Vorträge. Multiples Myelom / Plasmozytom

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1 Vorträge zum Thema Multiples Myelom / Plasmozytom gehalten am Patiententag 30. September 2012 im Rahmen der Myelomtage Heidelberg 2012

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3 Inhaltsverzeichnis Grundbegriffe Multiples Myelom Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt Advances in Therapy of Multiple Myeloma Prof. Dr. Brian Durie Neue Substanzen in Heidelberg Dr. Marc-Steffen Raab Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation / allogene Stammzelltransplantation PD Dr. Kai Neben / PD Dr. Ute Hegenbart Molekulare und bildgebende Diagnostik beim Multiplen Myelom Dr. Dirk Hose / Dr. Jens Hillengaß Multiple Myeloma Treatment in the United States. Experiences at a center in Los Angeles. Prof. Dr. Brian Durie Immuntherapie Prof. Dr. Michael Schmitt Gesprächsforum für Angehörige Brigitte Reimann Psychologische Aspekte im Krankheitsverlauf Dipl.-Psych. Dagmar Tönnessen Verzeichnis der Referenten

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5 Grundbegriffe des Multiplen Myeloms Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt Das Multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung der Plasmazellen. Die gesunden Plasmazellen bilden Abwehrstoffe (Immunglobuline) und sind typischerweise überwiegend im Knochenmark beheimatet. Wenn die Plasmazellen bösartig entartet sind, kommt es zu einem Wachstum, welches die normale Blutbildung beeinträchtigen kann und sehr oft zur Knochenzerstörung führt. Weitere Symptome des Multiplen Myeloms können eine Einschränkung der Nierenfunktion, eine Blutarmut (Anämie) und/oder eine Erhöhung des Calciums im Blut sein. Wenn diese Symptome auftreten, ist in der Regel eine Behandlungsnotwendigkeit gegeben. Eine veraltete Klassifikation zur Stellung der Behandlungsindikation ist die Abschätzung der Tumormasse. Patienten mit einer sehr hohen Tumormasse haben meist (> 85%) auch Symptome. Für die Prognoseabschätzung ist es möglich, durch Blutuntersuchungen Werte zu gewinnen, welche relativ gutartige Krankheitsverläufe von prognostisch ungünstigen Verläufen abgrenzen. Durch die zusätzliche Analyse von genetischen Veränderungen lässt sich diese Prognose weiter präzisieren. Wesentliche Fortschritte der Diagnostik wurden bei der Beurteilung der frühen Knochenschädigung sowie der Darstellung des beteiligten Knochenmarks und der Weichteile erreicht. Hierzu sind die Magnetresonanzuntersuchung (MRT, Kernspin) und die Ganzkörpercomputertomographie (CT) eine wesentliche Bereicherung. Zusätzlich zu den Blutuntersuchungen ist bei den Patienten der Urin zu analysieren. Durch die Urinuntersuchung lässt sich die Eiweißausscheidung pro Tag quantifizieren. Weiterhin ist durch die Urin- und Blutuntersuchung eine bessere Einschätzung der Nierenfunktion gegeben im Vergleich zu einer alleinigen Blutuntersuchung. Die Therapie wird bei symptomatischen Patienten begonnen. Die kausale Behandlung erfolgt mit Zytostatika und neuen Medikamenten (Bortezomib, Thalidomid, Lenalidomid), welche die Myelomzellen zurückdrängen. Bei jüngeren Patienten (in der Regel jünger als 65 bis 70 Jahre) wird eine intensive Behandlung (Hochdosistherapie) mit der Transplantation autologer Blutstammzellen angestrebt. Die neuen Medikamente werden in diese Behandlungsstrategien eingegliedert und durch die Kombination dieser neuen Substanzen mit einer Hochdosistherapie ist es möglich, eine Rate kompletter Remissionen (d.h. kein Nachweis von Krankheitsaktivität mehr) von über 50% zu erreichen. Bei Patienten mit Kontraindikation für die Hochdosistherapie und bei Patienten, welche aufgrund des Alters für diese Behandlung nicht geeignet sind, werden heute Behandlungen mit Melphalan/Prednison in Kombination mit Bortezomib oder Thalidomid primär begonnen. Durch diese Kombinationsbehandlung ist die Remissionsrate entscheidend erhöht, zusätzlich ist das Überleben durch die Einbeziehung der neuen Substanzen in die Primärbehandlung verbessert. Nachfolger der Wirkstoffe Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib sowie weitere neue Substanzen aus verschiedenen Klassen befinden sich in klinischer Erprobung und zeigen vielversprechende erste Studienergebnisse. Die Behandlungsresultate werden durch sensitive Blut- und Urinuntersuchungen sowie Kontrolle der Organfunktionen analysiert. Bei Patienten in kompletter Remission kann durch den freien Leichtkettentest eine noch sensitivere Remissionskontrolle der Myelomerkrankung erfolgen. Generelle Vorgaben zur Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sind nicht möglich. Jede Myelomerkrankung hat eine eigene Dynamik, welche durch die Prognosefaktoren abgeschätzt werden kann. Zur Festlegung der Verlaufskontrollen ist die Erfahrung des behandelnden Arztes essentiell.

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7 Patientenseminar 2012 Heidelberg, 30. September 2012 Multiples Myelom - Grundbegriffe Professor Hartmut Goldschmidt Sektion Multiples Myelom Medizinische Klinik V, Universität Heidelberg Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Multiples Myelom Multiples Myelom maligne hämatologische Systemerkrankung verursacht durch eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen und deren Vorstufen Multiples Myelom Plasmazelle - Morphologie MGUS Plasmazelluläre Neoplasien solitär extramedullär: 4% 130 Monate AL-Amyloidose 13 Monate multifokal: 10% 47 Monate Carr and Rodak: Clin Hematol Atlas solitär medullär: 3% 110 Monate Multiples Myelom: 80% 31 Monate sarkomatös: 3% 8 Monate Prof. Bartl 1988, Prof.Hastka 2001

8 Multiples Myelom Definitionen Multiples Myelom Krankheitsverlauf MGUS <3 g M spike AND <10% PC UND SMM (AMM) 3 g M spike OR 10% PC AMM 10% PC M spike + UND Keine C alcium (Kalziumerhöhung) R enal Insufficiency (Nierenfunktionsverschlechterung) A nemia (Blutarmut) B one disease (Knochenschädigung) Vorhanden C alcium R enal Insufficiency A nemia B one disease Multiples Myelom Stadieneinteilung des MM nach Durie und Salmon Stadium I: alle nachfolgenden Kriterien Hb > 10 g/dl Calcium normal höchstens eine Osteolyse IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, Bence-Jonce < 4 g/tag Stadium II: weder Stadium I noch Stadium III Stadium III: mindestens eines der nachfolgenden Kriterien Hb < 8,5 g/dl Calcium > 3 mmol/l multiple Osteolysen IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, Bence-Jonce > 12 g/tag A: Kreatinin < 2 mg/dl; B: Kreatinin > 2 mg/dl Multiples Myelom International Staging System: 2M / S. Alb Stage 1 Stage 2 Stage 3 Low 2 M < 3.5* plus S. Albumin** > 3.5 g/dl 2 M < 3.5 but albumin < 3.5 or 2 M higher: 3.5 < 5.5 High 2 M > 5.5 mg/dl * mg/dl, ** g/dl B. Durie 2003

