungsmittel (Souvenaid) - Gehirn- Jogging - Gingko-Präparate?

59 Therapie der Alzheimerdemenz Ginkgo bilboa Extrakt EGb761 Präklinische Ergebnisse: Antioxidative Wirkung, neuroprotektiv, vermindert Amyloid-Aggregation und verstärkt hippokampale Neurogenese Typisches Profil eines modernen Alzheimer-Medikamentes Die am ausführlichsten getestete Substanz in AD und MCI (> Pat.) Kein nachgewiesener klinischer Effekt bei AD Inkonsistente Daten bei Älteren ohne kognitive Defizite: In Meta-Analysen ohne protektiven Effekt

60 Therapie der Alzheimerdemenz Ginkgo bilboa Extrakt EGb761 Editorial Lancet: Wenn Ginkgo ein Medikament wäre und kein Ernährungsergänzungsmittel, wären alle Studien längst beendet (Schneider, Lancet Neurol. 2012) Aber: Pflanzlich, deshalb sicher, und erheblich beworben. Z.B.: GuidAge Studie (Lancet Neurol. Oct. 2012) Behandlung über 5 Jahre mit Ginkgo vermindert nicht das Risiko, an AD zu erkranken bei Älteren mit milden Gedächtnisdefiziten

61 Therapie der Alzheimerdemenz Ginkgo bilboa Extrakt EGb761 >2800 Pat. behandelt. Nur in 3 von 13 Subgruppenanalysen zeigt sich ein geringer Effekt: Männer, Alkohol- Konsumenten, >4 Jahre Einnahme

62 Therapie der Alzheimerdemenz Ginkgo bilboa Extrakt EGb761 >2800 Pat. behandelt. Nur in 3 von 13 Subgruppenanalysen zeigt sich ein geringer Effekt: Männer, Alkohol- Konsumenten, >4 Jahre Einnahme Das Ergebnis wurde verursacht durch einen plötzl. Anstieg an Demenzfällen in der Plazebo-Gruppe, nicht durch einen Effekt der Ginkgo Behandlung Ginkgo sicher? Zusammen mit Thrombozytenfunktionshemmern oder OAK 1,5-fach erhöhtes Blutungsrisiko (Chang et al. Clin Ther 2011) Eine Behandlung kann erwogen werden

63 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Prof. Dr. med. Th. Duning Durchwahl: 0251/