Planung und Durchführung von klinischen Studien

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1 Planung und Durchführung von klinischen Studien Dr. Uwe Behrens Studienkoordination / Administration / KKS Charité Vortrag im Rahmen der Veranstaltung Klinische Studien nach dem Medizinproduktegesetz Im BMBF-Forschungsverbunds Innovative Hilfen in der Rehabilitation und für Behinderte 27. Januar

2 Agenda liegt eine klinische Prüfung nach MPG vor? Fragestellungen Vorbereitung / Planung Durchführung / Studienzentrale / Dokumentation Prozesse nach Abschluss einer Studie 2

3 Liegt eine klinische Prüfung nach MPG vor? 3

4 Systematische Untersuchung mit einem Medizinprodukt am Menschen?* nein Ende ja Prüfung gemäß 1 MPKPV? nein Durchführung gemäß ISO bzw. EN (IVD) und ggf. ethischer Beratung nach Berufsrecht ja ja Medizinprodukt mit geringem Sicherheitsrisiko? Antragstellung gemäß 3 MPKPV auf zustimmende Bewertung durch Ethik-Kommission nein Antragstellung gemäß 7 MPKPV bei BfArM bzw. PEI Antragstellung gemäß 3 MPKPV auf Genehmigung der Prüfung bei BfArM bzw. PEI Lehmann et al. 2010, MPJ 17, * zur Überprüfung der Sicherheit und/oder der Leistungsfähigkeit eines Medizinproduktes bzw. Untersuchung eines IVD zur Validierung der Leistungsangaben unter den zu erwartenden Anwendungsbedingungen 4

5 MPG-Studie / nicht-mpg-studie (Weder-Noch) Hersteller ja CE-Kennzeichen ja nein MPG-Studie im Rahmen eines Konformitätsbewertungsverfahrens Andere Zweckbestimmung nein Zusätzl. Belastung nein Weder-noch ja ja MPG-Studie im Rahmen eines Konformitätsbewertungsverfahrens MPG-Studie* Prüfarzt 5

6 Was ist Gegenstand einer klin. Bewertung Bestimmungen zur klinischen Bewertung ( 19 Abs. 1 MPG): Die Eignung von Medizinprodukten für den vorgesehenen Verwendungszweck ist durch eine klinische Bewertung anhand von klinischen Daten zu belegen, soweit nicht in begründeten Ausnahmefällen andere Daten ausreichend sind. Die klinische Bewertung - schließt die Beurteilung von unerwünschten Wirkungen sowie die Annehmbarkeit des Nutzen-/Risiko-Verhältnisses ein. muss gemäß einem definierten und methodisch einwandfreien Verfahren erfolgen und ggf. einschlägige harmonisierte Normen berücksichtigen. Verantwortlich: Hersteller; Bewertung durch Benannte Stelle Wertvolle Hilfe: MEDDEV-Leitlinie zur Bewertung klinischer Daten ( 6

7 Exkurs: RL 93/42 EWG Richtlinie 93/42/EWG, Anhang X, Nummer 2.3, I Durchführung nach angemessenem Prüfplan entsprechend dem Stand von Wissenschaft und Technik (Ziel: Bestätigung oder Widerlegung der Angaben des Herstellers zu dem Produkt). Angemessene Zahl von Beobachtungen zur Erzielung wissenschaftlich gültiger Schlussfolgerungen Anpassung der Prüfungen an das zu prüfende Produkt Ähnliche Prüfbedingungen wie bei normalen Einsatzbedingungen des Produktes Prüfung aller einschlägigen Merkmale des Gerätes, einschließlich der sicherheitstechnischen und leistungsbezogenen Eigenschaften und der Auswirkungen auf die Patienten 7

8 Entwicklung eines MP Zertifizierung K l i n i s c h e P r ü f u n g Präklinik Studie 1 Studie 2 Studie Klinische Prüfung Sicherheit Eignung Funktionalität klin. Prüfung Postmarketing- Studien 8

