Refresherkurs Harnblasenkarzinom

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1 Refresherkurs Harnblasenkarzinom Strategie Zystektomie vs. Organerhaltung Radioonkologische Aspekte Falldiskussionen Jürgen Dunst DEGRO 2009

2 Organerhaltende Behandlung des muskelinvasiven Harnblasenkarzinom Multimodales interdisziplinäres Konzept Gemeinsame optimale Versorgung der Patienten durch ein Team von Urologen und Strahlentherapeuten Nicht: Strahlentherapie gegen radikale Zystektomie

3 Harnblasenkarzinom ca Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland 70-80% oberflächlich Ta, Tis, T1 20% tief-infiltrierend T2-4 70% Rezidive 30% Progreß im Rezidiv TUR + intravesikale Therapie Zystektomie alternativ: TUR + RCT

4 Organerhaltende Therapie des Blasenkarzinoms: "Erlanger Schema" TUR (R0, wenn möglich) differenzierte TUR R0 anstreben (Tumorgrund u. -randproben frei) bei R1-2 oder RX: ggf. Nachresektion (v.a. bei T2) Nachresektion bei T3 oder T4 meistens sinnlos Radiotherapie (+ sim. Chemotherapie) Kontroll-TUR RT Blase + LAG bis 45-50Gy, ED 1,8Gy Blasenboost bis 54Gy (R0) bis 60Gy (R2) bei Risikofaktoren (Alter, Z.n. Mehrfach-Lap., Colitis): keine adj. RT des LAG Cisplatin simultan bei R1-2 und RX, 25mg/m² an Tagen 1-5 und direkt vor RT Pause nach RT 6-8 Wochen Kontroll-TUR bis in tiefe Muskelschicht weitere Therapie nach histol. Befund bei Blasenerhalt: konsequente lebenslange Nachsorge histologisch CR persistierender Tumor Nachsorge Rezidiv Salvage-Therapie: Zystektomie (pall.) TUR

5 Welche Therapie empfehlen (englischsprachige) Experten beim muskelinvasiven Blasenkarzinom? Empfohlene Therapie US- Urologen Britische Urologen Internist.O nkologen Radioonkologen Zystektomie 60% 11% 29% 4% Präop. RT + Zystektomie 8% 15% 18% 39% Chemotherapie + Zystektomie 20% 4% 25% 8% Definitive Radiotherapie 0% 44% 0% 31% andere 12% 26% 20% 18% Moore & Tannock, J.Clin.Oncol.1988: How expert physicians would wish to be treated in case of muscle-invasive bladder cancer

6 Vorurteile und Fehleinschätzungen bei der Radiotherapie des Harnblasenkarzinoms Nur die radikale Operation ist kurativ. Das Harnblasenkarzinom ist wenig strahlensensibel. Kurative Strahlendosen bewirken Spätschäden.

7 Randomized studies preop. XRT + cystectomy vs def. XRT + selected salvage cystectomy Study Therapy N Stage 5y-OS MD Anderson Miller et al Gy + rad. cyst. 60Gy (+ salv.c.) ct3 46% 22% UK-Co-op Horvich et al Gy + rad. cyst. 60Gy (+ salv.c.) ct3 39% 28% Nat. Danish Trial Sell et al Gy + rad. cyst. 60Gy (+ salv.c.) ct3 29% 23% US NBCG Cutler 1983* 40Gy + rad. cyst. 60Gy (+ salv.c.) ct2-4a 27% 40% * personal communication with W.U.Shipley

8 Die historischen Ergebnisse der Radiotherapie beim Harnblasenkarzinom (Serien vor 1985) sind schlechter (10-15% niedrigere 5-J-ÜLR) als die Op-Serien: Patientenselektion Op-Serien enthalten operable Patienten, RT-Serien (oft) inoperable Patienten Staging-Error pt-kategorie bzw. ct-kategorie, Fehler ca. 35% Ausschluß von Patienten mit pn+ in manchen OP-Serien Schlechte Strahlentherapie Keine systematische TUR Zu hohe Strahlendosis (Spätfolgen an der Blase) Nur RT (bessere Ergebnisse mit RT-Chemotherapie) Nur selten Salvage-Zystektomie

