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1 07 Über den Umgang Coping with mit Komplexität complexity beim Metabolic in metabolic Engineering engineering TEXT: Dr. Jörg Mampel 1, Dr. Jörg Büscher 1, Dr. Guido Meurer 1, Dr. Jürgen Eck 1 Illustration: Tilman Zitzmann Metabolic Engineering kontrolliert die Komplexität mikrobieller Systeme, um nachhaltige und wirtschaftliche Produktionswege für hochwertige Chemikalien zu entwickeln. Metabolic engineering aims to control the complexity of microbial systems in order to establish sustainable and economically viable production routes for valuable chemicals. 1 BRAIN Im letzten Jahrzehnt hat die Systembiologie eine große metabolische (Stoffwechsel-) und regulatorische Komplexität selbst in den scheinbar einfachen mikrobiellen Systemen aufgedeckt. Metabolic Engineering zielt auf die Kontrolle dieser Komplexität ab, um nachhaltige und ökonomisch tragbare Produktionswege für hochwertige Chemikalien zu etablieren. Die Fortschritte bei der Erhebung von Systems Level -Daten und bei In the past decade, systems biology has revealed der Modellierung des zellulären Stoffwechsels und seiner Regulation zusammen mit great metabolic and regulatory complexity even in seemingly simple microbial systems. enormen Fortschritten in der synthetischen Metabolic engineering aims to control this complexity in order to establish sustainable and eco- die Biotechnologie einen großen Schritt vo- Biologie sind die Voraussetzungen dafür, nomically viable production routes for valuable ranzubringen. chemicals. Recent advances in systems-level data Großes Potenzial liegt dabei in der Reduktion der zellulären Komplexität durch generation and modeling of cellular metabolism and regulation together with tremendous progress in synthetic biology will provide the tools Module. Nachfolgend werden die aktuel- Orthogonalisierung der metabolischen to put biotechnologists on the fast-track for implementing novel production processes. dem Metabolic Engineer len Fortschritte zusammengefasst, die es ermöglichen, Dieser Artikel erschien in einer Fachzeitschrift und wurde für die Verwendung in BLICKWINKEL gekürzt. Auf die genaue Angabe der Literaturstellen wurde hier verzichtet. This article appeared in a jounal and was adapted for use in BLICKWINKEL. The exact references have been omitted here.

2 09 bei vermindertem Zeit- und Arbeitsaufwand rationalisierte mikrobiologische Zellfabriken zu berechnen, zu gestalten und zu bauen. Die Komplexität in Angriff nehmen Nach Jahrzehnten der überwiegend Great potential lies in the reduction of cellular reduktionistischen biologischen Forschung, complexity by orthogonalization of metabolic die auf einzelne Gene oder Proteine fo- modules. Here, we review recent advances that kussiert war, macht sich die Systembiologie will eventually enable metabolic engineers to pre- daran, diese Einzelteile zu einem ganzheit- dict, design and build streamlined microbial cell lichen Bild zusammenzusetzen. Dies wird factories with reduced time and effort. vor allem durch technologische Fortschritte auf zwei Gebieten ermöglicht: (i) analyti- Confronting complexity sche Techniken, um DNA, RNA, Proteine oder Metabolite zu quantifizieren und zu After decades of mostly reductionistic bio- charakterisieren, die nunmehr sensitiv und logical research that focused on single genes or umfassend genug sind, um aussagekräftige proteins, systems biology is on its way to assemble Momentaufnahmen mikrobieller Zellen zu these pieces of information into one holistic pic- liefern; (ii) mathematische Darstellungen ture. These efforts build heavily on two types of biologischen Wissens und statistische Daten- technological advances: (i) analytical techniques to analysen, die eine Bearbeitung stetig stei- quantify and characterize DNA, RNA, proteins, or gender Datenmengen ermöglichen. metabolites which are now sensitive and compre- Bedeutende Meilensteine bei der Er- hensive enough to produce meaningful snapshots Systems Level -Daten Betrachtung der Daten auf der Ebene eines gesamten Systems im Gegensatz zur Detailbetrachtung stellung von Systems Level -Daten sind z. B. die Sequenzierung eines Escherichiacoli-Isolats in nur 62 Stunden, die detaillierte Charakterisierung des Transkriptoms of microbial cells; (ii) mathematical representations of biological knowledge and statistical data analysis that enable the analysis of ever increasing amount of data. # ^ 9 = 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 = 512 dots, arranged in cubes. 