9 Multiples Myelom Prognosefaktoren beim Multiplen Myelom Albumin/Beta2-Mikroglobulin C-Reaktives Protein (CRP) LDH Alter Chromosomale Veränderungen Klassische Zytogenetik FISH Zytogenetik Micro array classification = Gene Expression Profiling (GEP) B. Durie 2003 Multiples Myelom Entwicklung der Therapie des Multiplen Myeloms Hoch-Dosis Melphalan Melphalan und Prednison ABMT VAD Hoch-Dosis Dexamethason Hoch-Dosis Therapie mit autologem Stamm- Zellsupport Bisphosphonate Thalidomide Proteasome Inhibitors immunomodulatory Agents Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822 Multiples Myelom MM: Pathologische Frakturen Diagnostik

10 MM: Röntgen und GMRT MM: GMRT (Übersicht) MM: Röntgen und GMRT Thalidomid A D B E C F

11 Dynamisches MRT: T-CED Therapie before Multiples Myelom Fragestellung - MRT (PET) Frühere Erkennung von Myelomherden in und außerhalb des Knochenmarks (Bedeutung für Therapiebeginn) Definition biologischer Subentitäten Neue Klassifikation mittels MRT/PET Bessere Therapiekontrolle (Kontrastmittelaufnahme) after Gewinnung (Punktion) von Tumorzellen zur Diagnostik Bedeutung für Prognose Multiples Myelom Multiples Myelom Signal Patterns in ifish Normal: 2 homologous chromosomes 2 Spots Globale Expressionsanalysen Additional copy of 11q23 Normal Staining of intracytoplasmatic kappa-light chains del(13)(q14)

12 Multiples Myelom Sortierung CD138+ KM-Zellen DNA-microarray technical basis I KM-Aspirat (Anteil CD138+ Plasmazellen 0,05-10%) MACS-angereicherte Zellen (Anteil CD138+ Plasmazellen %) HG U DNA microarray Affymetrix platform 3,8% CD ,2% CD138+ Projektgruppe Multiples Myelom-Genexpression Osteolysen: Unsupervised Clustering GMMG- Studiengruppe Orthopädische Univ.-Klinik Institut für Humangenetik Medizinische Klinik V Universität Heidelberg Patientenrekrutierung CD138-Sortierung Molekularbiol. Experimente ZE Biostatistik DKFZ, Heidelberg Statistische Auswertung Methoden-Entwicklung CellGen S.A. Montpellier Universitätshospital Montpellier Patientenrekrutierung CD138-Sortierung INSERM Labor U475 Montpellier Affymetrix-Plattform XG-Zellinien, Drug-Assay MM mit >3 Osteolysen (n=20) Normalspender (n=4) MM ohne Osteolysen (n=10)

13 CCND1, -2, -3 Überexpression Four EC groups could be distinguished: Multiples Myelom (1.1) CCND1 overexpression and 11q13+, (1.2) CCND1 overexpression and translocations involving 11q13 i.e. t(11;14), (2.1) CCND2 overexpression without 11q13 +, t(11;14), t(4;14), (2.2) CCND2 overexpression with t(4;14) and FGFR3 upregulation. Klinische Programme (1.1) (1.2) (2.1) (2.2) Wirkmechanismen von Thalidomid PS-341 Inhibits the Proteasome PS-341 (green) binds active site in the proteasome core Raye N, NEJM 1999; 341: 1606

14 Multiples Myelom - REVLIMID Lenalidomid (REVLIMID) Thalidomid Lenalidomid Zusammenfassung Thalidomid: etabliertes Medikament für die Behandlung von Patienten mit neudiagnostiziertem und rezidiviertem Multiplem Myelom Revlimid/Lenalidomid: Derivat des Thalidomids, effektiver im Labor und in der Klinik, weniger Nebenwirkungen Velcade/Bortezomib/PS-341: Richardson et al, DeVita PPO updates. Feb 2001 Neue Substanzklasse der medikamentösen Tumortherapie, signifikante Aktivität beim Multiplen Myelom Neue Substanzen in der Therapie des Multiplen Myeloms Multiples Myelom Immunmodulatoren Thalidomid Lenalidomid (Revlimid) Pomalidomid Proteasomen- Inhibitoren Bortezomib (Velcade) Carfilzomib Impfung/Antikörper Vorinostat TKI258 Plitidepsin PD Elotuzumab Dr. Marc Raab

15 Passive Immuntherapie Targets for MCAB Therapy in MM Monoklonale Antikörper CD38 CD138 CD56 PC CD20 CD19 HM1.24 IL6-R IL6 MAGE BAGE WU-1 GAGE LAGE Growth Factors IL 6 RANKL VEGF IGF 1 SDF 1 BAFF, APRIL BMSC Cell Surface Targets CD40 Anti CD56 anti CD40 PRO 001 or Chir 258 CS1 HuLuc63 anti CD138 DM1 CD138 Anti IGF1R Bevacizumab IGF1R VEGFR CD38 FGFR3 C56 ICAM 1 Adhesion VCAM 1 Fibronectin MM cell LFA 1 MUC 1 VLA 4 Raab et al., Lancet 2009 Multiples Myelom Multiples Myelom Myelom-Zentrum Heidelberg Erste unizentrische Hochdosistherapie-Studie 1992 Myelomzentrum HD 3000 Patienten mit MM, Plasmozytom, MGUS behandelt oder diagnostiziert 300 Patienten stellen sich pro Jahr neu in Heidelberg vor HD zählt zu den drei größten Myelom-Zentren der Welt German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) mit derzeit über 70 (42) Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz Programme für Patienten mit Dialyse und AL-Amyloidose

16 Multiples Myelom Myelom-Zentrum Heidelberg MM5-Trial symptomatic MM 1st line treatment 18-70a Randomization Derzeit 7 Studien zur Therapie des MM aktiviert Diagnostik: Kernspintomographie/Computertomographie Zytogenetik und Genexpression Therapie: unizentrisch neue Medikamente z. B: Plitidepsin, Carfilzomib, MOR03087,Pomalidomid, Impfung Allogene Transplantation, Revlimid und Bortezomib in Kombination mit neuen Substanzen multizentrisch GMMG (MM5; Relapse) TCID (Prof. Schmidt-Wolf, Bonn) Allogene Transplantation 3 x PAd A1 + B1 3 x VCD A2 + B2 1) 1) CAD + leukapheresis HDM + TPL 2. HDM + TPL (if no ncr/cr) 2 x Lenalidomide A1 B1 A2 B2 Lenalidomide Lenalidomide if no CR Lenalidomide Lenalidomide if no CR for 2 years for 2 years 1) High Risk Patients, optional in Phase II trial Standard intensification according to local protocol (GMMG standard) Flowsheet Danksagung Bundesministerium für Bildung und Forschung Deutsche Forschungsgemeinschaft Mildred-Scheel-Stiftung der Deutschen Krebshilfe Sander Stiftung Thyssen Stiftung Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung Europäische Union Forschungsförderung Dietmar Hopp Stiftung Forschende Pharmazeutische Industrie Patienten

17 Danksagung Our patients Herzlichen Dank für die einzigartige Förderung durch die Dietmar-Hopp-Stiftung! Pieter Sonneveld Bronno van der Holt Petra H.M. Westveer Henk Lokhorst Bo Björkstrand Dietger Niederwieser Gösta Gahrton European Myeloma Network Hans Salwender Axel Glasmacher Christof Scheid Ralph Naumann Annette Hänel Hans Martin

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19 Advances in Therapy of Multiple Myeloma Prof. Dr. Brian Durie