9 Ergebnisse mit radikaler Zystektomie Publikationen 1980 bis 2000 Autor Stadium N 5-J-ÜLR Bredael 1980 pt3b / pt4 pn0 pn+ 24 / % / 18% 4% Smith 1981 pn % Skinner 1982 pn % Giuliani 1985 pt3 / pt4 pn0 61 / 18 11% / 0% Zincke 1985 pn % Skinner 1988 pt2 / pt3a pt3b pn0 n.a. 83% / 69% / 29% Malkovicz 1990 pt2 pn % Pagano 1991 pt2 / 3a / 3b / 4 pn0 58/n.a./40% 63%/67% 22%/21% Wishnow 1991 pt3 / pt4 pn0 48 / 21 58% / 49% Frazier 1993 pt2 / pt3-4 pn0 90 / % / 39% Gschwend 1997 pt2/ 3a/ 3b/ 4 pn0 121/ 74/ 128/ 29 82% / 71% / 44% / 26% Hautmann 1998 pt2-3a / pt3b-4 pn0 85 / 50 89% / 53% Bassi 1999 pt2 / pt3 / pt4 pn / 142 / % / 43% / 28% Alle Serien %

10 Ergebnisse mit TUR + Radio(chemo)therapie Publikationen 1980 bis 2000 Autor Behandlung N 5-J-OS Blasenerhalt Tester et al (RTOG 85-12) Tester et al (RTOG 88-02) RT + Cispl 42 62%* 66%* MCV RT + Cispl 91 62% 71% Kashnic et al Shipley et al (RTOG 89-03) Dunst et al Zapatero et al TURBT MCV RT + Cispl TURBT MCV RT + Cispl. TURBT RT + Cispl TURBT MCV RT + Cispl % 83% % 76% % 90% 40 81%* 74%*

11 Standard der radikalen Zystektomie 1471 Zystektomien 179x Nicht-Urothel-Ca 126x Salvage-Zystektomie 1166 Zystektomien 1054 Zystektomien 5-JÜLR 60% pta/ptis (N=421): 5-JÜLR: 79% 23x nur Exploration/inoperabel 46x M1-Nachweis bei OP 43x R2-Resektion pt2-4a (N=633): 5-JÜLR:47% Stein & Skinner, JCO 2001 Zeitraum 7/71-12/97

12 Standard der radikalen Zystektomie 1471 Zystektomien 179x Nicht-Urothel-Ca 126x Salvage-Zystektomie 1166 Zystektomien 1054 Zystektomien 5-JÜLR 60% pta/ptis (N=421): 5-JÜLR: 79% 23x nur Exploration/inoperabel 46x M1-Nachweis bei OP 43x R2-Resektion 5-JÜLR:20% 5-JÜLR:42% pt2-4a (N=633, 24Pat./a): 5-JÜLR:47% Stein & Skinner, JCO 2001 Zeitraum 7/71-12/97

13 DFS Standard der radikalen Zystektomie Overall survival Madersbacher & Studer J Clin Oncol 2003

14 Combined Modalitiy Treatment and Selective Organ Preservation in Invasive Bladder Cancer: Long term results Rödel et al. (JCO 2002;20: ) n = Overall Survival % 42 % OS with preserved bladder Overall Survival % 27 % 110 Months 120

15 Zystektomie oder Radiochemotherapie: Vergleich von 2 Serien aus dem deutschsprachigem Raum Madersbacher & Studer J Clin Oncol 2003 Zystektomie Alter: 35-89J, Mittel 66 T1 pt1: 63% (N=77) T2 pt2: 63% (N=151) T3 pt3: 38% (N=184) T4 pt4: 32% (N=78) Rödel et al. J Clin Oncol 2002 TUR + RCT Alter: 31-89J, Median 67 ct1: 75% (N=91) ct2: 56% (N=100) ct3: 44% (N=195) ct4: 17% (N=31) Jeweils 5-Jahres-Überlebenraten (Overall survival)