2 x 2 dots arranged in cubes, arranged in 2 x 2 meta-cubes, arranged in 2 x 2 meta-cubes. Transkriptom Gesamtheit der abgelesenen Gene (mrna) in einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt durch RNA-Sequenzierung und die Abdeckung des gesamten dynamischen Bereichs vollständiger Proteome. Da Phänotypen auf dem Zusammenspiel einzelner zellulärer Komponenten beruhen, bietet die parallele Analyse dieser Komponenten zusätzliche Einblicke. Zum Beispiel ermöglichte Recent milestones in systems level data generation include the sequencing of an Escherichia coli isolate in just 62 hours, the in-depth characterization of transcriptomes by RNA-sequencing, and the coverage of the full dynamic range of complete proteomes. Because phenotypes are generated by the interplay of all cellular components, Systems level data Analysis of the data of an entire system as opposed to detailed analysis Transcriptome Total reading of all genes (mrna) in a cell at a given time erheblich. Unlängst konnte ein umfassendes In-silico-Modell einer einzelnen Zelle das dynamische Zusammenspiel aller zellulären Komponenten des Modellbakteriums Mycoplasma genitalium in bislang unerreichter Detailtiefe beschreiben. Durch die Strukturierung zellulärer Funktionen in Modulen und das iterative Modellieren der Interaktionen zwischen diesen Modulen konnten nicht minimal-genome model bacterium Mycoplasma offensichtliche Verknüpfungen zwischen die Kombination von Transcriptomics, Pro- the parallel analysis of these components offers genitalium. Modularization of cellular functions zellulären Systemen aufgedeckt werden, teomics und Metabolomics die Identifizie- additional insight. For instance, the combination and iterative modelling of the interactions among beispielsweise die Kontrolle des Zellzyklus rung eines allgemeinen Mechanismus für of transcriptomics, proteomics, and metabolomics modules establishes non-obvious links across cel- durch Metabolitkonzentrationen. Wir er- die metabolische Homöostase. Die nächste identified a general mechanism for metabolic ho- lular systems such as the control of cell cycle by warten, dass eine weitere Verfeinerung Stufe der Datenkomplexität wurde mit der meostasis. The next level of data complexity was metabolite concentrations. We expect that further dieses Ansatzes und seine Ausweitung auf zeitaufgelösten Datenerhebung in Multi- reached by generating multi-omics data in a time refinement of this approach and its extension to komplexere Organismen zukünftig verbes- omics-experimenten erreicht, wodurch die resolved manner, thus enabling the identification more complex organisms will enable improved serte Vorhersagen von Phänotypen basie- Identifizierung der entscheidenden Regu- of the pivotal regulatory events during dynamic predictions of phenotypes from genotypes in the rend auf den Genotypen ermöglichen. lationsereignisse während dynamischer adaptation processes. Constraint based modelling future. Die allerersten industriellen Produkti- Anpassungsprozesse ermöglicht wurde. greatly eases the quantitative understanding of The very first production strains that were onsstämme, die durch Zufallsmutagenese Stöchiometrische Modellierungen erleichtern das quantitative Verständnis des Stoffwechsels auf Genomebene und die Verknüpfung von Genotypen und Phänotypen metabolism on a genome scale and facilitates linking genotypes to phenotypes. Recently, a single whole-cell in silico model described the dynamic interplay of all cellular components of the near Metabolic Engineering Machining process to optimise the data, cells and metabolic pathways (data / cell /pathway engineering) derived from natural isolates by random mutagenesis were treated as black boxes with little knowledge of their intracellular processes. Metabolic engineering has come a long way, but for aus Isolaten aus der Natur hervorgingen, wurden als Blackbox betrachtet, da nur wenig über ihre intrazellulären Prozesse bekannt war. Obwohl schon seit mehreren