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21 ADVANCES IN THERAPY OF MULTIPLE MYELOMA MANAGING MYELOMA THE COMPONENTS OF CARE September 30, 2012 Heidelberg, Germany Brian GM Durie, MD Cedars-Sinai, Los Angeles Transplant Eligible Patients Transplant Ineligible patients Initial Therapy Consolidation Maintenance Consolidation/ Maintenance/ Continued therapy Treatment of Relapsed disease Supportive Care INCREASING NUMBER OF NEW DRUGS Approved In Trials SCT HDC VAD STEROIDS STEROIDS RAD RAD ME ME s s MINI-ALLO 1 SCT BISPH THAL SCT HDC VAD STEROIDS RAD ME 1990s HDAC ELOTUZ POM CAR LEN BTZ MINI-ALLO 1 SCT BISPH THAL VAD STEROIDS RAD ME 2000s HDAC= HDAC inhibitors ELOTUZ= Elotuzumab POM = Pomalidomide CAR = Carfilzomib LEN [REVLIMID]= Lenalidomide BTZ [VELCADE] = Bortezomib BISPH = Bisphosphonates THAL = Thalidomide SCT = Stem cell transplantation HDC = High-dose chemotherapy VAD = Vincristine, doxorubicin, dexamethasone SCT HDC Patients (%) IMPROVING OVERALL SURVIVAL IN MYELOMA Impact Of Transplant And Novel Therapies Overall survival Time (months) Diagnosis period Last decade Before last decade Median OS 45 months 30 months p < % improvement further increase for Kumar SK, et al. Blood. 2008;111:

22 TREATMENT SEQUENCE YOU NEED GOOD COMBINATIONS NEW Thal/Dex Rev/Dex Cyclo/vel/dex VD RevVel VTD SCT VD/VRD MPT? VMP? Nothing Thalidomide? Bortezomib? Lenalidomide? Bortezomib Lenalidomide Thalidomide Carlfilzomib Pomalidamide Elotuzumab HDAC Bendamustine WHICH ONES ARE BEST? Front line treatment Maintenance Relapsed Induction Consolidation Post consolidation Rescue OLD VAD DEX SCT Nothing Prednisone Thalidomide Few options WHAT S BEST IN 2012? INDIVIDUALIZING CARE 2 DRUG Rd: REVLIMID/DEX VD: VELCADE/DEX KD: CARFILZOMIB (Kyprolis )/DEX CD: CYTOXAN/DEX 3 DRUG VRd VCd KCd CTD or VTD PAD

23 PUTTING TOGETHER NEW COMBOS ADDING IN A NEW DRUG New Drug Trial Example Bortezomib Steroids Chemotherapy ELOTUZUMAB/LENALIDOMIDE/DEX ELOQUENT clinicaltrials.gov- NCTO Thalidomide Lenalidomide Stem Cell Transplant Randomized Study Len/dex ± Elotuzumab Previously untreated myeloma Non-ASCT candidates ISSUES WITH CURRENT OPTIONS 1. Toxicity 2. Convenience 3. Cost 4. Ability to collect stem cells 5. Long term risks (?) KEY POINT Does DEPTH of response predict DURATION of response? KEY DECISION FACTORS SITUATION CHOICE 1. Renal impairment Velcade (bortezomib) 2. Convenience Revlimid (lenalidomide) 3. Cytopenias Velcade (bortezomib) or thal 4. Neuropathy Revlimid (lenalidomide) 5. High risk disease Velcade (bortezomib)

24 NEXT QUESTION Will cure come from.an extra piece for the puzzle? or.something different entirely? KEY ROLE OF IMWG Moving Research Forward Chairs: Brian G.M. Durie S. Vincent Rajkumar Antonio Palumbo Jésus San-Miguel Philippe Moreau INAUGURAL IMWG SUMMIT IMWG PAPERS ON THE IMF WEBSITE Barcelona 2010 London 2011 Amsterdam 2012

25 IMWG: RECENT PUBLICATIONS MODEL OF MYELOMA OVER TIME MAINTENANCE Ludwig, Attal, IMWG consensus on maintenance therapy in multiple myeloma BLOOD (Impact Factor- 9.8) TRANSPLANT Cavo, Lonial, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus statement on the treatment of multiple myeloma patients who are candidates for autologous stem-cell transplantation BLOOD (Impact Factor- 9.8) RELAPSE Kumar, S. et al 'Risk of Progression and Survival in Multiple Myeloma Relapsing After Therapy with IMiDs and Bortezomib: A Multicenter International Myeloma Working Group Study Leukemia (Impact Factor- 9.5) NEUROPATHY Richardson, IMWG Recommendations on the Management of Treatment- Emergent Peripheral Neuropathy in Multiple Myeloma Leukemia (Impact Factor- 9.5) EARLY FEWER MULTIPLE CLONES CURATIVE Rx RELAPSE CLONES Original Clone NEW SUBCLONES MORE SALVAGE Rx PROGRESS TOWARDS A CURE CURE New Combos 50-80% New Agents 25-50% Transplant 15-25%

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27 Neue Substanzen in Heidelberg Dr. Marc-Steffen Raab Die Sektion Multiples Myelom der Medizinischen Universitätsklinik V in Heidelberg ist traditionell der Verbesserung der medizinischen Versorgung für Myelompatienten verpflichtet. In den letzten Jahren haben sich bereits zahlreiche neue therapeutische Optionen für Patienten nach der ersten Wiederkehr der Erkrankung etabliert. Hierbei spielen die Substanzen Thalidomid, Lenalidomid (Revlimid) und Bortezomib (Velcade) derzeit eine tragende Rolle. Um die erfreulichen Ergebnisse mit diesen Medikamenten weiter zu verbessern und unseren Patienten auch jenseits dieser Behandlungsmöglichkeiten neue Optionen anbieten zu können, empfehlen wir die Teilnahme an klinischen Studien, welche die Wirksamkeit von neuen Medikamenten untersuchen, die sich noch in der wissenschaftlichen Erprobung befinden und entsprechend außerhalb solcher Therapieprotokolle nicht verfügbar sind. Im Interesse unserer Patienten legen wir bei der Auswahl dieser Studien größten Wert auf Transparenz, umfassende Aufklärung, Sicherheit und Machbarkeit. Wir wollen Ihnen heute einige der aktuellen oder zukünftigen Behandlungsoptionen an unserem Zentrum vorstellen, die sich mit dem Einsatz neuester Medikamente bei Patienten jenseits der ersten Behandlungsphasen befassen. Zum Einsatz kommen hierbei sowohl die neue Generation der Proteasomen-Inhibitoren (bekannt durch Bortezomib) mit Carfilzomib und Ixazomib als auch die der immunmodulierenden Substanzen (bekannt durch Thalidomid und Lenalidomid) mit Pomalidomid. Weiterhin werden neue Substanzen zur immunologischen Therapie mittels therapeutischer Antikörper untersucht. Insbesondere diese Antikörper leiten eine neue Ära in der Therapie des Multiplen Myeloms ein und bilden einen weiteren Schwerpunkt unserer Studienaktivitäten. In allen Krankheitsstadien, vom asymptomatischen Myelom bis zur mehrfach vorbehandelten Erkrankung, werden diese neuen Therapieoptionen nun bei uns eingesetzt. Sie sind gerichtet gegen DKK-1 (BHQ880) und Siltuximab (CNTO328) im asymptomatischen Myelom, CS-1 (Elotuzumab) bei älteren, neudiagnostizierten und auch bei mehrfach vorbehandelten Patienten, CD38 (MOR202) in mehrfach vorbehandelten Patienten BAFF (Tabalumab) ebenfalls in mehrfach vorbehandelten Patienten. Wir stehen in unserer Ambulanz gerne zur Beratung und Therapieempfehlung, auch in schwierigen Situationen, zur Verfügung. Ein Termin kann unter vereinbart werden.