16 Prognose nach organerhaltender Therapie (TUR + RCT) Gesamtüberleben , T1 T2 T3 T Monate Universität Erlangen, , N=415, Analyse 6/2001, medianes Follow-up 60 Monate (6-199 Monate). Rödel et al., 2002

17 Einfluß der Radikalität der TUR-BT auf Überleben Gesamtüberleben R0 R1 R2 0, Monate Universität Erlangen, , N=415, Analyse 6/2001, medianes Follow-up 60 Monate (6-199 Monate). Rödel et al., 2002

18 TUR + Radiochemotherapie: Daten der Strahlenklinik der MLU Halle Patienten, medianes Alter 68 J., 23x R0 nach TUR-BT, 11x nur RT, 71x RCT, Analyse 6/2004

19 Organerhaltende Therapie des Blasenkarzinoms: "Erlanger Schema" TUR (R0, wenn möglich) differenzierte TUR R0 anstreben (Tumorgrund u. -randproben frei) bei R1-2 oder RX: ggf. Nachresektion (v.a. bei T2) Nachresektion bei T3 oder T4 meistens sinnlos Radiotherapie (+ sim. Chemotherapie) Kontroll-TUR RT Blase + LAG bis 45-50Gy, ED 1,8Gy Blasenboost bis 54Gy (R0) bis 60Gy (R2) bei Risikofaktoren (Alter, Z.n. Mehrfach-Lap., Colitis): keine adj. RT des LAG Cisplatin simultan bei R1-2 und RX, 25mg/m² an Tagen 1-5 und direkt vor RT Pause nach RT 6-8 Wochen Kontroll-TUR bis in tiefe Muskelschicht weitere Therapie nach histol. Befund bei Blasenerhalt: konsequente lebenslange Nachsorge histologisch CR persistierender Tumor Nachsorge Rezidiv Salvage-Therapie: Zystektomie (pall.) TUR

20 Radiochemotherapie-Regime beim Blasen-Ca Boston / RTOG Erlangen 70mg/m² Cispl. alle 3 Wochen 5 x 25mg/m² Cispl. in Woche 1 u. 5 RT 5x 1,8Gy Behandlungszeitraum 6-7 Wochen

21 Harnblasenkarzinom Präop./def. RT versus RCT Randomisierte kanadische Studie Zielkriterium RT RCT CR-Rate 31% 47% n.s. Fernmetastasen 38% 31% n.s. Überleben (3 Jahre) 33% 47% Trend, n.s. Lokale Kontrolle n. 5 J. 40% 59% p=0,038 Rekrutierung , N=102 Coppin et al., J.Clin.Oncol. 14, , 1996

22 Neoadjuvante Chemotherapie beim Blasenkarzinom 5y- overall survial 45% 50%, p=0,016 Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration, Lancet 2003

23 Neoadjuvante Chemotherapie beim Blasenkarzinom Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration, Lancet 2003

24 RCT beim Blasen-Ca: Welche Chemotherapie? Cisplatin Carboplatin Standard. Dosis ca. 200mg/m² während RT Low-dose Cisplatin (Erlanger Regime) wird am besten vertragen Kein gleichwertiger Ersatz für Cisplatin 5-FU Wenig Daten Paclitaxel Gemcitabine Wenig Daten. Persönlicher Favorit bei Unverträglichkeit von Cisplatin* Wenig Daten. Mir persönlich zu gefährlich. Kombinationen (z.b. Cis/Tax oder Cis/5-FU) Gute Ansprechraten in Phase-II-Studien, aber hohe Toxizität. * Müller A et al., Strahlenther Onkol 2007: Organ-sparing treatment of advanced bladder cancer: paclitaxel as radiosensiztizer