3 11 Handhabung der Komplexität durch Systems Level Engineering Metabolic Engineering Bearbeitungsvorgang zur Optimierung von Daten, Zellen und Stoffwechselwegen (data /cell /pathway engineering) # 497 Four touching spheres form a tetrahedron Jahrzehnten Metabolic Engineering betrieben wird, konnte diese Blackbox immer noch nicht vollständig geöffnet werden, und so müssen sich Metabolic Engineering - Experten damit abfinden, dass es in ihren vertrauten mikrobiellen Arbeitstieren noch ungeklärte Komplexität gibt. Erschwerend kommt hinzu, dass aufgrund sozio-ökonomischer Sachzwänge künftige biotechnologische Produktionsprozesse die zusätzliche Herausforderung meistern müssen, cept much unaccounted complexity inherent to the time being, metabolic engineers must still ac- komplexere Nährstoffe wie Lignin oder their standard microbial workhorses when developing biotechnological processes. Due to socio- Abfallströme anstelle definierter Kohlenstoffquellen zu verwenden, um noch economic implications, future biotechnological höherwertige Mono- oder Polymere auf production processes will face the additional challenge on using more complex feedstocks such as biologischer Grundlage zu produzieren. In diesem Artikel fassen wir die Konzepte lignin or waste streams instead of defined carbon zusammen, die sich mit diesen Komplexitäts-Herausforderungen befassen. Wir fo- monomers or polymers. In this article, we review sources to produce even more advanced bio-based kussieren uns auf die Anstrengungen, die concepts confronting this complexity challenge. unternommen werden, um die Kontrolle We focus on efforts to gain control over the simplest biotechnological production facilities: the über die einfachsten biotechnologischen Produktionseinheiten zu erlangen: die prokaryotes. Prokaryoten. Eine fundamentale Erkenntnis, die aus der systemweiten Analyse der einfachsten mikrobiellen Zellen gewonnen werden kann, ist, dass der Großteil der biologischen Diversität von prokaryotischen Lebensarten ausgemacht wird. Sackgassen beim klassischen Managing complexity by systems level engineering (d. h. nicht modellbasierten), gezielten Metabolic Engineering entstehen häufig A fundamental lesson that can be learned durch die Diskrepanz zwischen dem von from system-wide analyses of even simple microbial cells is the large diversity in prokaryotic lifestyles. wünschten Phänotyp einerseits und unse- einer Vielzahl von Genen geprägten ge- Dead-end roads in classical (i. e. not model-based) rem immer noch rudimentären Verständnis targeted metabolic engineering are often caused der Komplexität der Zelle andererseits. Im by the multigenic nature of the desired phenotype Folgenden zeigen wir aktuelle Ansätze auf, combined with our still rudimentary understanding of the cell s complexity. Here, we spotlight plexität oder durch Inkaufnahme eines nur um entweder durch Verringerung der Kom- recent approaches to gain control over a microorganism either by reducing the complexity or by biologischen Systems die Kontrolle über teilweisen Verständnisses des vorliegenden coping with only a partial understanding of the einen Mikroorganismus zu erlangen. Bei biological system at hand. In the latter case, targeted systems level engineering builds upon a ge- Level Engineering auf einem genomba- Letzterem baut das zielgerichtete Systems nome scale model prediction and implements the sierten Vorhersagemodell auf und wendet required molecular modifications in a host strain die notwendigen molekularen Modifikationen im jeweils gewählten Wirtsorganismus of choice. The alternative approach of non-targeted systems level engineering randomly introduces an. Im alternativen Ansatz des nicht zielgerichteten Systems Level Engineering wer- genome-wide modifications to the transcriptome and selects the most favourable mutant. den im gesamten Genom zufällige Modifikationen eingeführt und die vorteilhafteste Mutante ausgewählt. Targeted Systems Level Engineering Targeted systems level engineering is highly rational and generates fully characterized strains via precise genetic modifications. Many studies use a limited set of system-level analyses to identify targets for metabolic engineering. Prototypes of this design principle were established for amino acid biosynthesis in E. coli and C. glutamicum with final yields about 50 % of the theoretical maximum, comparing well