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29 Neue Substanzen in Heidelberg Neue Substanzen in der Therapie des Multiplen Myeloms Proteasomen-Inhibitoren Antikörper Dr. med. Marc-Steffen Raab Sektion Multiples Myelom UniversitätsKlinikum Heidelberg Max-Eder Gruppe Experimentelle Therapien hämatologischer Neoplasien Deutsches Krebsforschungszentrum Bortezomib (Velcade) Carfilzomib Ixazomib Immunmodulatoren Thalidomid, Lenalidomid (Revlimid) Pomalidomid Elotuzumab MOR202 Siltuximab Tabalumab BHQ 880 Carfilzomib bei rezidiviertem MM Neuer Proteasomen Inhibitor (Epoxyketon Gruppe) 266 Pt mit rezidiviertem MM, Median 5 Vortherapien Carfilzomib 20-27mg 2 i.v.; 2x/Woche Gesamtansprechen 24% Dauer des Ansprechens 8 Monate Min. stabile Erkrankung : 68,5% Anämie (46%), Fatigue (49%), Thrombopenie (39%) 07/12 Zugelassen in USA für MM nach min. 2 Vortherapien, inkl. Velcade u. Revlimid und Progress innerhalb 60 Tage Carfilzomib bei neudiagnostiziertem Multiplen Myelom Kombination CFZ mit Revlimid, Dexamthason, Phase I/II 53 Pt mit neudiagnositziertem MM, Carfilzomib mg 2 i.v.; 2x/Woche, Rev/Dex nach Standard Gesamtansprechen 98% Min. VGPR 81%, min. ncr 62% PFS 92% nach 2 Jahren Anämie, Neutropenie, Thrombopenie, Hyperglykämie Patienten (%) Bestes Ansprechen PR VGPR 98 ncr scr Siegel D., Blood Juli 2012 Jakubowiak et al. ASCO Abstract

30 Ixazomib + Melphalan + Prednison bei neu-diagnostiziertem MM Neuer oraler Proteasomen Inhibitor (Bortezomib-basiert) Phase I/II Studie für Neudiagnostizierte MM-Patienten Dosisfindung: Gabe 1x/Woche oder 2x/Woche + Melphalan/Prednison an Tagen 1-4, oder + Revlimid/Dexamthason Nur Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation geeignet sind Alter > 70 J. Begleiterkrankungen Bisher wohl kaum Nervenschädigungen (PNP) Pomalidomid Pomalidomid: Neues IMID, strukturell ähnlich zu Thalidomid and Lenalidomid [1] Aber andere Nebenwirkungen Stärker wirksam Aktiv auch nach Vorbehandlung mit Lenalidomid oder Bortezomib Tablettentherapie täglich oder 2-tägig [1,2] Phase II zeigt gute Wirksamkeit in Kombination mit niedrig-dosiertem Dex in rezidivierten Myelom Patienten [3] 1. Schey SA, et al. J Clin Oncol. 2004;22: Streetly MJ, et al. Br J Haematol. 2008;141: Lacy MQ, et al. J Clin Oncol. 2009;27: NH 2 O O H N N O O Pomalidomid + niedrig dosiertes Dex in Rev +/- Vel-refraktärem MM Ansprechen LEN refraktär (n = 87) BTZ refraktär (n = 82) LEN/BTZ refraktär (n = 69) LEN/BTZ refraktär + Z.n. Transplant (n = 47) ORR ( PR), % MR CR PR MR SD, % PD, % Zeit bis PR, Mon Median Dauer PR, Mon Median Dauer MR, mos Vij R, et al. ASCO Abstract Antikörper beim Multiplen Myelom Zielzelle Antikörper abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) Effektor Zellen: NK Zellen Monozyten Makrophagen Neutrophile Zielzelle Komplement abhängige Zytotoxizität (CDC) Zielzelle Apoptose/Wachstumsstopp via intrazellulären Signalwegen

31 Antikörper beim Multiplen Myelom Target Antibody Company Type CS1 Elotuzumab Abbot/BMS Humanized IL 6 Siltuximab Orthobiotec Chimeric CD138 BT062 Biotest Chimeric; conjugated to Maytansinoid Anti KIR IPH2101 Innate Pharma Fully Human CD40 SGN 40, HCD122 Dacetuzumab, Lucatumumab Seattle Genetics Novartis Humanized Fully Human CD56 IMGN901, Lorvotuzumab Meransine ImmunoGen Humanized; conjugated to Maytansinoid CD74 Immu 110 Immunomedics Humanized; conjugated to Doxorubicin IGF1 R CP751,871 Pfizer Fully Human RANKL Denosumab Amgen Fully Human DKK 1 BHQ880 Novartis Fully Human FGFR3 PRO 001 Prochon Biotech Genetech Humanized Jagannath S, et al. IMW Elotuzumab/Lenalidomide/Dex im rezidivierten MM (Phase I/II) Elotuzumab: Humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen Oberflächenmolekül CS1 Erste Ergebnisse von 73 Pat. mit 3 Vortherapien im Median AE: Neutropenie, Anämie, Infusionsreaktionen Mediane Nachbeobachtung 10 mg/kg: 17.2 mos (range: ) 100 Patienten 20 mg/kg: 15.7 mos (range: ) Alle 90 Ansprechen, mit 1 Patienten 80 n (%) Vortherapie (N = 73) (n = 33) ORR 60 (82) 30 (91) 50 VGPR min. 29 (40) 13 (39) PR 31 (42) 17 (52) 20 Median TTP/Death SD 11 (15) 10 mg/kg (n = 36): NR mg/kg (n = 37): 18.6 mos (95% CI: 12.9-NR) PD Richardson, et al., ASH 2012; Moreau, et al., ASCO 2012 Monate PFS (%) MORC202, Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM Neuer voll humaner Antikörper gegen CD38 Phase I/II Studie für Neudiagnostizierte MM-Patienten Dosisfindung: Gabe an den Tagen 1, 4, 15 Kombination mit Lenalidomide/Bortezomib geplant Für Patienten im beginnenden Progreß Min. 2 Vortherapien Bortezomib und Thalidomid/Lenalidomid erhalten Weitere Zentren: München, Würzburg, Wien Siltuximab, Antikörpertherapie gegen Interleukin-6 Antikörper gegen Il-6, Wachstumsfaktor für MM- Zellen In Kombination mit Velcade moderater Effekt in vorbehandeltem MM (Orlowski R., et al. ASCO 2012) Für Patienten mit asymptomatischem MM (smoldering MM): Phase II-Studie M-Grad > 30g/l Diagnose innerhalb der letzten 4 Jahre Antikörperinfusion alle 4 Wochen

32 Tabalumab + Bortezomib im rezidivierten MM Antikörper gegen BAFF, Wachstumsfaktor für MM- Zellen In Kombination mit Velcade Phase II-Studie 1-3 Vortherapien Placebo kontrolliert Antikörperinfusion alle 3 Wochen Ausblick Carfilzomib bietet eine neue Option jenseits von Revlimid und Velcade, zugelassen in USA seit 07/12 Orale Proteasomeninhibitoren in klinischer Entwicklung Pomalidomid mit großem Potential, auch nach Revlimid- Resistenz Therapeutische Antikörper vielversprechend in Kombinationstherapie, Elotuzumab in Zulassungsstudien Die Teilnahme an klinischen Studien ist essentiell um das Multiple Myelom eines Tages heilen zu können