25 Combined-Modality Treatment and Selective Organ Preservation in Invasive Bladder Cancer: Long-term Results 1.0 Local Control after CR Absolute Figures: Local relapse: 35% Superficial: 15% Muscle-invasive: 17% Pelvic: 3 % % 59 % 60 Muscle-invasive relapse 64 % 50 % Any relapse Months 120

26 Salvage-Zystektomie Cancer Specific Survival Late Salvage Cystectomy after Complete Response 50 % 21 % Salvage Cystectomy for Non-responders % 18 % 110 Months 120

27 Rödel et al Akute Toxizität der RCT beim Harnblasenkarzinom Leucopenia Thrombocytopenia Anemia Creatinine-elevation Nausea / Vomiting Diarrhea Cystitis Grade 3 13% 7% 2% 3% 3% 5% 5% Grade 4 3% 3% 0% 0% 0% 1% 0%

28 Spätfolgen nach Radiochemotherapie Grade 4 Salvage cystectomy due to contracted bladder Bowel ostruction with surgery 3 / / 415 2% 1.5% Grade 3 Red. Bladder capacity ( cc), micturition interval <2h 5 / 186 3% Grade 2 Frequency Intermittent dysuria Moderate diarrhea Proctitis 18 / / / / % 8% 5% 2% LENT-SOMA-Score, Rödel et al. 2002

29 Nebenwirkungen / Komplikationen der RCT beim Harnblasenkarzinom Akute Nebenwirkungen Letalität sehr niedrig (<1%, kein therapie-assoziierter Todesfall in prospektiven Protokollen beschrieben) akute Nebenwirkungen > Grad 2: < 20% Spätfolgen Salvage-Zystektomie wegen Kompl.: 1-2% Grad 3-4-Spätfolgen: 5-10% Grad 2-Spätfolgen: ca. 20%

30 Wissenswertes für Radioonkologe über die Zystektomie Wie häufig ist ein orthotoper Blasenersatz möglich? 905 Zystektomien in Ulm, davon: 558 Ulmer Neoblasen (61%) 205 Ileum-Conduit (22%) 142 andere Ableitungen (17%) Hautmann 2004 Gesamtdeutsche Realität: 60% kontinente Ersatzblasen 40% Ileum-Conduit DGU-Vorstand, Umfrage 2003 an Ltd. Krankenhausärzte

31 Wissenswertes für Radioonkologe über die Zystektomie Kontinenz nach orthotopen Blasenersatz Autor Kontinent tagsüber Kontinent nachts Hyperkontinenz (Selbstkatheterismus) Farnham et al., W J Urol % 70-85% 7% Albers et al. Urologe A % 44-80% --

32 Blasen-Ca ct2 N1

33 LK-Metastasen bei Blasen-Ca

34 Radiochemotherapie Harnblasenkarzinom Spezielle Aspekte der Strahlentherapie Zielvolumen: i.d.r. mit LAG, ggf. nur Blase Blasenfüllung: keine Extreme, am besten etwas gefüllt Ausdehung nach ventral und (ventro)cranial Dosis: 50Gy (5x 1,8Gy) plus 5-10Gy Boost Boostvolumen: ganze Blase. PT-Region, wenn gut lokalisierbar Chemotherapie: praktisch immer, wenn möglich Cisplatin bei Kontraindikationen gegen Cisplatin:? meine Empfehlung: 2x wöchentlich 30(-40)mg/m² Paclitaxel Restaging TUR: obligat bei R1-2 und kurativer Intention palliative RT: sehr wirksam, ggf. Hypofraktionierung

35 3D-Konformationsbestrahlung: Dosisverteilung Ausdehnung der Blase bei Füllung: nach cranial und ventral Optimale Blasenfüllung: partially empty (ca. 80ml), Majewski et al, IJROBP 2009

36 Exakte Einstellung der Bestrahlungsfelder Therapiesimulator Verifikation am Linearbeschleuniger Aufnahme: PD Dr. A. Becker, Dessau

