1.1. Im Abschnitt Warnhinweise (bzw. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) ist der nachfolgende Text aufzunehmen:

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1 - 2 - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz Haar Nachrichtlich: Stufenplanbeteiligte Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Telefon: (0228) (0228) Telefax: (0228) (0228) poststelle@bfarm.de Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben (0228) Bonn, V / Abwehr von Gefahren bei Arzneimitteln, Stufe II hier: Imipenem-haltige Arzneimittel: Stabilität und Bildung von Verunreinigungen bei Lagerung sowie bei Rekonstitution in Glukose- und Mannitol-haltigen Infusionslösungen Arzneimittel: Zienam, Zul.-Nr Sehr geehrte Damen und Herren, wir halten es für erforderlich, dass die Produktinformationen des o.g. Arzneimittels dahingehend geändert werden, dass die Hinweise zur Lagerung von gebrauchsfertigen Imipenem-haltigen Infusionslösungen entfernt werden und dass vor jeglicher Lagerung gebrauchsfertiger Lösungen gewarnt wird. Glukose- und Mannitol-haltige Arzneimittellösungen sollen nicht mehr als geeignet zur Zubereitung aufgeführt werden. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte beabsichtigt auf der Basis der vorliegenden Unterlagen und Erkenntnisse die folgenden Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformation anzuordnen: 1. Änderung der Fachinformation: 1.1. Im Abschnitt Warnhinweise (bzw. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) ist der nachfolgende Text aufzunehmen: Gebrauchsfertige Lösungen von Zienam sollten sofort nach der Zubereitung angewendet werden und dürfen nicht gelagert werden. Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit.

2 Im Abschnitt 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung : Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 4 Stunden bei 25 C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 4 C aufzubewahren (siehe 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und Handhabung, Tabelle 4). Folgender Text ist zu ergänzen: Die gebrauchsfertige Lösung soll sofort verwendet werden, da Zienam in Lösung nicht über längere Zeit stabil ist (siehe 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und Handhabung). 1.3 Im Abschnitt 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und Handhabung : Im nachstehenden Satz ist das Wort Lösungsmittel gegen 0,9%ige (9 mg/ml, isotonische) Natriumchloridlösung zu ersetzen (Ergänzungen in Fettschrift, zu entfernender Text im Durchstreichmodus): Die Zubereitung der Infusionslösung erfolgt durch Zugabe von 100ml Lösungsmittel 0,9%ige (9 mg/ml, isotonische) Natriumchloridlösung bei Verwendung von 100-ml-Infusionsflaschen. Entsprechend im folgenden Absatz: Bei Verwendung der 20-ml-Durchstechflaschen muss der Inhalt der Durchstechflaschen in 0,9%iger (9 mg/ml, isotonischer) Natriumchloridlösung aufgelöst und in 100 ml eines geeigneten Lösungsmittels 0,9%ige (9 mg/ml, isotonische) Natriumchloridlösung überführt werden. Dazu wird eine geeignete konventionelle Transfernadel auf die Durchstechflasche gesteckt und mit dem Behälter des Lösungsmittels der 0,9%igen (9 mg/ml, isotonischen) Natriumchloridlösung verbunden. Ein Teil der Infusionslösung wird in die Durchstechflasche überführt, die Flasche geschüttelt und die Lösung in den Behälter mit dem Lösungsmittel der 0,9%igen (9 mg/ml, isotonischen) Natriumchloridlösung zurückgeführt. Diesen Vorgang wiederholen, bis sämtliches Pulver gelöst und in den Behälter mit dem Lösungsmittel der 0,9%igen (9 mg/ml, isotonischen) Natriumchloridlösung transferiert ist. 1.4 Im Abschnitt 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und Handhabung Absatz Kompatibilität und Stabilität : Die in Tabelle 4 angegebenen Lösungsmittel können verwendet werden (keine laktat-haltigen Lösungsmittel, siehe Abschnitt 6.2 Inkompatibilitäten). Tabelle 4 ist zu entfernen. Nachstehender Text ist zu ergänzen: Als Lösungsmittel ist 0,9%ige (9 mg/ml, isotonische) Natriumchloridlösung zu verwenden. Andere Lösungsmittel wie Mannitol- oder Glukoselösungen sind nicht geeignet. Laktat-haltige Lösungsmittel dürfen nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2 Inkompatibilitäten). Zienam ist in Lösung nicht über längere Zeit stabil. Daher dürfen gebrauchsfertige Lösungen nicht gelagert werden, sondern sollten sofort nach der Zubereitung angewendet werden.

