Pathophysiologie und aktuelle medikamentöse Therapie des Offenwinkelglaukoms

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1 Pathophysiologie und aktuelle medikamentöse Therapie des Offenwinkelglaukoms K. S. Kunert HELIOS Klinikum Erfurt

2 Agenda Physiologie Kammerwasser und Sehnerv Pathophysiologie des Glaukoms Glaukomformen Stand der medikamentösen Glaukomtherapie des Offenwinkelglaukoms Probleme bei medikamentöser Langzeittherapie 1

3 Kammerwasser Funktionen: Ernährung der avaskulären Strukturen der Vorderkammer (Hornhaut, Linse, Trabekelwerk) Antransport von Anaboliten wie Aminosäuren und Glukose Abtransport von Metaboliten wie Laktat Erhalt der Kugelform des Auges durch Augeninnendruck (IOD) Teil des optischen Systems (transparent, farblos) 2

4 Kammerwasser Produktion: Bildung des Kammerwassers erfolgt im nicht pigmentierten Epithel des Ziliarkörpers - aktiv sezerniert (Na + /K + - ATPase Pumpe) - Sekretion von Na + - Ionen in die Hinterkammer - Wasser folgt dem osmotischen Gradienten passiv O. Stachs (Rostock) 3

5 Kammerwasser Produktion: Kammerwasserproduktion: 2-3 µl/min tageszeitliche Schwankungen: nachts nur die Hälfte Adrenalin- assoziiert alle 100 min. kompletter Austausch Hogan

6 Kammerwasser Abfluss: 1. aus der Hinterkammer entlang eines Druckgradienten in die Vorderkammer 2. in der VK entsteht eine Konvektionsströmung durch Temperaturunterschiede zwischen der kälteren Hornhaut und der wärmeren Iris 5

7 Kammerwasser Abfluss: 3. Abfluss über das Trabekelmaschenwerk (per Vesikel [Pinozytose] über Membran Abgabe an den Schlemm schen Kanal) 4. Abtransport über Schlemm schen Kanal Sammelkanäle Kammerwasservenen episklerale Venen Hogan

8 Trabekulärer Kammerwasserabfluss Trabekelmaschenwerk Kammerwasser- Venen Schlemm scher Kanal Abb.: J. Flammer Glaukom (2000) 7

9 Uveoskleraler Kammerwasserabfluss Alternativroute über den uveoskleralen Weg (ca. 10 %) über die Ziliarkörpervorderseite in den suprachorioidalen Raum Drainage über die venöse Zirkulation im Ziliarkörper, Chorioidea und Sklera 8

10 Vulnerable Strukturen des Auges- Nervenfasern der Netzhaut keine Axone i.b. der Fovea hohe Sehqualität bogenförmiger Verlauf zum Sehnervenkopf typische GF-Defekte Nervenfaserbündeldefekt Adler s Phyiology of the Eye

11 Vulnerable Strukturen des Auges- Sehnervenkopf In der SNFL nur um Gefäße 1 mm 0,5 mm elastische Fasern (rot) Kollagenfasern (blau) in der Lamina quer verlaufend, unter Bildung säulenartiger Strukturen (Aldehyd-Fuchsin-Masson-Goldner-Färbung) Oyama T., Abe H., Ushiki T. Arch Histol Cytol 2006; 69 (5):

12 Anatomie des humanen Sehnervenkopfes prälaminar: Gliazell- Säulen ( ) dazwischen Nervenfaserbündel (*) laminar: Zellkörper ebenfalls säulenartig angeordnet, mit quer verlaufenden Fortsätzen (Anti-GFAP-Antikörper-Färbung; GFAP: anti-glial fibrillary acidic protein) Oyama T., Abe H., Ushiki T. Arch Histol Cytol 2006; 69 (5):

13 Anatomie des humanen Sehnervenkopfes Blutgefäße mikrozirkulatorischer Kapillarbereich in der Lamina cribrosa Abb. li:mackenzie P. J., Cioffi G. A. Can. J. Ophthalmol. 2008; 43: Abb. re: Cioffi & Orgül in: Kaiser, Flammer, Hendricksen (eds): Ocular Blood Flow ; Glaucoma-Meeting,

14 Anatomie des humanen Sehnervenkopfes schwierigere Nährstoffversorgung im Sehnervenkopf (Diffusionsanforderung) als in der Retina polygonale Anordnung der Kapillaren in der Lamina cribrosa Mackenzie P. J., Cioffi G. A. Can. J. Ophthalmol. 2008; 43:

15 Grüner Star- Glaukom fortschreitender Sehnervenschwund und schleichender Verfall des Gesichtsfeldes Augeninnendruck (aber nicht immer) Nicht jeder Patient mit einem erhöhten Augeninnendruck leidet an einem Glaukom. 14

16 Die pathophysiologischen Schritte beim Glaukom Abflusswiderstand erhöht IOD steigt an empfindliche Strukturen (v. a. der Sehnerv) werden geschädigt 15

17 Das Glaukom: eine Abflussstörung Trabekelwerk eines Gesunden Trabekelwerk eines Glaukompatienten Abb.: J. Flammer Glaukom (2000) 16