9 Einfaches Studiendesign Parallelgruppendesign A neues MP (neues Meßgerät) Random. B Standard (etablierte Geräte) 9

10 Der Studienprozess Planung - Genehmigungen - Aufbau Logistik - Initiierung Rekrutierung Studientherapie/ -diagnostik Patienten- Follow-up Auswertung - Abschlussbericht Publikation - Archivierung 10

11 Mögliche Fragestellungen einer Prüfung Sicherheit Effektivität Klinischer Nutzen/Vorteil Sensitivität Spezifität Funktionalität Anwendungsoptimierung 11

12 Vorbereitungen Studienannahme / Prüfplan Durchführung der klinischen Prüfung Dokumentation Rekrutierung / Patienteneinschluss Patientenaufklärung / Einwilligung Organisation / Studienbedingte Maßnahmen Sicherheit Monitoring / Audits / Inspektionen Abschluss / Archivierung 12

13 Prüfplan: Angaben zum MP Name des Prüfproduktes (Versionen, Zubehör, Software, Seriennummer) Benötigte/zulässige Geräte und Ausrüstung Produktbeschreibung (technisch/physikalisch) Einschlussprüfung (bei Implantaten auch geometrische Größen) Start-/Implantation (intraoperative Testbeschreibung, Geräteeinstellung/Programmierung, Handhabung) Nachsorgeverfahren ( ) Außer-Dienst-Stellung (Messungen vor Abschaltung, Explantation, technische Analysen) 13

14 Von der Idee zum Studienprotokoll Wissenschaftliche Begründung Fragestellung, Zielkriterien Ein- und Ausschlusskriterien Studiendesign, Fallzahlplanung Auswertung/Statistik Behandlungsplan Patientenaufklärung und -einwilligung Qualitätsmanagement Dokumentationsbögen/CRF 14

15 Studienzentrale 15

16 Der Hauptverantwortliche Der Sponsor: Natürliche (Person) oder juristische Person (Unternehmen, Institution), die die Verantwortung für die Planung, Organisation, Initiierung, Auswertung und Finanzierung einer klinischen Prüfung trägt 16

17 Nicht kommerzielle Studien IIT - Investigator Initiated Trial IIS - Investigator Initiated Study IST - Investigator Sponsored Trial 17

18 Vom Studienprotokoll (Prüfplan) zum Studienbeginn Finanzierung sichern Auswahl und Gewinnung der Prüfzentren Versicherung für Studienpatienten abschließen Behördengang (Ethikkommission + BOB via DIMDI) Aufbau der Logistik Meldung in öff. Studienregister Initiales Studientreffen/Initiierungsbesuch 18

19 Studiendurchführung Überwachung der Rekrutierung Überwachung der Dokumentation Motivation der Prüfzentren Erstellen einer Datenbank Eingabe der Daten in die Datenbank Plausibilitätskontrollen Monitoring Gegebenenfalls Rückfragen an das Prüfzentren Schließen der Datenbank, Auswertung 19

20 Beteiligte Institutionen CRO Ethikkommission / BOB Medizinische Fachgesellschaften Auditor Monitor Sponsor Studienzentrale Statistiker Versicherung Benannte Stelle Klinik 1 Klinik 2 Klinik 3 Patient 20

21 Das Prüfzentrum (bzw. Prüfstelle) 21

22 Verantwortlichkeiten und Aufgaben des Prüfzentrums/Prüfers Qualifikation nachweisen Handeln entsprechend Studienprotokoll, gesetzlichen Bestimmungen (Einholen des Ethikvotums (Berufsordnung), Angemessene Ressourcen (Zeit, Personal, Infrastruktur, Patienten) sicherstellen 22

23 Beteiligte im Prüfzentrum - Kommunikation Studienpatient Pflegepersonal Akten-Archiv Transportdienste Funktionsabteilungen Prüfarzt Studienassistent Monitor Techniker Labor Andere Ärzte 23

24 Der Studienablauf im Prüfzentrum Patientenrekrutierung, Registrierung, Randomisation Behandlung entsprechend dem Protokoll Dokumentation Umgang Medizinprodukt Dokumentation der geforderten Daten Dokumentation/Meldung unerwünschter Ereignisse Monitoring Archivierung 24