3 Änderung der Gebrauchsinformation 2.1 Im Abschnitt Warnhinweise bzw. 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Zienam beachten? unter der Rubrik Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von Zienam ist folgender Hinweis aufzunehmen: Gebrauchsfertige Lösungen von Zienam sollen sofort nach der Zubereitung angewendet werden und dürfen nicht gelagert werden. 2.2 Im Abschnitt 5. Wie ist Zienam aufzubewahren? unter Aufbewahrungsbedingungen : Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 4 Stunden bei 25 C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 4 C aufzubewahren (siehe Tabelle 3). Nachstehender Text ist zu ergänzen: Die gebrauchsfertige Lösung soll sofort verwendet werden, da Zienam in Lösung nicht über längere Zeit stabil ist (siehe unter Zubereitung in dem Anhang Die folgenden Informationen sind für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt: ). 2.3 Im Abschnitt Zubereitung im Kapitel mit Informationen für medizinisches Fachpersonal: Im nachstehenden Satz ist das Wort Lösungsmittel gegen 0,9%ige (9 mg/ml, isotonische) Natriumchloridlösung zu ersetzen: Bei Verwendung von 100-ml Infusionsflaschen erfolgt die Zubereitung der Infusionslösung durch Zugabe von 100ml Lösungsmittel 0,9%ige (9 mg/ml, isotonische) Natriumchloridlösung. Entsprechend im folgenden Absatz: Bei Verwendung der 20-ml-Durchstechflaschen muss der Inhalt der Durchstechflaschen in 0,9%iger (9 mg/ml, isotonischer) Natriumchloridlösung aufgelöst und in 100 ml eines geeigneten Lösungsmittels 0,9%ige (9 mg/ml, isotonische) Natriumchloridlösung überführt werden. Dazu wird eine geeignete konventionelle Transfernadel auf die Durchstechflasche gesteckt und mit dem Behälter des Lösungsmittels der 0,9%igen (9 mg/ml, isotonischen) Natriumchloridlösung verbunden. Ein Teil der Infusionslösung wird in die Durchstechflasche überführt, die Flasche geschüttelt und die Lösung in den Behälter mit dem Lösungsmittel der 0,9%igen (9 mg/ml, isotonischen) Natriumchloridlösung zurückgeführt. Diesen Vorgang wiederholen, bis sämtliches Pulver gelöst und in den Behälter mit dem Lösungsmittel der 0,9%igen (9 mg/ml, isotonischen) Natriumchloridlösung transferiert ist. Die in Tabelle 3 angegebenen Lösungsmittel können verwendet werden (keine laktathaltigen Lösungsmittel: Tabelle 3 ist zu entfernen. Stattdessen ist folgender Text zu ergänzen:

4 - 4 - Als Lösungsmittel ist 0,9%ige (9 mg/ml, isotonische) Natriumchloridlösung zu verwenden. Andere Lösungsmittel wie Mannitol- oder Glukoselösungen sind nicht geeignet. Laktat-haltige Lösungsmittel dürfen nicht verwendet werden (siehe Vorsichtshinweise ). Zienam ist in Lösung nicht über längere Zeit stabil. Daher dürfen gebrauchsfertige Lösungen nicht gelagert werden, sondern sollten sofort nach der Zubereitung angewendet werden. Begründung Es ist bekannt, dass der Stoff Imipenem in Lösung instabil ist. Die Konzentration von Imipenem nimmt in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der Arzneimittellösung und der Temperatur bereits kurz nach der Zubereitung von Infusionslösungen ab und die von verschiedenen Abbauprodukten des Imipenems entsprechend zu. Basierend auf den Ergebnissen der im Rahmen des Zulassungsverfahrens durchgeführten Untersuchungen über das Stabilitätsverhalten des Imipenems sind in der Fachinformation verschiedene Lösungen als kompatibel und eine Lagerung der gebrauchsfertigen Lösungen unter kontrollierten Bedingungen als möglich angegeben. Die Untersuchungen beziehen sich auf den t 90 -Wert, der Zeit, nach der noch 90% des Imipenem- Ausgangsgehaltes gefunden werden. Die entstehenden Verunreinigungen wurden jedoch nicht näher untersucht (keine Charakterisierung, keine Qualifizierung oder Massenbilanzuntersuchung). Aufgrund der schnellen Bildung einer ungewöhnlich hohen Menge und Anzahl an Verunreinigungen, die zudem bisher nicht näher untersucht wurden, halten wir eine Lagerung von diesen Imipenem-haltigen Infusionslösungen generell nicht mehr für akzeptabel. Die während der Lagerung entstehenden Verunreinigungen können trotz der jahrelangen Anwendung von Imipenem nicht als qualifiziert angesehen werden, da die Infusionslösungen üblicherweise sofort nach ihrer Zubereitung angewendet werden und somit keine gesicherten Erkenntnisse über die Unbedenklichkeit von gelagerten Imipenem-haltigen Infusionslösungen vorliegen. Mannitol- und Glukose-haltige Lösungen sind in der Fachinformation als kompatibel bzw. geeignet zur Zubereitung von Infusionslösungen angegeben, beschleunigen jedoch den Abbau von Imipenem ([1, 2] sowie aktuelle Daten aus Zulassungsanträgen für Generika). Dabei entstehen zusätzliche Verunreinigungen in erheblichen Mengen, die mit isotonischer Natriumchloridlösung allein nicht entstehen. Daher sehen wir auch eine Zubereitung mit Glukose- und Mannitol-haltigen Lösungen als nicht mehr vertretbar an. Somit ist 0,9%ige Natriumchloridlösung als einzige kompatible Lösung übrig. Da die Infusion ohnehin über kurze Zeiträume erfolgen soll (bis ca. 60 Minuten lt. Fachinformation), sind Glucoseund Mannitol-haltige Lösungen zur Zubereitung von Infusionslösungen unserer Ansicht nach verzichtbar, ohne dass es zu einem Wegfall oder einer nennenswerten Einschränkung etwaiger therapeutischer Effekte käme. Weiteres Vorgehen Sie erhalten hiermit Gelegenheit zur Stellungnahme innerhalb von 4 Wochen nach Zugang dieses Schreibens im Rahmen einer schriftlichen Anhörung nach dem Stufenplan zu dem dargestellten Sachverhalt und den vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte für erforderlich gehaltenen Maßnahmen. Sie können ein weiteres Verfahren nach dem Stufenplan vermeiden, wenn Sie die o.g. Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformationen im Rahmen von Anzeigen gem. 29 AMG für Ihre betroffenen Arzneimittel übernehmen. Soweit noch nicht geschehen, sollten darüber hinaus bei der Gestaltung der Fach- und Gebrauchsinformationen die auf der Webseite des BfArM veröffentlichten Vorlagen für Fach- und Gebrauchsinformationen ( berücksichtigt werden.

5 - 5 - Wir möchten abschließend darauf hinweisen, dass die Inhaber von Arzneimittelzulassungen auf Grund der Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes verpflichtet sind, unabhängig von einschränkenden Entscheidungen der Bundesoberbehörde im Rahmen ihrer Eigenverantwortung ihre Produkte nach dem jeweiligen wissenschaftlichen Erkenntnisstand herzustellen und mit diesem Standard in den Verkehr zu bringen sowie eventuell notwendige Vorsichtsmaßnahmen zum frühest möglichen Zeitpunkt durchzuführen. Mit freundlichen Grüßen Im Auftrag Dr. A. Thiele Literatur: [1] FP Bigley et al., Am J Hosp Pharm. 43 (1986) [2] Haager Rom 2006