37 Urologische Kommentare zur Radio(chemo)therapie "Recent data suggest that patients with clinical extravesical extension (T3b/T4) may benefit from combined local therapy with the addition of preoperative radiotherapy and multi-agent chemotherapy" Hall & Dinney, Semin. Urol. Oncol "Variations in the use of cystectomy and in the use of pelvic RT among the regions of Ontario did not appear to be associated with variations in survival. These results suggest that patients can be managed safely using a bladder-preserving appraoch. Populationsbezogene Auswertung aus Ontario, Hayter et al., Cancer 2000 "Multimodality bladder sparing treatment is a viable option at centers with a dedicated multidisciplinary team." Kim & Steinberg, J.Urol. 2000

38 Organerhaltende Behandlung des Harnblasenkarzinoms: Neue Daten Gleiche Ergebnisse für RT oder Zystektomie (Univ. Leeds): identische Überlebensraten trotz höheren Alters der RT-Pat. (Kotwal et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008) Gute Ergebnisse für T1G3R0 Blasen-Ca nach RCT: (Inoue et al., Int. J. Urol. 2008) Brachytherapie für T2N0 als Alternative zur Zystektomie 10-J-DFS 66% vs. 57% nach Zystektomie (van der Steen-Banasik et al., Radiother Oncol. 2009)

39 Radiotherapie beim Harnblasenkarzinom: Indikationen Ta, T1G1-2 T1G3 T2-3, T4 T4b, große Rezidive schlechter AZ RT + OP Lokalrezidive nach Zystektomie Keine Indikation, da gute Prognose & lokale Kontrolle durch wiederholte TUR (Ausnahme im Einzelfall gut begründen) Wenig Daten (v.a. Erlangen), RCT aber zunehmend auch in USA als Therapieoption in Prüfung Gute Indikation Option des Organerhaltes! RCT oder palliative RT Postop. RT: keine Daten, eher nein Präop. RT: wenig Daten, sinnvoll bei ct3-4 Kurativer Ansatz fraglich. Palliative RT sinnvoll

40 Palliative Radiotherapie des symptomatischen Primärtumors 65 Patienten, med. Alter 78 Jahre, symptomatischer Primärtumor, palliative Radiotherapie 5-6x 6Gy, 1 Fraktion/Woche (wirkt wie ca Gy) prospektive Erfassung von Toxizität und sympt. Ansprechen 51% komplettes Besserung aller Symptome 92% Kontrolle von Hämaturie mediane Symptomfreiheit 7 Monate (2-40 Mo.) medianes Überleben 9 Monate McLaren et al., Radiother Oncol 1997

41 Palliative Radiotherapie des symptomatischen Primärtumors 94 Patienten mit symptomatischem Primärtumor oder Rezidiv, M0 oder M1, kurative RT nicht möglich, palliative Radiotherapie 6x 5Gy, 2 Fraktionen/Woche (wirkt wie etwa 50Gy) 43% komplettes Besserung aller Symptome 40% initiale lokale Kontrolle 5-J-Überleben 13%, krankheitsspezifisch 27% Salminen E., Acta Oncol 1992

42 Palliative Radiotherapie des symptomatischen PT oder M1 56 Patienten mit symptomatischem Primärtumor oder Rezidiv, M0 oder M1, palliative Radiotherapie 20-23x 2Gy oder 10x 3Gy 50% komplettes Besserung aller Symptome, vor allem Hämaturie mediane Symptomkontrolle 4 Monate 5-J-Überleben 7% Errazquin Saenz de Tejada, Arch Esp Urol 1999

43 Organerhaltende Behandlung des muskelinvasiven Harnblasenkarzinom: Fazit und Perspektiven Multimodales Konzept: TUR + RCT + Restaging + ggf. Salvage-Zystektomie Interdisziplinäres Konzept: Ergebnis steht und fällt mit der Qualität und Motivation aller Beteiligten Ergebnisse hinsichtlich Überleben wie bei radikaler Zystektomie (trotz eher günstigerer Patientenselektion in vergleichbaren operativen Serien) Organerhalt langfristig bei 75% aller Patienten Niedrige Komplikationsquote. Daher zumindest für Subkollektiv mit Risiken gegen Zystektomie die beste Therapie Notwendige Forschung: Prädiktive Faktoren