to industrial producer strains. The current cost of system-level data in terms of time, manpower, and expertise might have impeded comprehensive systems biology approaches in applied biotechnology so far. However, recent approaches enable systems metabolic engineering based on less-than-comprehensive data sets. With a better understanding of regulatory networks, regulatory modifications could be used in a targeted way to enter the next level of en- Zielgerichtetes Systems Level Engineering Zielgerichtetes Systems Level Engineering ist hochgradig rational und schafft vollständig charakterisierte Stämme durch präzise genetische Modifikationen. Bei vielen Untersuchungen wird allerdings nur ein begrenztes Set systemweiter Analysen angewendet, um nachfolgend Angriffspunkte für das Metabolic Engineering zu identifizieren. Die derzeitigen Kosten der Generierung systemweiter Datensätzen hinsichtlich Zeit, Arbeitskraft und Expertise haben die flächendeckende Anwendung von Systembiologie-Ansätzen in der angewandten Biotechnologie bisher verhindert. Jedoch erlauben die neueren

4 13 Ansätze die Anwendung des Systems Metabolic Engineering basierend auf weniger wiegend nachvollziehbar. Engineering auf Genomebene umfasst Technologien wie das umfänglichen Datensätzen. Engineering des globalen Transkriptionsapparats, bei dem Mutationen in definierten Be- Durch ein besseres Verständnis der Regulationsnetzwerke könnten Modifikationen standteilen des Transkriptionsapparats eingeführt werden, oder Genomeditierung, die der Regulatoren gezielt eingesetzt werden, um die nächste Stufe der Optimierung von bei vielfältigen genomischen Targets parallel durch Transformation der Zellen mit einer Produktionsstämmen zu erreichen. Bibliothek aus Transkriptions-Regulations- Hybridmodelle, die sowohl metaboli- gineering production strains. Hybrid models that is fulfilled, we expect this approach to become Oligonukleotiden ansetzt. Die wichtigste sche Reaktionen als auch ihre Regulation include both metabolic reactions and their regula- more widely used as the cost for oligonucleotide Voraussetzung für die erfolgreiche Anwen- umfassen, sind bereits für kleine Systeme, tion are already available for small systems such as synthesis decreases. dung von nicht zielgerichtetem Systems wie eine osmotische Schockreaktion in Hefen, und in einer vereinfachten Form auch the osmotic shock response in yeast and in a simplified form at genome scale. A first application is Reduced complexity by minimal genomes Level Engineering ist die Verfügbarkeit eines zuverlässigen Screening-Assays für auf Genomebene verfügbar. Eine erste An- the production of reduced products in arca dele- die Selektion eines gewünschten Klons. In wendung ist die Herstellung reduzierter tion mutants of E. coli. Functional units in prokary- Current knowledge for even the best studied Fällen, bei denen diese Voraussetzung er- Stoffwechselprodukte in arca-deletions- otes are already organized in co-regulated mod- free-living prokaryotes such as E. coli and Bacillus füllt ist, erwarten wir, dass dieser Ansatz mutanten von E. coli. Funktionelle meta- ules such as operons and regulons that affect all subtilis, does not provide a truly predictive under- breiter angewendet wird, wenn die Kos- bolische Einheiten werden in Prokaryon- involved pathways in a synchronized and balanced standing of cellular responses to genetic and envi- ten für die Oligonukleotidsynthese sinken. ten bereits in koregulierten Modulen wie Operons und Regulons organisiert, die alle beteiligten Stoffwechselwege auf synchro- way. Eventually, engineering these modules can complement or even replace engineering single genes to further increase the yield of engineered ronmental perturbations. As a consequence, synthetic biologists strive to build biological systems based solely on the essential parts that constitute Reduzierte Komplexität durch Minimalgenome nisierte und ausbalancierte Art und Weise productions strains. a living system. Reducing the complexity facilitates beinhalten. Das Engineering dieser Module kann das Optimieren einzelner Gene Non-targeted Systems Level Engineering comprehensive and predictive modelling, thereby improving speed and precision of the strain en- Das derzeitige Wissen selbst über den am gründlichsten