33 Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation/allogene Stammzelltransplantation PD Dr. Kai Neben / PD Dr. Ute Hegenbart Die Transplantation von Blutstammzellen wird als Behandlung beim Multiplen Myelom eingesetzt. Sie beinhaltet eine Hochdosis-Chemotherapie, typischerweise mit Melphalan. Die Behandlung ist so aggressiv, dass das gesamte Knochenmark des Patienten zerstört wird. Daher ist nach Gabe dieses hochdosierten Medikamentes eine Unterstützung der normalen Blutbildung durch eine Stammzelltransplantation notwendig, denn ohne Knochenmark ist das Immunsystem und die Fähigkeit des menschlichen Organismus, neue Blutzellen zu produzieren, lahm gelegt der Patient kann nicht überleben. Die Stammzelltransplantation ersetzt das zerstörte Knochenmark und rettet so den Patienten. Die Hoffnung besteht darin, dass durch die Zerstörung des Knochenmarks auch alle bösartigen Myelomzellen vernichtet werden. Die transplantierten Blutstammzellen werden entnommen von einem HLA-identischen (allogene Transplantation) Spender oder dem Patienten selbst (autologe Transplantation). Autologe periphere Blutstammzell-Transplantation (auto-pbsct): Die autologe periphere Blutstammzell-Transplantation ist ein Verfahren, das sich als Standardtherapie für Patienten bis zum 70. Lebensjahr bewährt hat. Im Gegensatz zur autologen Knochenmark-Transplantation werden Stammzellen aus dem Blutkreislauf geerntet. Der Vorteil dieses Verfahrens ist, dass die Zeit bis zum Wiedereinsetzen der Blutbildung 3-4 Tage kürzer ist als nach Knochenmark- Transplantation. Das Verfahren ist im Vergleich zur Knochenmarktransplantation weniger belastend und mit geringerem Risiko für den Patienten verbunden. Die Hochdosistherapie, gefolgt von der Transplantation autologer Blutstammzellen, erhöht die Rate kompletter Remissionen im Vergleich zu 10% bis 30% nach konventioneller Chemotherapie auf 30 bis 50%. Die Überlegenheit der Hochdosischemotherapie gegenüber der Standardtherapie hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens wurde 1996 in der ersten randomisierten Vergleichsstudie der französischen Studiengruppe dokumentiert. Die initiale Hochdosistherapie hat keinen Überlebensvorteil gegenüber einer Transplantation im Rezidiv erbracht. Jedoch war die Lebensqualität der primär mit Hochdosis behandelten Patienten besser. Deshalb ist initial die Indikation einer Hochdosischemotherapie mit Transplantation autologer Blutstammzellen bei jedem Patienten mit Multiplen Myelom bis zum 70. Lebensjahr zu prüfen. Innerhalb der Primärtherapie des Multiplen Myeloms erfolgt die Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan und nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation nach der Induktionstherapie, anschleißend erfolgt ggf. noch eine konsolidierende Therapie bzw. Erhaltungstherapie. Die Primärtherapie gliedert sich wie folgt: 1.) Induktionschemotherapie: zunächst werden Sie über den Zeitraum von ca. 3 Monaten mit einer einleitenden, sog. Induktionschemotherapie behandelt, die dazu dient, die Tumorzellen schnellstmöglich weit zurückzudrängen.

34 2.) Intensivierung: nach der Induktionschemotherapie folgt eine Therapiephase mit ggf. mehreren Zyklen einer Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan und nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation. 3.) Konsolidierende Therapie: nach Abschluss der intensivierten Chemotherapie wird eine sogenannte konsolidierende Therapie, d.h. eine Therapie zur Festigung des Therapieergebnisses, durchgeführt. 4.) Remissionserhaltende Therapie: diese Behandlung soll den erreichten Behandlungserfolg erhalten (auch Erhaltungstherapie genannt) Allogene Blutstammzell-Transplantation (allo-sct): Die allogene Transplantation ist eine potentiell heilende ( kurative ) Behandlung. Der Heilungschance von ca % stehen verschiedene Nachteile, wie eine hohe Rückfallrate, chronische Abstoßungsreaktionen und das Risiko, an Komplikationen der Transplantation zu versterben, gegenüber. Die Nebenwirkungen und Sterblichkeit der allogenen Transplantation konnten durch eine Dosisreduktion der vorbereitenden Behandlung (reduzierte Konditionierung) wesentlich verringert werden; hierdurch wird das Verfahren auch für ältere Patienten zugänglich. In einigen Studien konnte eine Lebensverlängerung bei neu-diagnostizierten Patienten mit Multiplem Myelom nachgewiesen werden. Seit 2 Jahren wird in Deutschland eine klinische Studie in mehreren Zentren durchgeführt, in der Patienten mit hohem Rückfallrisiko nach autologer Stammzell-Transplantation bis zum Alter von 60 Jahren mit einer allogenen Stammzell-Transplantation und einer Erhaltungstherapie mit Thalidomid behandelt werden. Auch für Patienten mit Rückfall nach autologer Transplantation ist die allogene Transplantation eine wertvolle Therapieoption. Für diese Patientengruppe ist eine neue Studie in Planung.

35 Entwicklung der Therapien beim Multiplen Myelom Autologe und allogene Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom Hoch-Dosis Melphalan Melphalan und Prednison ABMT VAD Hoch-Dosis Dexamethason Hoch-Dosis Therapie mit autologem Stamm- Zellsupport Bisphosphonate Thalidomid Proteasomen Inhibitoren, immunmodul. Medikamente Kai Neben / Ute Hegenbart Medizinische Klinik V Universität Heidelberg Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822 Krankheitsverlauf Multiples Myelom Stammzellen: Definition 100 M Protein (g/l) 20 Asymptomatisch MGUS Therapie Symptomatisch Hochdosis-Therapie? Refraktäres Rezidiv Zeit Stammzellen sind Zellen - mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung und - einem breiten Differenzierungspotential = "Plastizität"

36 Stammzelltransplantation: = Transplantation blutbildenden Gewebes nach Zerstörung der körpereigenen Hämatopoese durch Hochdosis-Chemotherapie oder Ganzkörperbestrahlung Formen der SZT: - autolog (= Transplantat vom Individuum selbst) -Knochenmark - mobilisiertes Blut - allogen (= Transplantat von genetisch differentem Individuum) -Knochenmark - mobilisiertes Blut - Nabelschnurblut Therapie des Multiplen Myeloms Primärtherapie des jüngeren Patienten Allogene und autologe MM-Transplantationen in Heidelberg Wirkprinzipien Chemotherapie vs. Auto-SZT vs. Allo-SZT vs. mini allo-szt Patienten (n) Chemoth. Auto-SCT Allo-SCT Chemotherapie Radiotherapie Immuntherapie autologe TPL allogene TPL am erfolgte die 2000ste autologe MM-Transplantation "mini-sct" Tumorkontrolle/Toxizität

37 Formen der SZT: - autolog (= Transplantat vom Individuum selbst) - Knochenmark - mobilisiertes Blut Multiples Myelom Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation Chemotherapie + Wachstumsfaktoren (G-CSF) Leukapherese (1-3x) Hochdosischemotherapie Kryokonservierung -196 C Stammzell-Rückgabe Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2-3 Wochen Multiples Myelom Autologe Stammzelltransplantation Stammzellgewinnung durch Leukapherese Multiples Myelom Autologe Stammzelltransplantation Lagerung der Stammzellen

