Gegenwart und Zukunft der Therapie von ANCA-assoziierten Vaskulitiden

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1 Klinische Forschergruppe KFO170 Gegenwart und Zukunft der Therapie von ANCA-assoziierten Vaskulitiden Fortschritte in der Rheumatologie Lübeck, Peter Lamprecht Klinik für Rheumatologie Universität zu Lübeck

2 ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, Wegener) Mikroskopische Polyangiitis (MPA) Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, Churg- Strauss) Vaskulitis Granulomatöse Entzündung ANCA (IFT) ANCA (ELISA) + (Neutrophilie) C-ANCA PR3-ANCA (>95%) Mittleres Alter 59 (22-87) Inzidenz/10 6 Prävalenz/ (Eosinophilie) P-ANCA MPO-ANCA (60-80%) 69 (25-81) 2 28 P-ANCA MPO-ANCA (30%) 54 (26-88) 1 23

3 GPA Klinische Manifestationen Oberer Respirationstrakt (Rhino-Sinusitis) Chronische granulomatöse Entzündung Unterer Respirationstrakt (Bronchitis, Rundherde, pulmonale Infiltrate) Blut: PR3-ANCA Cerebrale Vaskulitis Pachymeningitis Episkleritis Autoimmune Vaskulitis Pulmonale Kapillaritis mit alveolärer Hämorrhagie und respiratorischer Insuffizienz Pulmo-renales Syndrom Nekrotisierende Glomerulonephritis mit Niereninsuffizienz Mononeuritis multiplex Polyneuropathie Myalgie Arthritis Kutane Vaskulitis mit Purpura

4 MPA Klinische Manifestationen Cerebrale Vaskulitis Blut: MPO-ANCA Autoimmune Vaskulitis Pulmonale Kapillaritis mit alveolärer Hämorrhagie und respiratorischer Insuffizienz Pulmo-renales Syndrom Nekrotisierende Glomerulonephritis mit Niereninsuffizienz Mononeuritis multiplex Polyneuropathie Myalgie Arthritis Kutane Vaskulitis mit Purpura

5 EGPA Klinische Manifestationen Oberer Respirationstrakt (Allergische Rhino-Sinusitis) Chronische eosinophile Entzündung Unterer Respirationstrakt (Asthma, pulmonale Infiltrate) Blut: MPO-ANCA Gastrointestinale Vaskulitis Cerebrale Vaskulitis Eosinophile Vaskulitis Pulmonale Kapillaritis mit alveolärer Hämorrhagie und respiratorischer Insuffizienz Myokarditis Nekrotisierende Glomerulonephritis mit Niereninsuffizienz Mononeuritis multiplex Polyneuropathie Myalgie Arthritis Kutane Vaskulitis mit Purpura

6 GPA Klinische Manifestationen Chronisch granulomatöse und ulzerierende Rhinitis mit Destruktion des nasalen Septum Sattelnasen- Deformität Rhinoskopie Chronische Sinusitis Destruierende granulomatöse Entzündung MRT Septum Destruktion MRT Biopsie Präparat: HE Färbung Holl-Ulrich et al. Arthritis Rheum 2008

7 AAV Klinische Manifestationen Kavitierende Infiltrate Infiltrate & Hämorrhagie Röntgen Thorax Kavitierende Infiltrate Infiltrate & Hämorrhagie CT GPA GPA, MPA, EGPA

8 AAV Klinische Manifestationen Akute fokal nekrotisierende Glomerulonephritis Chronische fokal nekrotisierende Glomerulonephritis Tubuläre Schädigung Halbmond Periglomeruläre Infiltration Halbmond HE Färbung Tubuläre Schädigung Sklerose Lamprecht et al. In: Ball et al. Vasculitis. 3rd ed. 2014

9 AAV Klinische Subgruppen Kategorie Organbeteiligung ANCA Status Lokalisiert Früh-systemisch Generalisiert Schwer Refraktär Oberer und / oder unterer Respirationstrakt Jede, ohne organ- oder lebensbedrohliche Erkrankung Renale oder andere organbedrohliche Erkrankung, Kreatinin <500 µmol/l Renales oder anderes vitales Organversagen, Kreatinin 500 µmol/l Progressive Erkrankung, die nicht auf die Standardtherapie anspricht +/ Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis 2009 Jayne et al. Mayo Clin Prac 1997

10 AAV Standardtherapie Früh systemische AAV Generalisierte AAV Remissionsinduktion Schwere AAV MTX + GC (AZA, MMF) CYC + GC oder RTX + GC PLEX On-drug Remission Remissionserhaltung AZA + GC oder MTX + GC (LEF, MMF) oder Off-drug Remission RTX + GC AZA = Azathioprin CYC = Cyclophosphamid GC = Glukokortikoid MMF = Mycophenolat-Mofetil PLEX = Plasmaseparation RTX = Rituximab Nach: Ntatsaki et al. Rheumatology 2014

11 Therapie Dosierung Evidenz Remissionsinduktion bei generalisierter AAV Prednisolon Cyclophosphamid Rituximab (Anti-CD20 Ak.) Plasmapherese 7x/2 Wochen AAV Standardtherapie 1 mg/kg/tag (max. 60 mg/tag) p.o., Reduktion auf 15 mg/tag nach 3 Monaten, absetzen nach 1 Jahr 15 mg/kg (max. 1.2g/Bolus) i.v. (erste 3 Boli alle 2 Wochen, nächste 3-6 Boli alle 3 Wochen) oder 2 mg/kg/tag p.o. 375 mg/m 2 /Woche i.v. für 4 Wochen oder (1g i.v. Tag 0 und 14) 1A 1A 1B 1B Ntatsaki et al. Rheumatology 2014 Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis 2009