untersuchten einzelligen ergänzen oder sogar ersetzen, um so die gineering process. Two alternative approaches Prokaryoten wie E. coli oder B. subtilis führt Ausbeute veränderter Produktionsstämme Non-targeted systems level engineering currently compete for the creation of the smallest nicht zu einem wirklich vorhersagekräfti- weiter zu verbessern. requires less prior knowledge than targeted en- self-replicating cell: (i) de novo synthesis of a mini- gen Verständnis der zellulären Antworten Nicht zielgerichtetes Systems Level Engineering gineering and is thus more widely applicable. Global changes in gene expression generate phenotypes that are subsequently screened for the desired properties. Random mutagenesis based mal genome or (ii) the stepwise defined reduction of a complex genome. The minimal genome by reduction der genetischen und von der Umwelt beeinflussten Störeinflüsse. Als Folge davon streben die Experten der synthetischen Biologie danach, biologische Systeme auf- Nicht zielgerichtetes Systems Level En- on chemical mutagens or ultraviolet light routine- zubauen, die nur auf den wesentlichen Tei- gineering setzt weniger Vorwissen voraus ly generates multiple DNA-modifications at once. The genome size of typical biotechnological len eines lebenden Systems basieren. Die als zielgerichtetes Engineering und ist daher breiter anwendbar. Durch globale Veränderungen in der Genexpression wurden Genotypen geschaffen, die anschließend auf gewünschte Eigenschaften durchmustert werden. Mittels Zufallsmutagenese basierend auf chemischen Mutagenen oder ultraviolettem Licht werden in der Routine Although deep-sequencing allows for identification of all resulting mutations, this is often uninformative concerning the genotype-phenotype relationship. Thus, the exact basis for the respective phenotype often remains elusive. In contrast, mutations introduced by genome-scale engineering are widely traceable. Genome-scale engineering includes technologies like global transcription Deep-sequencing The next generation of sequencing technology that reads every single nucleotide of a gene or genome up to several hundred. As a result, the accuracy of the calcu - lated gene sequence is greatly improved. workhorses like E. coli or B. subtilis is in the range of 4 Mbp encoding some 4000 genes, whereas the common amino acid producer C. glutamicum only possesses 3.3 Mbp. The smallest genomes of natural self-replicating prokaryotic cells encode as few as 500 genes. Global transposon mutagenesis has revealed the putatively minimal set of 387 genes indispensible for life of Mycoplasma geni- Reduzierung der Komplexität erleichtert das Erstellen umfassender und vorhersagekräftiger Modelle, wodurch die Geschwindigkeit und die Präzision des Prozesses der Stammoptimierung verbessert werden. Zwei alternative Ansätze kompetieren derzeit um die Erschaffung der kleinsten selbstreplizierenden Zelle: (i) De-novo-Synthese vielfache DNA-Modifikationen auf einmal machinery engineering and genome editing us- talium; but the minimal number might be smaller, eines Minimalgenoms oder (ii) die schritt- Deep -Sequenzierung Sequenziertechnologien der neuesten Generation lesen jedes einzelne Nukleotid eines Gens oder Genoms bis zu mehreren Hundert Malen (Sequenzier tiefe). Dadurch wird die Präzision der ermittelten Gensequenz stark verbessert. eingeführt. Obwohl Deep -Sequenzierung die Identifizierung aller entstandenen Mutationen erlaubt, können dabei nur selten die für den Phänotyp wesentlichen Mutationen identifiziert werden. Daher bleibt die exakte Basis des jeweiligen Phänotyps oftmals unklar. Im Gegensatz dazu sind Mutationen, die durch Engineering auf ing oligonucleotides, e. g. Multiplex Automated Genome Engineering (MAGE), or trackable multiplex recombineering (TRMR), currently culminating in more than 80 genome edits within a single E. coli cell. The most important prerequisite for the successful application of non-targeted systems level engineering is the availability of a reliable screening assay for the selection of a de- implying that the cell s vital functions can be encoded by a surprisingly small set of genes. Molecular biologists try to take advantage of these calculations by stepwise reduction of genome sizes. A rich toolbox of molecular-surgery technologies enables sophisticated strategies for genome reduction. weise definierte Reduktion eines komplexen Genoms. Das Minimalgenom durch Reduzierung Die Genomgröße typischer biotechnologischer Arbeitspferde wie E. coli oder B. subtilis liegt im Bereich von 4 Megaba- Genomebene eingeführt wurden, über- sired clone. In cases for which this prerequisite senpaaren (Mbp), die für etwa 4000 Gene