38 Autologe SZT: Prinzip: Eskalation der Chemotherapie-Intensität um das 5-7fache durch Umgehung der hämatopoetischen Toxizität Multiples Myelom Prognose Medianes Gesamt-Überleben ca. 4-6 Jahre, innerhalb klinischer Studien 8-10 Jahre publiziert Gesamtüberleben der in Heidelberg autolog transplantierten MM-Patienten (seit dem ) Vorteil: - Keine immunologischen Probleme Nachteile: - Kein immuntherapeutisches Potenzial - Gefahr der Reinfusion von Tumorzellen GMMG HD4 Studie MM Stage II oder III, Age Randomisation Initiierte und assoz. Zentren GMMG-HD4 35 Prüfzentren (Close-out visit erfolgt in 6 Zentren, Stand 09/09) 3 x VAD 3 x PAD Velcade 75 assoz. Zentren CAD Mobilisation & Leukapheresis CAD 399 Patienten MEL PBSCT MEL PBSCT Allogeneic Tx MEL PBSCT MEL PBSCT HD4/HOVON Patienten Thalidomid 50mg Velcade Last Patient In: 16. Mai 2008

39 GMMG HD4 Studie (PFS) GMMG HD4 Studie (OS) Sonneveld et al., JCO, 2012 Sonneveld et al., JCO, 2012 GMMG HD4 Studie (Nebenwirkungen) GMMG-HD5-Studie Toxizität Grad 3/4 VAD Induktion (n=414) Thalidomid Erhaltung (n=270) PAD Induktion (n=410) Bortezomib Erhaltung (n=229) Inclusion Randomization Alle AE Grad 3/4 54% 46% 63% # 48% Induction 1) 3 x PAd 3 x VCD Infektionen 21% 18% 26% 24% Mobilization CAD + leukapheresis PBSCT HDM + TPL Magen/Darm 7% 4% 11% # 5% 2. PBSCT (if no CR) HDM + TPL Thrombopenien 5% 2% 10% # 4% Consolidation 2 x R PNP 10% 8% # 24% # 5% # p<0.05 Sonneveld et al., JCO, 2012 Maintenance Free light chain (FLC) + MRD diagn. every 3 months A1 B1 A2 B2 Lenalidomide for 2 years Lenalidomide if no CR Lenalidomide for 2 years Lenalidomide if no CR

40 Zusammenfassung Die autologe SCT stellt aufgrund ihrer gut kontrollierbaren Verträglichkeit, Toxizität und Mortalität ein Standardverfahren zur Behandlung des jüngeren Patienten ( 70 Jahre) mit Multiplen Myeloms dar. Durch die autologe SCT läßt sich die Rate an kompletten Remissionen steigern, was mit einer Verbesserung der Lebensqualität einhergeht. Allogene Stammzell-Transplantation Das Transplantat stammt von einem genetisch verschiedenen Spender Spender: Zwilling, Geschwister, Fremdspender Quellen: Peripheres Blut, Knochemark, Nabelschnur Vergleichende Studien zeigen, dass sich durch die autologe SCT im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie das Gesamtüberleben verbessern läßt. Langfristige Remissionen sind möglich. Prinzip der allogenen SZT Patient Hochdosistherapie + Immunsuppression SZ-Übertragung Knochenmarksdepression Spender Wachstumsfaktor Leukapherese (1-3x) Kryokonservierung -196 C Allo-SZT: Mögliche Spender Humanes Leukozyten-Antigen-System (HLA-System): - Wichtigster Träger der allo-immunogenität - 2x 5 Genorte (alle zusammenhängend auf Chromosom 6) - Komplexer Polimorphismus (>10e5) SZ-Spender müssen HLA-identisch sein: HLA-idente Geschwister (p=25%) HLA-idente Fremdspender (p<10e5) Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2-3 Wochen

41 Allogene SZT: Prinzip: Eskalation der Chemotherapie-Intensität + Induktion von Graft-vs.-Tumor-Effekten! Vorteile: - Immuntherapeutisches Potenzial - Keine Reinfusion von Tumorzellen Nachteile: - Gefahr der Graft-vs.-Host-Reaktion! Allogene Transplantation bei Multiplem Myelom Vorteil: Langfristige Heilung möglich (10-15%) Nachteile: Risiko des Versterbens durch allogene Tx Risiko der akuten und chronischen Abstossungsreaktion (GvHD) Rezidivrisiko hoch mit ca % Studienkonzepte verbessern Auto-Allo-Studie für neu diagn. Patienten Spender vorhanden MM Stadium II oder III, Alter 55 Jahre Induktionstherapie (maximal 8 Zyklen) Melphalan (200 mg/qm) plus auto-tpl Melphalan (140 mg/qm) plus allo-tpl Kein Spender vorhanden Melphalan (200 mg/qm) plus auto-tpl Revlimid nach allogener Transplantation Ziel: Konsolidierende Therapie, Verhinderung eines Rückfalls Verträgliche Revlimid-Dosis nach allogener SCT 5 mg Ergebnis einer Studie: durch Revlimid-Gabe kann eine Immunreaktion ausgelöst werden Thalidomid-Erhaltungstherapie 100 mg/tag, max. 2 Jahre Spender-Lymphozytengaben Thalidomid-Erhaltungstherapie 100 mg/tag, max. 2 Jahre

42 Neue Studien zur allogenen Transplantation Deutsche Studiengruppe Allogene Transplantation beim MM Studie für Patienten geplant, die einen Rückfall nach autologer Transplantation erlitten haben, geplant Alter bis 60 Jahre Zusammenfassung - Die allogene Stammzell-Transplantation ist eine potentiell kurative Behandlung - Aufgrund dosisreduzierter Konditionierungen ist diese Therapie auch bei älteren Patienten ohne stark erhöhtes Risiko möglich - Neue Studien wurden initiiert, um die Ergebnisse zu verbessern - Aktuelle Studien: Upfront- und Erhaltungstherapie Geplante Studien: Frührezidiv nach autologer SCT