18 Pathogenese des POWG Erhöhter Abflusswiderstand im Trabekelwerk durch: anomale Menge oder anomale Zusammensetzung der extrazellulären Matrix plaqueartige Ablagerungen im Maschenwerk Absterben von Trabekelzellen 17

19 Glaukomtypische Veränderungen im TM Veränderungen im Actingerüst Normale Actingerüst- Struktur in TM- Zellen Quervernetzung des Actingerüsts in TM- Zellen beim Glaukom (cross-linked actin networks = CLAN s) St Paul's Eye Appeal. (confocal microscopy), 18

20 Hoher Augeninnendruck mechanische Belastung Lamina cribrosa stellt eine Schwachstelle dar (da weicher als Sklera) Poren der Siebplatten verschieben sich Nervenfasern und Blutgefäße werden abgequetscht 19

21 Veränderung der Lamina cribrosa Normale Lamina cribrosa Alcon Posteriore Verlagerung der Lamina cribrosa 20

22 Weitere Ursachen: - Vaskulär: Durchblutungsstörung 21

23 Weitere Ursachen: - Oxidativ: freie Radikale Gewebeschädigung oxidativer Stress Antioxidantien Umweltfaktoren Ernährung 22

24 Glaukomerkrankung als Kontinuum Messbare Veränderungen der Nervenfaserschicht Erste Veränderungen der Nervenfaserschicht Ganglienzelltod, Verlust von Axonen Beschleunigte Apoptose Normal Frühe Gesichtsfeldschäden (Blau- Gelb- Perimetrie) Frühe GF-Schäden (Weißlicht- Perimetrie) Moderate GF- Schäden Schwere GF- Schäden Blindheit Weinreb RN et al. Am J Ophthalmol 2004; 138:

25 Glaukomkranke in Deutschland: ca. 1-2 % der Gesamtbevölkerung leiden an einem manifesten Glaukom ca. 10 % davon haben schwerster Sehstörungen Risikofaktoren: Hoher Augeninnendruck Alter ab 40 Jahre Familiäre Glaukombelastung in der Verwandtschaft ersten Grades Höhere Kurzsichtigkeit ab minus 5 Dioptrien Zugehörigkeit zur schwarzen Rasse 24

26 Verlaufskontrolle bei Glaukom 1. Neubewertung von HRT und OCT für die Verlaufsbeurteilung des PCOWG Xu et al. Ophthalmology 2014;121:

27 Glaukom: Klassifikation I. a) Erworben b) Kongenital II. a) Offenwinkel b) Engwinkel III. a) Primär b) Sekundär 26

28 Primäres Offenwinkelglaukom Formen und Häufigkeiten: - Hochdruck-Glaukom ca. 63% - Normaldruckglaukom ca. 33 % - okuläre Hypertension ca. 4% 27

29 Ophthalmika zur Glaukom-Therapie Einziges Therapieziel zurzeit ist der IOD!!! 28

30 Glaukom- Medikation Beta-Blocker Sympathomimetika Parasympathomimetika Carboanhydrasehemmer Prostaglandine 29

31 Glaukom- Medikation Wirkorte: 30

32 Beta-Adrenorezeptorenblocker Wirkweise: 31

33 Beta-Adrenozeptorenblocker Mittel der 1. Wahl bei Weitwinkelglaukom Wirkstoffe: - Timolol (z.b. Tim-Ophtal, Arutimol ) - Levobunolol (Vistagan ) - Betaxolol (Betoptima ) u.v.a. IOD-Senkung: % Applikation: 1-2 x täglich 32

34 Beta-Adrenozeptorenblocker Nebenwirkungen: - lokale: Brennen, Augentrockenheit, Keratitis punctata - systemische: bronchopulmonal, kardiovaskulär, zentralnervös, Impotenz, Psoriasis Kontraindikationen: - Herz-Kreislauf-Erkrankungen - Chronische Atemwegserkrankungen 33

35 Sympathomimetika Wirkweise: 34

36 Alpha2-Agonisten Brimonidin (Alphagan, Brimonidin ) - IOD: - 27% - Therapie des Glaukoms und okuläre Hypertension - evtl. neuroprotektiv - Nebenwirkungen: lokal: Hyperämie, Brennen, verschwommenes Sehen systemisch: Depressionen, Müdigkeit, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen 35

37 Parasympathomimetika Wirkweise: Miosis Öffnung des Kammerwinkels 36

38 Parasympathomimetika Wirkstoffe: Pilocarpin 1%-2% (z.b. Borocarpin, Pilocarpol ) Carbachol 1,5%-3% (Isopto-Carbachol ) IOD-Senkung: - 20% Anwendung: 3-4x täglich Mittel der 3. Wahl! Indikation: v.a. Engwinkelglaukom Nebenwirkungen: - lokal: verminderte Sehschärfe, Ziliarmuskelspasmen (Schmerzen), verschlechterte Adaption bei Dunkelheit, Tränenfluss, Netzhautablösung - systemisch: Übelkeit, Durchfall, Bronchialspasmen, Herz-Kreislauf-Beeinflussung, Speichelfluss, Muskelschwäche, vermehrter Harndrang 37