5 15 # 272 Unexpected relations [Die Tür für die Konstruktion durch Engineering verbesserter, schlanker und daher weniger komplexer Genome und Organismen ist nun offen.] [The door to the construction of truly engineered, streamlined and thus less complex genomes and organisms is now open.] Chassis organism A host organism used as a shell with (minimal) basic metabolic equipment for the introduction of elements of a new metabolic pathway in other words, pathway engineering. The minimal genome by de novo synthesis The first genome assembly independent of a biological template was demonstrated by the chemical synthesis of a 7.5 kb poliovirus genome. After 15 years of work, the chemically synthesized genome of Mycoplasma mycoides (1.08 Mbp) was successfully introduced into M. capricolum recipient shell to give M. mycoides JCVI, a selfreplicating organism with a de novo synthesized, yet copied genome. Lessons learned from these pioneering works will facilitate and accelerate future de novo genome syntheses. However, genome transplantation protocols will most likely have to be adapted for each organism individually, probably restricting this approach to a few chassis organisms. Nevertheless, the door to the construction of truly engineered, streamlined and thus less complex genomes and organisms is now open. Orthogonalization to reduce complexity The term orthogonal is routinely used in mathematics and engineering sciences (Figure 1). It describes independence of co-existing subsystems that together build an entity. The term is closely linked to the concept of modularity. In a simplified view, a naturally evolved microbial cell is a fully integrated entity without subsystems. Orthogonal production pathways (e. g. for valuable chemicals) rely on the host strain only for enzyme synthesis and operate independently of the host s metabolism. Consequently, the unit that needs to be engineered (and thus to be understood) is significantly less complex than a whole self-replicating cell. codieren, während der weitverbreitete Aminosäurenproduzent C. glutamicum nur 3,3 Mbp aufweist. Die kleinsten Genome der natürlichen selbstreplizierenden prokaryotischen Zellen codieren für nur 500 Gene. Durch umfassende Transposon-Mutagenese wurde ein Minimalset von 387 Genen bestimmt, das Bedingung für das Überleben von Mycoplasma genitalium ist; die Minimalzahl könnte jedoch geringer sein, was impliziert, dass die Lebensfunktionen der Zelle durch ein überraschend kleines Set von Genen codiert sein können. Molekularbiologen versuchen, diese schrittweise Reduzierung der Genomgrößen auszunutzen. Ein reichhaltiger Werkzeugkasten von Technologien für molekulare Chirurgie ermöglicht ausgeklügelte Strategien für die Genomreduktion. Das Minimalgenom durch De-novo- Synthese Der erste Zusammenbau eines Genoms unabhängig von einer biologischen Matrize konnte durch die chemische Synthese eines 7,5-kb-Poliovirus-Genoms gezeigt werden. Nach 15 Jahren Arbeit wurde das chemisch synthetisierte Genom von Mycoplasma mycoides (1,08 Mbp) erfolgreich in M. capricolum als Hülle eingeführt, sodass M. mycoides JCVI erhalten wurde, ein selbstreplizierender Organismus mit einem de-novo-synthetisierten, wenn auch kopierten Genom. Die Lehre aus diesen Pionierarbeiten wird zukünftig De-novo-Genomsynthesen erleichtern und beschleunigen. Protokolle zur Genomtransplantation müssen jedoch höchstwahrscheinlich für jeden Organismus individuell angepasst werden, was diesen Ansatz vermutlich auf wenige Chassis -Organismen begrenzen wird. Dennoch ist nunmehr die Tür für die Konstruktion tatsächlich durch Engineering verbesserter, schlanker und daher weniger komplexer Genome und Organismen offen. Chassis-Organismus Ein Wirtsorganismus, der als Hülle mit einer (minimalen) metabolischen Grundausstattung für das Einbringen von Elementen eines neuen Stoffwechselwegs also für das Pathway-Egineering dient.