43 Molekulare und bildgebende Diagnostik beim Multiplen Myelom Dr. Dirk Hose / Dr. Jens Hillengaß Über Jahrzehnte bestand die Diagnostik des Multiplen Myeloms aus einer einfachen Untersuchung des Blutes, einer Knochenmarkpunktion zur Bestimmung des Prozentsatzes maligner Plasmazellen und einer Feststellung von Knochensubstanzdefekten (Osteolysen) mittels Röntgen Skelettstatus ( Röntgen des ganzen Patienten ). Dies hat sich in den letzten Jahren grundlegend geändert; sowohl im Bereich der molekularen wie auch der bildgebenden Diagnostik. Die Molekulare Diagnostik. Das Multiple Myelom ist eine Krebserkrankung von Zellen des blutbildenden Systems im Knochenmark. Ursächlich ist ein unkontrolliertes Wachstum von malignen Plasmazellen ( Myelomzellen ). Um diese näher zu charakterisieren, müssen sie zunächst aus dem Zellgemisch des Knochenmarkes aufgereinigt werden (mittels sogenannter CD138-Aufreinigung, nach einer Oberflächeneigenschaft normaler wie maligner Plasmazellen). Myelomzellen zeigen nun zahlreiche unterschiedliche Aberrationen (Veränderungen bezogen auf normale Plasmazellen), die durch molekulare Diagnostik sichtbar gemacht werden können. Dies sind 1) Veränderungen von bestimmten Regionen der Erbinformation (Chromosomen), die routinemäßig mittels interphase Fluoreszenz-in situ-hybridisierung (ifish) untersucht werden. 2) Veränderung der Genexpression, die mittels globaler Genexpressionsanalysen (gene expression profiling, GEP) mit sogenannten DNA-Microarrays analysiert werden. Hiermit werden alle sog. Boten-Ribonukleinsäuren (engl. mrnas) erfasst, die Baupläne für die Proteine (Eiweiße) in Myelomzellen beinhalten. Diese molekulare Charakterisierung des Myelomzellklons kann zur Prognoseabschätzung beitragen, klinische Relevanz durch Hinweise auf das Ansprechen auf unterschiedliche Behandlungen gewinnen, und in wissenschaftlicher Hinsicht dem Verständnis der pathogenetischen (krankmachenden) Mechanismen des Myeloms dienen. Am längsten untersucht sind Zugewinne, Deletionen oder Translokationen (Umlagerungen) von Chromosomen(teilen) mittels ifish. Hierbei sind insbesondere das Vorliegen einer sogenannten Deletion 17p und Translokation t(4;14) bzw. eines Zugewinns der chromsomalen Region 1q21 mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Patienten mit Vorliegen einer t(4;14) sowie Deletion 17p scheinen insbesondere von einer Bortezomib-haltigen Therapie zu profitieren. Mittels GEP lassen sich unterschiedliche prognostische Gruppen abgrenzen, z.b. in Hinblick auf die Proliferationsrate (Vermehrungsgeschwindigkeit) der Myelomzellen bzw. GEP-basierter Risikoklassifikation ( Score der UAMS bzw. IFM). Patienten mit Vorliegen einer Deletion 17p und eines günstigen UAMS-Scores scheinen von einer besonders aggressiven Therapie ( Total-Therapy 3 ) zu profitieren. Eine weitere Anwendung ist die Bestimmung der Expression einzelner Gene, die sowohl prognostisch relevant als auch als mögliches therapeutisches Target dienen können (z.b. die Aurora-Kinase). Sog. Metascores erlauben es, die Vielzahl der prognostischen Faktoren und Informationen in eine Information zusammenzufassen (hohes, mittleres, niedriges Risiko). Ein Genexpressionsbefund der Sektion Multiples Myelom in Heidelberg ermöglicht es, Ergebnisse der GEP (und des Metascores) in der klinischen Routine zu berichten. Erkenntnisse aus der molekularen Diagnostik werden in naher Zukunft weitere Konsequenzen für eine personalisierte und risikoadaptierte Therapie haben. Ein weiteres gegenwärtig sehr

44 experimentelles und noch nicht klinisch einsetzbares Verfahren, dessen Stellenwert in den nächsten Jahren zu prüfen ist, ist die Sequenzierung des Gesamtgenomes ( whole genome sequencing ; WGS). Diese erlaubt die feinstmögliche Untersuchung von Veränderungen der Erbinformation in Myelomzellen, ist jedoch gegenwärtig nur im Rahmen umfangreicher Untersuchungen zu interpretieren. Die bildgebende Diagnostik des Multiplen Myeloms hat nach neuerem Verständnis 2 Aufgaben: Während bis vor wenigen Jahren lediglich dargestellt werden sollte, in wie weit die Erkrankung bereits zu einer Schädigung des Knochens geführt hat, hat durch die Entwicklung neuer Verfahren die direkte Einschätzung der Menge an bösartigen Zellen und deren Aktivität an Bedeutung gewonnen. Die am längsten angewandte und am besten etablierte Methode zur Beurteilung des Knochens ist der oben erwähnte sogenannte Röntgen-Skelettstatus. Die Ergebnisse dieses Untersuchungsverfahrens bilden die Basis für die Beschreibung der Knochenschädigung, die in die Klassifikation nach Durie und Salmon eingeht und die Unterscheidung zwischen einem asymptomatischen oder smoldering Multiplem Myelom ermöglicht. Allerdings ist die Empfindlichkeit des konventionellen Röntgen vergleichsweise gering. Eine Schädigungen des Skelettsystems im Sinne von Osteolysen werden erst ab einem Anteil an zerstörter Knochenmasse von mindestens 30-50% sichtbar. Eine höhere Sensitivität bietet die Computertomographie (CT). Zwar wird für diese Untersuchung eine etwa doppelt so hohe Strahlendosis im Vergleich zum Röntgen-Skelettstatus benötigt, zugleich jedoch beinhaltet sie die Möglichkeit insbesondere im Bereich der Wirbelsäule die genaue Lokalisation von Osteolysen zu ermitteln. Hierdurch kann eine bessere Beurteilung der Stabilität des betroffenen Knochens erfolgen. Durch die Einführung des sogenannten Ganzkörper-low-dose-CTs mit niedriger Strahlendosis, aber für die Beurteilung des Knochens ausreichend guter bildgebender Qualität, können Schädigungen früher erkannt und entsprechende prophylaktische Maßnahmen eingeleitet werden. Aus diesem Grund haben mehrere große Kliniken in Deutschland, unter anderem die Universitätsklinik Heidelberg, die Bildgebung des Knochens vollständig auf die Low-dose-Computertomographie umgestellt. Aufgrund der völlig fehlenden Strahlenbelastung nimmt die Magnetresonanztomographie (Kernspintomographie, MRT) eine Sonderstellung unter den Routine- Verfahren beim Multiplen Myelom ein. Während sie für die Untersuchung des knöchernen Skelettsystems nicht geeignet ist, bietet sie die Möglichkeit, Knochenmark und sonstige Gewebe in der derzeit höchsten verfügbaren Qualität darzustellen. Dies führt zu der oben erwähnten Möglichkeit, erstmals die Gesamte Masse an bösartigen Zellen, die im Körper vorhanden sind abzuschätzen und im Verlauf zu beurteilen. Seit mehreren Jahren werden basierend auf dieser Methode verschiedene Untersuchungstechniken entwickelt. Zum einen wurde der Bereich des Körpers vergrößert, der in einem Untersuchungsgang dargestellt werden kann. Dabei ermöglicht die sogenannte Ganzkörper-Magnetresonanztomographie, wie der Name bereits vermuten lässt, die Darstellung des gesamten Organismus. Andererseits liefern der Einsatz von Kontrastmittel und die Anwendung spezieller Untersuchungs-Sequenzen sowie höherer Magnetfeldstärken Informationen über funktionelle und zelluläre Gegebenheiten in einem umschriebenen Bereich des Körpers, die bisher nur durch Biopsien der entsprechenden Region gewonnen werden konnten.

45 Ein Verfahren, welches derzeit nur im Rahmen klinischer Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom angewandt wird, ist die Positronenemissionstomographie (PET) meist in direkter Kombination mit einer Computertomographie. Durch die PET werden Zucker-Stoffwechselvorgänge in Zellen mit hohem Teilungspotential, wie es bei Tumorzellen meist vorliegt, dargestellt. Erste Studienergebnisse sind vielversprechend, aber ein Einsatz in der klinischen Routine ist zumindest in Deutschland derzeit noch nicht absehbar. Zusammenfassung. Neue molekulare und bildgebende Untersuchungen haben Eingang in den klinischen Alltag gefunden und ermöglichen ein besseres Verständnis darüber, wie das Multiple Myelom funktioniert, krank macht und sich ausbreitet. Diese Untersuchungen haben bereits oder werden in naher Zukunft Einfluss auf unsere Therapieentscheidungen haben und helfen, unsere Patienten noch effektiver besser zu behandeln. Wie auch in vielen anderen wissenschaftlichen Einrichtungen werden derzeit Studien durchgeführt, die Klarheit bringen sollen, welche neuen Untersuchungsverfahren hierfür am besten geeignet sind.