44 Fallbeispiele für die Praxis 68-jähriger Patient, Z.n. TUR-BT, Urothel-Ca ct2-3 N0 M0. R0 nicht sicher. Keine wesentliche Komorbidität. Fragen: Zystektomie oder RCT? Re-TUR nötig? Strahlendosis? Chemotherapie? Restaging nach RCT?

45 Fallbeispiele für die Praxis 68-jähriger Patient, Z.n. TUR-BT, Urothel-Ca ct2-3 N0 M0. R0 nicht sicher. Keine wesentliche Komorbidität. Fragen: Zystektomie oder RCT? Re-TUR nötig? Jein, eher ja. Zielvolumen? Blase + LAG Strahlendosis? 50Gy + 5-9Gy Boost Chemotherapie? Cisplatin Restaging nach RCT? Ja, nach 6 Wochen

46 Fallbeispiele für die Praxis 75-jähriger Patient, Z.n. TUR-BT, Urothel-Ca ct3r2 N0M0. Großer Resttumor im CT. KHK, Diabetes, Kreatinin 2,0mg/dl. Fragen: Zystektomie oder RCT? Re-TUR nötig? Zielvolumen? Strahlendosis? Chemotherapie? Restaging nach RCT?

47 Fallbeispiele für die Praxis 75-jähriger Patient, Z.n. TUR-BT, Urothel-Ca ct3r2 N0M0. Großer Resttumor im CT. KHK, Diabetes, Kreatinin 2,0mg/dl. Fragen: Zystektomie oder RCT? Re-TUR nötig? Nein Zielvolumen? Blase Strahlendosis? 50Gy + 9Gy Boost Chemotherapie? Cisplatin oder (spätetens bei Probelemen) Paclitaxel Restaging nach RCT? Nur, falls wirklich Zystektomie erfolgt

48 Fallbeispiele für die Praxis 55-jähriger Patient, Z.n. multiplen TUR-BTs wegen Ta/T1 (8x in 5 Jahren). Jetzt Urothel-Ca rct1r0g3 N0M0. Keine Komorbidität. Fragen: Zystektomie oder RCT? Re-TUR nötig? Zielvolumen? Strahlendosis? Chemotherapie? Restaging nach RCT?

49 Fallbeispiele für die Praxis 55-jähriger Patient, Z.n. multiplen TUR-BTs wegen Ta/T1 (8x in 5 Jahren). Jetzt Urothel-Ca rct1r0g3 N0M0. Keine Komorbidität. Fragen: Zystektomie oder RCT? RCT möglich, aber hohes Rückfallrisiko Re-TUR nötig? nein Zielvolumen? Blase + LAG Strahlendosis? 50Gy plus Boost Chemotherapie? Ja, Cisplatin Restaging nach RCT? Ja, wegen Rezidivrisiko

50 Organerhaltende Behandlung des muskelinvasiven Harnblasenkarzinom: Fazit und Perspektiven Multimodales Konzept: TUR + RCT + Restaging + ggf. Salvage-Zystektomie Interdisziplinäres Konzept: Ergebnis steht und fällt mit der Qualität und Motivation aller Beteiligten Ergebnisse hinsichtlich Überleben wie bei radikaler Zystektomie (trotz eher günstigerer Patientenselektion in vergleichbaren operativen Serien) Organerhalt langfristig bei 75% aller Patienten Niedrige Komplikationsquote. Daher zumindest für Subkollektiv mit Risiken gegen Zystektomie die beste Therapie Notwendige Forschung: Prädiktive Faktoren

51 Grüße von der schönsten Insel Deutschlands Trave-Insel mit Altstadt von Lübeck (UNESCO-Welterbe)