25 C ase R eport Dokumentationsbogen F orm 25

26 Dokumentation Daten in den Prüfbögen.Genauigkeit, Vollständigkeit, Lesbarkeit, Aktualität gewährleisten Weiterleitung an den Sponsor Übereinstimmung.der Daten im Prüfbogen mit den Daten in den Originalunterlagen (Patientenakte, Laborbefunde ); Unstimmigkeiten sollten erklärt sein GCP-konforme Änderungen / Korrekturen.mit Datum, Initialen und falls erforderlich mit Erklärung versehen.originaleintrag nicht verdecken.jeder Vorgang muss nachvollziehbar sein.gilt für schriftliche wie elektronische Änderungen (Audittrail) Aufbewahrung ordnungsgemäße Aufbewahrung der Prüfungsunterlagen.nach den gesetzlichen Bestimmungen (MPKPV: 10 Abs 7: 10 Jahre).vorzeitige Vernichtung verhindern 26

27 Dokumentationspflicht Verpflichtung zur Dokumentation: DIN ISO EN / -2 Richtlinie 90/385/EWG Richtlinie 93/42/EWG MPG 12 Abs 2 Satz 2 (Archivierung) MPKPV: ( 10 Abs 7) Berufsordnung: Pflichten gegenüber Patienten 10 Dokumentationspflichten 27

28 Gründe für mangelnde Rekrutierung Mangelnde Organisation/Kommunikation Mangelndes Interesse Fehlende Überzeugung über den Sinn der Studie Schwierige Umsetzung Individuelle Präselektion Inhaltlich: Ein-/Ausschlusskriterien Konkurrenzstudien 28

29 Qualitätskontrolle / Qualitätssicherung 29

30 Oualitätskontrolle Arbeitstechniken und Aktivitäten, die innerhalb des Systems der Qualitätssicherung eingesetzt werden, um nachzuweisen, dass die Anforderungen an die Qualität der prüfungsbezogenen Aktivitäten erfüllt wurden Quality Control: Zeitnahe in-process Kontrolle von - Dokumenten - Daten - Aktivitäten, um Abweichungen sofort zu erkennen und zu beheben. 30

31 Qualitätssicherung Alle geplanten und systematischen Maßnahmen, die implementiert sind und sicherstellen sollen, dass die klinische Prüfung gemäß der DIN EN ISO und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wird und dass die Daten entsprechend erhoben, dokumentiert (aufgezeichnet) und berichtet werden. Quality Assurance: Stichprobenartige Überprüfung durch eine unabhängige Instanz von - Dokumenten, Daten - Prozessen, Abläufen - Systemen, Organisationen um Konformität mit Gesetzen und Regularien sicherzustellen; Angemessenheit der Prozesse zu überprüfen; Qualität von Daten und Dokumenten zu verifizieren 31

32 Monitoring Die Überwachung des Fortgangs der klinischen Prüfung sowie die Sicherstellung, dass diese gemäß Prüfplan, Standardarbeitsanweisungen (SOPs), DIN EN ISO sowie geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt, dokumentiert und berichtet wird 32

33 Zeitpunkte des Monitorings Auswahl von Studienzentren (pre study visit) Vor Beginn der klinischen Studie/Prüfung am Prüfzentrum (Initiierungsbesuch) Laufend während der klinischen Studie/Prüfung (Frequenz wird festgelegt) Zum Abschluss einer klinischen Studie/Prüfung am Prüfzentrum (Abschlussbesuch) 33

34 Monitorbesuche im Verlauf Der Monitor überprüft die Einwilligungserklärungen die Prüferordner die Eintragungen im CRF auf Richtigkeit, Lesbarkeit, Vollständigkeit, Plausibilität, Die protokollkonforme Durchführung der Studie die Vigilanz-Dokumentation Dokumentation zum Umgang mit dem MP bespricht mit Prüfarzt/Study Nurse notwendige Änderungen, Korrekturen, Vervollständigungen hilft bei der Problemlösung 34