39 Carboanhydrasehemmer Wirkweise: 38

40 Carboanhydrasehemmer Wirkstoffe: - systemisch: Acetazolamid (z.b. Glaupax, Diamox, Acemit ) - lokal: Brinzolamid (Azopt ), Dorzolamid (Trusopt ) IOD-Senkung: % Applikation: 2x täglich häufige lokale Unverträglichkeiten 39

41 Prostaglandine Wirkweise: Mittel der 1. Wahl bei Offenwinkelglaukom Agonist an prostanoidem FP- Rezeptor strukturelle Gewebeveränderungen uveoskleraler Abfluss + trabekulärer Abfluss wird verbessert 40

42 Prostaglandine Wirkstoffe : Prostaglandin F2Alpha-Analoga - Latanoprost (Xalatan, Monoprost unkonserviert) - Travoprost (Travatan ) - Tafluprost (Taflotan, Taflotan sine ) IOD-Senkung: % 41

43 Prostaglandine lokale Nebenwirkungen: - Hyperämie der Bindehaut (bis 50%) - Fremdkörpergefühl (bis 10%) - Verschwommensehen (bis 15%) - braune Pigmentierung der Iris - Längen- und Dickenzunahme der Wimpern systemische Nebenwirkungen: - Asthma - Angina pectoris - Migräne 42

44 Prostaglandine Vorteile: - Applikation 1x täglich - Abflussverbesserung - keine Druckschwankungen - geringe Wahrscheinlichkeit systemischer Nebenwirkungen 43

45 Prostamide Bimatoprost (Lumigan ) Wirkungsmechanismus: - nicht bekannt - keine Bindung an Prostaglandin-Rezeptoren - uveoskleraler Abfluss wird verbessert - trabekulärer Abfluss wird verbessert Effekt und Nebenwirkungen wie bei Prostaglandinen 44

46 Kombinationspräparate Brinzolamid + Timolol (Azarga ) Brimonidin+ Timolol (Combigan ) Dorzolamid+ Timolol (Cosopt ) Travoprost+ Timolol (Duotrav ) Pilocarpin+ Timolol (Fotil ) Bimatoprost+ Timolol (Ganfort ) Pilocarpin + Phenylephrin (Glauko Biciron ) Pilocarpin+ Metipranolol (Normoglaucon ) Pilocarpin+ Timolol (TP Ophtal ) Latanoprost + Timolol (Xalacom ) etc. 45

47 EGS European Glaucoma Society 46

48 Glaukomstudien Studien belegen den Therapie-Erfolg: - OHTS (2002): Konversionsrate nach 5 Jahren 9,5% unbehandelt / 4,4% behandelt - CNTGS (1998): Gesichtsfeldbefunde nach 5 Jahren 35% unbehandelt / 12% behandelt - EMGT (2003): Progression nach 6 Jahren 62 % unbehandelt / 45% behandelt - AGIS (2000): keine Progression des Gesichtsfeldschadens bei IOD- Senkung < 18mmHg 47

49 Probleme der medikamentösen Glaukombehandlung Applikationsort: Bindhautsack: Geringe okuläre Verfügbarkeit Bindung des AM an Proteine der Tränenflüssigkeit Bindung des AM an Pigmente der Iris geringe Permeabilität der Cornea oft häufige Applikationsfrequenz viele Nebenwirkungen Digitaler Verschluss schlechte Compliance/Adhärenz 48

50 Auswirkungen schlechter Adhärenz Wirkstoffkonzentration bei unregelmäßiger Anwendung der AT 49

51 Probleme bei Anwendung von AT 50

52 Probleme bei Anwendung von AT - 66% aller Glaukompatienten haben ein chronisches trockenes Auge Problem der Konservierungsmittel (v.a. Benzalkoniumsalze): Reizung Sicca-Syndrom Allergisierung Keratopathie Epithelschäden Sinkende Erfolgschancen für Glaukomchirurgie Keratitis punctata superficialis Actis and Rolle. The Open Ophthalmology Journal, 2014, 8,

53 Kosten der etabalierten medikamentösen Therapie Kostenabhängigkeit vom Glaukomstadium: 4facher Anstieg von okulärer Hypertension (Stadium 1) bis zur Erblindung (Stadium 4) direkte Therapiekosten pro Person und Jahr: 455 Stadium Stadium 4 Kosten bei Erblindung: direkte Gesundheitskosten: 429 bis 523 indirekte Kosten (Rehabilitation, familiäre Belastungen) bis Varma et al. Am J Ophthalmol October ; 152(4): doi: /j.ajo

54 Forderungen an moderne Glaukommedikamente bessere okuläre Wirkstoffaufnahme längere Verweildauer Senkung der Applikationsfrequenz Bessere Kosteneffizienz 53

55 Vielen Dank! HELIOS Klinikum Erfurt, Augenklinik, Chefarzt Prof. Blum Titel Präsentation, Thema, Verfasser, Datum HELIOS St. Josefs-Hospital Bochum-Linden 54