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47 Patiententag 2012, Heidelberg, Molekulare Diagnostik beim Multiplen Myelom Dirk Hose Nationales Centrum für Tumortherapie Universitätsklinikum Heidelberg - Medizinische Klinik V Sektion Multiples Myelom - Leiter: Prof. H. Goldschmidt Labor für Myelomforschung Leiter D. Hose Multiples Myelom Lymphoproliferative Erkrankung terminal differenzierter B-Zellen (Plasmazellen) Myelomzellen Plasmazellen sammeln sich im Knochenmark an ( Verdrängung der Hämatopoese, Osteopenie und Osteolysen) und sezernieren ein monoklonales Immunglobulin ( Amyloidablagerung, Nephropathie) Hauptmanifestationen: Osteolysen, Infektionen, Anämie Molekulare Heterogenität: Unterschiedliches Überleben A Einleitung Molekulare-Diagnostik Wie? Knochenmarkpunktion ml Knochenmark aus Beckenkamm Knochenmarkausstriche (Diagnose MM, CR) Aspirat für Aufreinigung Myelomzellaufreinigung Molekulare Diagnostik Fluoreszenz in situ Hybrisisierung (FISH) Veränderung spezifischer Regionen auf den Chromosomen (Erbinformation in Myelomzellen) Genexpressionsanalysen ( Gene expression profiling (GEP)) Veränderung der Expression aller (~30.000) Gene in Myelomzellen

48 Knochenmarkpunktion Myelomzellen im Knochenmarkausstrich Desinfektion Örtliche Betäubung (Spritze) Desinfektion Punktion mit Hohlnadel Knochenmark heraussaugen bzw. Stanzzylinder entnehmen Pflaster + Sundsack (Druck) Corticalis Spongiosa Mark maligne Plasmazellen Knochenmarkpunktion Rückenmarkpunktion Aufreinigung von Myelomzellen (Myelom)-Zelle Knochenmark Aspirat MACS-angereicherte Zellen (Reinheit im Median 95%) FACS-Analyse Plasmamembran mrna Messenger ( boten )-RNAs Baupläne für Proteine GEP 3,8% CD138+ Endoplasmatisches Retikulum Zellkern DNA Erbinformation gespeichert auf 2x23 Chromosomen verändert in Myelomzellen ifish Zytospins Ribosomen Proteinfabriken Golgi-Apparat Kraftwerk der Zelle Mitochondrium Kraftwerk der Zelle Lysosomen Proteinfabriken ifish GEP 97,2% CD138+

49 Veränderte Chromosomen in Myelomzellen Multicolor FISH B ifish ifish - Prinzip ifish = interphase fluorescenece in situ hybridization In situ = on slide = auf dem Objektträger dort: Denaturierung (Aufspaltung) der ds-dna Hybridierung mit der interessierende Region mit einer für diese spezifischen DNA-Probe, die mit einem Fluoreszenz-Farbstoff gekoppelt ist. Detektion mittels Fluoreszenz Microskopie 5 Fluorochrom- Markierung DNA - Probe 3 ifish - Wie sieht das Ergebnis aus? Normal: 2 homologe Chromosomen 2 Spots Zusätzliche Kopie 11q13 Deletion 14q32 3 Einzelstrang DNA 5 Translokation t(11;14)

50 ifish: t(4;14) & Prognose EFS HM-group EFS LR-group OS HM-group OS LR-group t(4;14) keine t(4;14) t(4;14) keine t(4;14) P<.001 P<.001 P<.001 t(4;14) keine t(4;14) P<.001 t(4;14) keine t(4;14) C Global Expression Profiling (GEP) DNA-microarrays Wie funktioniert das? DNA-microarrays Wie funktioniert das?

51 GEP: Proliferation & Prognose A EFS HM-Gruppe EFS LR-Gruppe OS HM-Gruppe GPI high GPI high GPI low GPI low OS LR-Gruppe GEP: GEP-Hochriskio-Scores & Prognose EFS HM-Gruppe EFS LR-Gruppe OS HM-Gruppe OS LR-Gruppe UAMS-HR kein HR UAMS-HR kein HR P=.002 P=.007 P=.05 GPI high GPI low P=.003 GPI high GPI low P=.009 P<.001 P=.008 UAMS-HR kein HR P<.001 UAMS-HR kein HR B EFS HM-Gruppe EFS LR-Gruppe OS HM-Gruppe OS LR-Gruppe GPI high GPI medium GPI low GPI high GPI medium GPI low EFS HM-Gruppe IFM-HR kein HR EFS LR-Gruppe IFM-HR kein HR OS HM-Gruppe OS LR-Gruppe P=.002 P<.001 P=.002 GPI high GPI medium GPI low P<.001 GPI high GPI medium GPI low P=.001 P<.001 P=.03 IFM-HR kein HR P<.001 IFM-HR kein HR Hose et al. Haematolgica, 2010 Hose et al. Haematolgica, 2010 GEP: Meta-Score (HM-score) GEP: Genexpressionsbefund EFS HM-Gruppe niedriges Risiko mittlres Risiko hohes Risiko EFS LR-Gruppe niedriges Risiko mittlres Risiko hohes Risiko Viele prognostische Faktoren - Wie ist nun die Prognose? Metascore (Zusammenfassung unterschiedlicher prognostischer Informationen) An Herrn Dr. Gregory House Med. Klinik V INF Heidelberg P<.001 P<.001 Genexpressionsbefund (Enthält GEP und metascore-information) OS HM-Gruppe OS LR-Gruppe Frau Anasthasia Muster, * Czerny Str. 123, Heidelberg Muster Muster P<.001 niedriges Risiko mittlres Risiko hohes Risiko P<.001 niedriges Risiko mittlres Risiko hohes Risiko

52 D Zusammenfassung Molekulare-Diagnostik Warum? Prognose ifish (t(4;14), del17p) Globale Genexpressionsanalysen GEP (Microarrays) - Proliferation (Genexpressions-basiert) - Risiko-Score (UAMS, IFM) - prognostisch relevante Gene (Aurora-kinase, IGF1R) Klinische Konsequenz ifish: t(4;14) Chemotherapie + Bortezomib (Lenalidomid) GEP: UAMS-Niedrigrisiko und del17p TT3 (Einzellfall) Riskoadaptierte Therapie (Zukunft) personalisierte Therapie z.b. Aurora-Kinase (Zukunft) Wissenschaftliche Fragestellungen Pathogenese des Myeloms Neue therapeutische Zielstrukturen Merci bien! Vielen Dank! UK Heidelberg D. Hose A. Seckinger T. Meißner K. Heimlich G. Hoock M. Dörner A. Herm-Götz T. Oberle M. Heintz J. Schlenzka K. Neben U. Bertsch H. Goldschmidt A. Benner T. Hielscher C. Heiß L. Edler Biostatistics Bioinformatics ifish I. Buck A. Möbus H. Holtgreve B. Schöll M. Brough A. Jauch UAMS B. Barlogie J. Shaughness All physicians who collect samples for these projects! K. Mahtouk J. Moreaux M. Condomines V. Pantesco T. Rème J.F. Rossi B. Klein J. DeVos J.F. Rossi J. Zimmermann V. Benes J. Lewis J. Blake Montpellier Montpellier