6 17 Box 1 Ein Schlaglicht auf die Xenobiologie Die Idee der Synthetischen Biologie wird durch die Xenobiologie auf die Spitze getrieben. Ihr Ziel ist es, lebende Systeme aufzubauen, die zwar von biologischen Blaupausen abgeleitet sind, aber unab- Orthogonalisierung zur Komplexitätsverminderung hängig von standardisierten biologischen Bausteinen und Bedingungen funktionieren. Daher wird die Xenobiologie durch die beiden fundamentalsten Fragen der Naturwissenschaften inspiriert: Was macht ein lebendes System aus und kann es de novo geschaffen werden? Der Begriff orthogonal wird routinemäßig in der Mathematik und in den Inge- Die Xenobiologie wird durch unabhängige Forschung zum Ursprung des Lebens (Protozellen), die nieurswissenschaften verwendet (Abb. 1). Er beschreibt die Unabhängigkeit koexistieren- Exobiologie (Astrobiologie) und die Systemchemie angetrieben. Die bedeutendsten Projekte in dieser der Untersysteme, die zusammen eine Ein- Richtung sind die Forschungen auf dem Gebiet der DNA-Modifizierung oder zum Ersatz von DNA zur In- heit bilden. Der Begriff ist eng verknüpft mit dem Konzept der Modularität. In Synthetic biology, especially synthetic xenobiology, offers a variety of potentially useful or- A spotlight on Xenobiology formationsspeicherung. Beispiele für DNA-Modifizierungen sind vergrößerte DNA-Moleküle (xdna / einer vereinfachten Darstellung ist eine thogonal modules (Box 1). Precise and predictable ydna), die durch Benzo-Homologation oder Benzo- natürlich entstandene mikrobielle Zelle regulation is key to control engineered parts or Xenobiology is one extreme discipline within the broad Fusion generiert werden; das Engineering von eine voll integrierte Einheit ohne Unter- pathways in natural hosts but is notoriously prone field of synthetic biology. Xenobiology aims to build living Polymerasen dahingehend, dass sie Xeno-Nukleo- systeme. Orthogonale Produktionswege to cross-talk. Molecular biologists succeeded in systems guided by biological blueprints but ideally inde- tide akzeptieren, um XNA (Xeno Nucleic Acids, (z. B. für werthaltige Chemikalien) nutzen the isolation of synthetic control elements from pendent of standard biological building blocks and con- Desoxyribose ist durch alternative Kohlenhydrate den Wirtsstamm nur für the cell s regulatory network. straints. Hence, Xenobiology is energized by two of the most ersetzt) zu synthetisieren; oder das genetische Al- Abb. 1 Geometrisch betrachtet stehen zwei orthogonale Vektoren rechtwinklig zueinander. In den Ingenieurswissenschaften bedeutet Orthogonalität, dass kleine Untersysteme, die eigenständig entworfen wurden und unabhängig voneinander funktionieren, zusammen als Ganzes funktionieren können. Typischerweise sind orthogonale Systeme in Modulen organisiert, so wie z. B. ein PC aus wesentlichen Untersystemen besteht (z. B. Tastatur, Monitor, Rechner), die selbst wieder aus Modulen zusammengesetzt sind, (z. B. Festplattenlaufwerk, Grafikkarte, Multiprozessor und RAM- Einheiten). die Enzymsynthese und funktionieren unabhängig vom Metabolismus des Wirts. Folglich ist die Einheit, die bearbeitet (und damit verstanden) werden muss, deutlich weniger komplex als eine ganze selbstreplizierende Zelle. Die synthetische Biologie, insbesondere die synthetische Xenobiologie, bietet eine Vielzahl von potenziell nützlichen orthogonalen Modulen (Box 1). Eine präzise und vorhersagbare Regulation ist der Schlüssel zur Kontrolle von Teilen oder Stoffwechselwegen in natürlichen Wirten. Diese eingebrachten Teile sind jedoch Wechselwirkungen mit den Kompo- Orthogonal metabolism The holy grail in metabolic engineering is the introduction of heterologous metabolism decoupled from the host-cell s metabolic network. This avoids unproductive crosstalk of life-sustaining and product-forming biochemical reactions. In the case of one single product-forming reaction this is called whole-cell biotransformation and separation from cellular metabolism occurs by using non-natural substrates and products. Biodiversity provides a rich toolbox of biocatalysts assembled in operons or regulons that enable bacteria to degrade or synthesize a broad variety of even highly toxic and/or Fig. 1 In mathematics, change of the magnitude of vector a has no influence on the magnitude of vector b if both vectors are orthogonal. In engineering sciences, orthogonality refers to building complex products from smaller subsystems that can be designed independently but function together as a whole. Typically, orthogonal subsystems are organized as modules, such as e.g. a personal computer is composed of major subsystems (e.g. keyboard, monitor, computer) which by themselves are composed of modules (e.g. the hard disk drive, graphics card, multiprocessor- and RAM-units). fundamental questions in life sciences: what makes up a