35 Aufgaben nach Studienende 35

36 Beendigung / Abbruch 23a MPG Meldungen über Beendigung oder Abbruch von klinischen Prüfungen Innerhalb von 90 Tagen nach Beendigung Meldung des Sponsors an Bundesoberbehörde Innerhalb von 15 Tagen nach Abbruch Meldung des Sponsors an Bundesoberbehörde einschließlich Begründung Abschlussbericht an Bundesoberbehörde innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss oder Abbruch Bei Abbruch aus Sicherheitsgründen informiert BfArM die zuständigen Landesbehörden, Behörden der EWR Staaten und Europäische Kommission 36

37 Datenmanagement / Auswertung 37

38 Datenmanagement Aufgabenbeschreibung und Zeitplan: Erstellung der Dokumentationsunterlagen Monitoring (definierter Umfang, Zeitplan) Programmierung: Datenbank (evtl. Prüfungen) Dateneingabe oder Datenübernahme Datenvalidierung, Qualitätssicherung Schließen der Datenbank, Übergabe, Archivierung 38

39 Auswertung 39

40 Studienidee Studienergebnis Biometrie Studienidee Studienplanung Studienprotokoll Behördengänge und EK Studiendurchführung Datenmanagement Auswertung Publikation(en) Primäres Ziel, Optimaler Stichprobenumfang Biometrisches Konzept Ergänzungen/Nachbesserungen Randomisierungslisten, Zwischenauswertungen, DSMC Data handling report, MISSING DATA Beschreibende Analyse, Statistischer Analyseplan, Bewertende Analysen Reviewerwünsche, Ergänzungen/Nachbesserungen 40

41 Abschlussbericht, Publikation Abschlussbericht Darstellung aller Ergebnisse, kurze Diskussion, kann delegiert werden (Medical Writer) Publikation in Fachzeitschriften Darstellung nur der wichtigen Ergebnisse, ausführliche Diskussion Publication bias durch Verzicht auf Veröffentlichung von Negativ-Ergebnissen 41

42 Archivierung essentieller Dokumente* (1) MPG Der Sponsor stellt sicher, dass die wesentlichen Unterlagen der klinischen Prüfung einschließlich der Prüfbögen nach der Beendigung oder dem Abbruch der Prüfung mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden. Andere Vorschriften zur Aufbewahrung von medizinischen Unterlagen bleiben unberührt. Zur Orientierung: Definition essentieller Dokumente: siehe ICH-GCP topic E6, Kapitel 8 42

43 Archivierung (2) MPG 12 Abs 2 Satz 2 Der Sponsor der klinischen Prüfung muss die Dokumentation nach Nummer 3.2 des Anhangs 6 der Richtlinie 90/385/EWG mindestens 15 Jahre und die Dokumentation nach Nummer 3.2 des Anhangs VIII der Richtlinie 93/42/EWG mindestens fünf und im Falle von implantierbaren Produkten mindestens 15 Jahre nach Beendigung der Prüfung aufbewahren. 43

44 Planungsfehler Ungeeignete Kontrollgruppe Falsche Stichprobengröße Suboptimal gewähltes primäres Ziel Unbeachtete Störfaktoren (Strata) Unzulässige statistische Methoden Unerwartet viele Protokollverletzer Schleppende Rekrutierung Konkurrierende Studien 44

45 Kennzeichen einer guten Klinischen Studie Relevante Fragestellung 1A-Studienprotokoll Belastbare Biometrie (Fallzahlplanung, Konzept) Interdisziplinäre Begutachtung (z.b. DKG) Zertifizierte Prüfzentren Qualitätsgesicherte Daten (Monitoring, Audit) Engagiertes, geschultes Studienpersonal Aufgeklärte und kooperative Patienten 45

46 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Für Fragen und weitere Informationen: Dr. Uwe Behrens KKS Charité Augustenburgerplatz 1 Campusadresse (CVK): Ostring 1, Berlin Tel.: Fax: uwe.behrens@charite.de 46