12 Therapie Dosierung Evidenz Remissionserhaltung bei generalisierter AAV Azathioprin 2 mg/kg/tag p.o. 1B Methotrexat (MTX) Rituximab (Anti-CD20 Ak.) mg/woche s.c. oder p.o. 1B 0.5g i.v. alle 6 Monate oder (Evidenzbasierte Reinduktion bei Rezidiv (klinisches oder Biomarker Rezidiv, d.h. B-Zell- oder ANCA- Repletion) Leflunomid mg/tag p.o. 1B Mycophenolat- Mofetil (MMF) AAV Standardtherapie 2-3g/Tag p.o. 3 1B Ntatsaki et al. Rheumatology 2014 Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis 2009

13 AAV Therapieziele Tarzi et al. Nat Rev Rheumatol 2014

14 Molekulares Ziel Autoantikörer Studie Intervention Design, Phase Ziel ANCA PEXIVAS Plasmaseparation RCT, 3 Induktion B-Zellen Anti-CD20 RITAZAREM Rituximab RCT, 3 Erhaltung BLyS BREVAS Belimumab RCT, 3 Erhaltung BLyS BIANCA-SC Blisibimod RCT, 2 Induktion T-Zellen B7-CD28 ABROGATE Abatacept RCT, 3 Induktion Treg TRANSREG Interleukin-2 Offen, 2 Induktion Komplement C5aR CLEAR CCX168 RCT, 2 Induktion Zytokin AAV Phase 2 und -3 Studien IL-5 MIRRA Mepolizumab RCT, 3 Induktion ClinicalTrials.gov

15 Altered Antigen AAV Pathophysiologie & Therapie Auslösende Faktoren Genetik Epigenetik Umwelt Gegenwärtige Therapie Unspezifische & z.t. zielgerichtete Interventionen PR3 MPO APZ T-Zellen Zytokine B-Zellen Plasmazellen ANCA RTX CYC, AZA, LEF, MMF, GC? PMN Granulomatöse Entzündung (GPA) Systemische Vaskulitis (GPA/MPA)

16 Altered Antigen AAV Pathophysiologie & Therapie Auslösende Faktoren Genetik Epigenetik Umwelt PR3 B-Zellen GPA: Alarmin HMGB1 MPO APZ T-Zellen Zytokine Plasmazellen ANCA? PMN Granulomatöse Entzündung (GPA) Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Kerstein et al. (Abstract P174). Nephron 2015

17 Altered Antigen AAV Pathophysiologie & Therapie Auslösende Faktoren Genetik Epigenetik Umwelt PR3 B-Zellen Nuclei HMGB1 PR3 Overlay MPO APZ T-Zellen Zytokine Plasmazellen ANCA GPA: HMGB1 + PR3 Kolokalisation? PMN Granulomatöse Entzündung (GPA) Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Kerstein et al. (Abstract P174). Nephron 2015

18 Altered Antigen AAV Pathophysiologie & Therapie Auslösende Faktoren Genetik Epigenetik Umwelt PR3 B-Zellen Nuclei HMGB1 PR3 Overlay MPO APZ T-Zellen Zytokine Plasmazellen CD3+ T-cells CD20+ B-cells? ANCA PMN GPA: Ektop. lymphat. Neoformation CD35+ FDC CD38+ Plasmacells Granulomatöse Entzündung (GPA) Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Kerstein et al. (Abstract P174). Nephron 2015 Müller et al. Arthritis Res Ther 2014

19 Altered Antigen AAV Pathophysiologie & Therapie Auslösende Faktoren Genetik Epigenetik Umwelt PR3 MPO APZ T-Zellen Zytokine B-Zellen Kinase-Inhibitoren: p38mapk ERK PI3K Plasmazellen AAV: Kinase-Inhibitoren PMN-Aktivierung ANCA? PMN Granulomatöse Entzündung (GPA) Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Hao et al. PLOS One 2012

20 Altered Antigen AAV Pathophysiologie & Therapie Auslösende Faktoren Genetik Epigenetik Umwelt Zukünftige Therapie Prävention PR3 MPO APZ? T-Zellen Zytokine Granulomatöse Entzündung (GPA) B-Zellen Plasmazellen ANCA PMN BE1.jpg Genetische Prädisposition & Erkrankungs- / Rezidivrisiko Heilung Kombinierte / sequentielle Therapie: Anti-Alarmin (z.b. HMGB1) Signaltransduktionsinhibition (PMN u.a.) Anti-Zytokin (z.b. IL-17) B-Zell-Depletion Treg Stimulation Systemische Vaskulitis (GPA/MPA)

21 Zusammenfassung Gegenwart und Zukunft der AAV-Therapie Standardtherapie (EULAR, BSR und andere Leitlinien) Entwicklung zielgerichteter Therapien (z.b. Rituximab, Mepolizumab) Zukunft: Prävention (Personalisierte Medizin: Evaluation der genetische Prädisposition und des Erkrankungsund Rezidivrisikos) und Heilung (kombinierte & sequentielle Therapien zur Korrektur der Toleranzdurchbrechung und der nicht abheilenden chronischen Entzündung)