living system and can it be created de novo? Concepts within xenobiology are fuelled by rather independent research on the origin of life (protocells), exobiology (astrobiology), and systems chemistry. The most distinguished projects within the field comprise research to modify or replace DNA for information storage. Examples include size expanded DNAs (xdna / ydna) obtained by a process called benzo-homologation or benzo-fusion, engineering polymerases to accept XNA-nucleotides to synthesize and amplify XNA (Xeno Nucleic Acids, desoxyribose replaced by alternative carbohydrates) or vice versa, or extending the genetic alphabet to a six-base code. One extreme theoretical embodiment of xenobiology was put forward by George Church introducing the mirrorlife concept in which proteins that would normally be made of left-handed amino acids would instead contain righthanded amino acids. Extending on this line of speculation, phabet auf einen Sechs-Basen-Code zu erweitern. Eine extreme theoretische Spielart der Xenobiologie wurde von George Church vorgeschlagen, der den Begriff des gespiegelten Lebens eingeführt hat. Dies bedeutet, dass Proteine, die normalerweise aus linksorientierten Aminosäuren bestehen, stattdessen rechtsorientierte Aminosäuren enthalten. Wenn man diesen Gedanken weiterdenkt, könnten diese Proteine die Grundlage einer neuen und daher vollständig orthogonalen Biochemie sein. Weniger herausragend, aber immerhin bereits real, sind die Bemühungen, den genetischen Standard-Code entweder durch Umcodierung eines bestimmten Stopcodons ( amber ) in Aminosäurecodierende Codons oder sogar durch Änderungen des Codes mittels Einführung eines Vierer-Codons zu erweitern. Die Decodierung des geänderten Codes wurde ebenfalls angegangen und konnte nenten der Wirtszelle unterworfen. Daher xenobiotic small molecules like dioxins or nitroaro- these proteins would give rise to a novel, thus fully orthogo- durch erfolgreiches erneutes Engineering der or- haben Molekularbiologen die eingebrach- matic compounds. Intermediates of those pathways nal biochemistry. thogonalen mrna-ribosomenpaare (ribo-x, ribo- ten Teile durch synthetische Kontrollele- are mostly xenobiotic and thus do not interfere with Less distinguished but already real are efforts to ex- Q1) gezeigt werden. mente vom regulatorischen Netzwerks der the host cell s core metabolic or regulatory network. pand the standard genetic code by either recoding amber Die griechische Vorsilbe xenos bedeutet Zelle entkoppelt. Consequently even multi-step whole-cell biotrans- codons or even altering the code by the introduction of a fremd, daher wird das Konzept der Xenobiologie Orthogonaler Metabolismus Der heilige Gral beim Metabolic Engi- formations can operate orthogonally. Spatial orthogonality by engineering bacterial microcompartments quadruplet codon. Decoding of the altered code was also addressed and demonstrated by successful reengineering of orthogonal mrna-ribosome pairs (ribo-x, ribo-q1). The Greek prefix xenos means foreign, so the con- auch als Gelegenheit angesehen, einen genetischen Schutzwall zu installieren, um den Austausch mit existierenden natürlichen biologischen Systemen zu verhindern, solange die Bausteine limi- neering ist die Einführung eines heterolo- cept of xenobiology is also seen as an opportunity to install tiert sind. Die Module, aus denen die Xenobiolo- gen Metabolismus, der vom metabolischen Eukaryotic metabolism is a prime example a genetic firewall to prevent exchange with existing nat- gie besteht, sind noch in den Kinderschuhen, noch Netzwerk der Wirtszelle abgekoppelt ist. for partial orthogonalization by spatial separa- ural biological systems as long as building blocks are re- nicht in operative (Unter-)Systeme integriert und Cross-Talk Überlagerung bzw. gemeinsame Nutzung von Signalund Stoffwechselwegen Dadurch kann unproduktiver Cross-Talk zwischen lebenserhaltenden und produktbildenden biochemischen Reaktionen ver- tion of major cellular processes like protein degradation (lysosomes), RNA synthesis (nucleus), or energy production (mitochondria). The prototype stricted. The modules constituting xenobiology are still in their infancy, not yet integrated in operative (sub-) systems and far from demonstrating paradigm-shifting case-studies. für einen Paradigmenwechsel fehlen auch noch die Fallstudien, die die Machbarkeit der Xenobiologie belegen. Die einzelnen Module scheinen jedoch mieden werden. Im Fall einer einzelnen, textbook prokaryotic cell has no subcellular com- However, individual modules appear ideally suited to fill the ideal zum Auffüllen des Werkzeugkastens der Or- Co-Faktor-unabhängigen produktbildenden partments. However, bacteria of the ubiquitous orthogonality toolbox. thogonalität geeignet zu sein.

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